Опыт применения Бромфенака-СЗ при глазной патологии

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) находят все более широкое применение в офтальмологии по целому ряду показаний. Основной механизм действия НПВП заключается в неселективном ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и ЦОГ-2, что приводит к уменьшению образования простагландинов – веществ, играющих роль в развитии воспалительных процессов и боли [1–5]. Ингибируя путь ЦОГ, НПВП ограничивают превращение арахидоновой кислоты в простагландины [1–3]. Простагландины играют ключевую роль в стимуляции боли и способствуют сокращению гладкомышечных клеток сосудов, вазодилатации, нарушению гематоэнцефалического барьера и миграции лейкоцитов. Таким образом, НПВП оказывают противовоспалительное и анальгетическое действие. Они также могут проявлять благоприятный эффект за счет снижения активности фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) путем ингибирования ЦОГ-2. Эти механизмы действия НПВП обеспечивают положительный клинический результат при глазных заболеваниях [1].

В большинстве офтальмологических случаев НПВП предпочтительно использовать в виде инстилляций в конъюнктивальный мешок, что позволяет достигать высоких концентраций препарата в тканях глаза при минимальных системных побочных эффектах. В настоящее время для лечения боли и воспаления после операции по удалению катаракты используются несколько офтальмологических НПВП: непафