Опыт использования препарата Уро-Ваксом при осложненных инфекциях мочевых путей у детей

Распространенность инфекции мочевых путей (ИМП) в России составляет около 1000 случаев на 100 000 населения. По данным мировой литературы, это заболевание диагностируется у 3% девочек и у 1% мальчиков препубертатного возраста, отмечается очень высокий процент рецидивов. При дебюте ИМП у детей в возрасте до одного года ее рецидивы возникают у 35% мальчиков и у 32% девочек. У 50% девочек отмечается рецидив инфекции в течение года после дебюта заболевания, у 75% – в течение двух лет. У мальчиков рецидивы инфекции имеют место преимущественно на первом году жизни (15–20%), после года наблюдаются реже [1]. 

В детской урологии наибольшую проблему представляет осложненное течение ИМП. Под этой формой инфекции понимается инфицирование мочевых путей на фоне нарушения уродинамики, как правило обусловленной аномалиями их развития (гидронефроз, мегауретер, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря), развитие инфекции верхних мочевых путей – пиелонефрита. ИМП на фоне урологических аномалий могут приводить к таким осложнениям, как артериальная гипертензия, нефросклероз, и, как следствие, к хронической почечной недостаточности [2]. Последняя в 43% случаев развивается именно на фоне обструктивных уропатий. 

По данным мировой литературы, наиболее частым возбудителем инфекции мочевыводящей системы у детей во всех возрастных группах является Escherichia coli. Она обнаруживается в среднем в 80% случаев. Гораздо реже выявляются другие уропатогены – Proteus mirabilis (преимущественно у мальчиков – около 30%), Klebsiela spp. (у детей раннего возраста), Enterobacter spp., Pseudomonas spp. (менее чем в 2% случаев) [3]. 

Как показывают результаты исследований, проведенных в нашей клинике в 2008–2013 гг., у амбулаторных больных острую инфекцию мочевой системы в 49% случаев вызывает Е. coli, в 10,6% – Proteus spp., в 10,6% – Klebsiela spp. и Enterobacter spp. (рис. 1). Антибактериальную терапию таких больных можно проводить эмпирически исходя из их клинического статуса и данных антибиотикочувствительности основных уропатогенов, циркулирующих в конкретном регионе в период наблюдения.

Необходимо помнить, что в ряде случаев у детей, находящихся в урологическом стационаре, развиваются инфекционные осложнения, обусловленные непосредственно хирургическим или диагностическим вмешательством. Поэтому бактериальный спектр возбудителей инфекций мочевой системы у урологических больных стационара отличается от такового у острых амбулаторных больных ввиду длительности инфекционного процесса, частых госпитализаций в стационары и локальных особенностей микрофлоры стационара. 

У урологических больных этиологическая значимость Е. coli снижается до 26% за счет увеличения и/или присоединения проблемных возбудителей, таких как Pseudomonas spp. (23%), Enterococcus spp. (12%), неферментирующие грамотрицательные бактерии (11%) (рис. 2). Чувствительность этих возбудителей к антибактериальным препаратам зачастую непредсказуема, поскольку зависит от ряда факторов, в частности от особенностей внутрибольничных штаммов микроорганизмов. Кроме того, эти штаммы часто заменяют собственную микрофлору макроорганизма, инфицируя мочевыводящую систему в результате диагностических и лечебных манипуляций.

Предметом острых дискуссий остается вопрос о принципах противорецидивной терапии и ее эффективности у детей с ИМП. Несмотря на огромный выбор антибиотиков и химиотерапевтических препаратов, позволяющих быстро и эффективно справляться с ИМП, а также уменьшать частоту рецидивов путем назначения на длительный период препаратов в низких профилактических дозах, лечение рецидивов ИМП остается достаточно проблематичным [4]. Во-первых, возрастает резистентность микроорганизмов, вызывающих инфекцию, особенно при повторных курсах, возникают побочные эффекты – аллергические реакции, диспепсические расстройства. Антибиотики вызывают иммуносупрессию. Во-вторых, длительные курсы приема препарата значительно снижают приверженность пациентов терапии.

Препараты нитрофуранового ряда в урологической практике применяются с середины прошлого века, тем не менее они не утратили своей актуальности и сегодня. По-прежнему практический интерес представляют самые первые нитрофураны – нитрофурантоин (Фурадонин), фуразолидон и фуразидин (Фурагин) [5]. Нельзя сказать, что опыт применения препаратов данной группы полностью удовлетворяет практикующих врачей. Существуют определенные проблемы, связанные с их недостаточной эффективностью, особенно в противорецидивной терапии.

При изучении патогенеза ИМП получены новые данные, которые показывают, что без нарушения защитных факторов макроорганизма трудно представить возможность развития инфекции, основным проявлением которой считается микробно-воспалительный процесс в тубулоинтерстициальной ткани, то есть пиелонефрит [6]. Поэтому альтернативным подходом к лечению инфекций мочевых путей сегодня считается стимуляция с помощью иммунотерапевтических препаратов собственных иммунных механизмов пациента, направленных против патогенной флоры. Один из таких препаратов – Уро-Ваксом – лиофилизированный белковый экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата ряда штаммов E. coli. 

Механизм действия Уро-Ваксома следующий:

Проведенные экспериментальные исследования у животных выявили способность Уро-Ваксома оказывать стимулирующее действие на макрофаги, иммунокомпетентные клетки в Пейеровских бляшках и на В-лимфоцитах, увеличивать содержание иммуноглобулина (Ig) класса A, в том числе в моче.

Результаты иммунофармакологических исследований у людей показали, что Уро-Ваксом способен стимулировать Т-лимфоциты, индуцировать образование эндогенного интерферона, увеличивать содержание IgA, в том числе в моче.

При исследованиях in vitro показана возможность стимуляции метаболической и функциональной активности макрофагов и способности высвобождения различных лимфокинов (интерлейкина (ИЛ) 2, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) [7].

Ранее нами были проведены клинические исследования влияния Уро-Ваксома на иммунологические показатели больных, получавших данный препарат на основании изучения цитокинового статуса. Определялись ФНО-альфа, ИЛ-8, гамма-интерферон (ИФН). Изучение данных показателей основывалось на том, что острое и хроническое воспаление приводит к выделению провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа, ИЛ-1-бета и ИЛ-6. Эти медиаторы воспаления активируют каскад локальных (внутриклеточных) и системных ответов, в частности появление вторичных цитокинов, например ИЛ-8. В каскаде иммуномодулирующих ответов на воспаление важная роль отводится гамма-ИФН. Последний является принципиальным активатором функции макрофагов, взаимодействует с цитокинами – обладает синергическим эффектом с ФНО-альфа и подавляет продукцию антагонистических цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8). 

Проведенный анализ данных литературы показал, что при развитии острых и хронических воспалений содержание провоспалительных цитокинов, ИФН может увеличиваться. Что касается ИЛ-8, данные отличаются определенной противоречивостью.

Учитывая, что одним из механизмов действия Уро-Ваксома является его иммуностимулирующее (иммуномодуляторное) действие, мы изучили влияние этого фактора на уровень провоспалительных цитокинов, тем более что в литературе подобные данные отсутствуют. 

В исследовании участвовали дети, у которых микробным возбудителем инфекции мочевых путей была E. сoli, титр которой был значимым (свыше 100 000 микробных тел), что служило неоспоримым доказательством наличия микробно-воспалительного процесса в мочевой системе. Кроме того, были обследованы дети с частыми обострениями ИМП – до двух-трех раз в год. 

Участники исследования были разделены на две группы. Пациенты первой группы получали уросептик (Фурагин) в сочетании с плацебо, во второй в комплексе с уросептиком (Фурагин) назначали Уро-Ваксом однократно в сутки. Полный курс составил три месяца.

Иммунологические показатели изучали в динамике – до лечения, на 7–10-е сутки и через три месяца после терапии.

У обследованных больных, а также у тех, кто получал плацебо, до применения препарата и через 7–10 дней после приема натощак брали венозную кровь. В сыворотке определяли содержание ФНО-альфа, гамма-ИФН и ИЛ-8 с помощью иммуноферментных наборов. Результаты исследований у детей в активной стадии микробно-воспалительного процесса, в стадии ремиссии и у больных, принимавших плацебо, представлены на рис. 3–5.

Данные исследований показали, что у больных, находившихся на антибактериальной терапии, но не получавших Уро-Ваксом, уровень провоспалительных цитокинов в динамике оказался повышенным и не менялся в течение 7 дней, кроме ИЛ-8, уровень которого был снижен. В то же время применение Уро-Ваксома привело к достоверному уменьшению содержания ФНО-альфа и гамма-ИФН. Уровень ИЛ-8, наоборот, несколько поднялся. Анализируя эти данные, можно сделать вывод, что Уро-Ваксом действительно обладает иммуномодулирующим эффектом, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов и ИФН. С уверенностью можно сказать, что повышение продукции ИЛ-8 – своеобразная компенсация в ответ на прием препарата. Тем не менее окончательные выводы преждевременны. Требуются дополнительные исследования. 

Наряду с изучением влияния препарата Уро-Ваксом на иммунологический статус мы исследовали его клиническую эффективность на основании лабораторных и микробиологических показателей – сроков нормализации анализов мочи, времени элиминации микробного возбудителя, частоты рецидивов и длительности ремиссии инфекционного процесса.

Применение Уро-Ваксома привело к более быстрой и длительной ремиссии в течении ИМП по сравнению с традиционной терапией (см. таблицу).

Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности препарата Уро-Ваксом как составной части комплексной терапии ИМП у детей. В 80% случаев была достигнута элиминация микробного возбудителя E. coli в течение первых пяти дней терапии. У детей, получавших изолированную антибиотикотерапию, как правило, санация наступала несколько позже – на 7–9-е сутки. Количество рецидивов заболевания было значительно снижено. За шестимесячный период наблюдения за детьми, у которых была достигнута клинико-лабораторная ремиссия заболевания, у 17 из 20 детей не отмечалось изменений в анализах мочи. Стерильными оставались и контрольные посевы мочи. У детей второй группы более чем в 90% случаев сохранялась стойкая ремиссия заболевания.

Таким образом, результаты наших исследований продемонстрировали высокую эффективность препарата Уро-Ваксом, который может быть использован в комплексной терапии ИМП, особенно непрерывно-рецидивирующего течения. Мы считаем целесообразным дальнейшее изучение клинической эффективности данного препарата с определением оптимальных доз при бактериальных инфекциях в урологической практике в монотерапии и комбинированной терапии с учетом имеющихся данных (в том числе при лечении пиелонефрита) и с целью профилактики инфекции при урологических операциях, эндо­скопических вмешательствах (цистоскопии, эндооперации) и катетеризации мочевых путей.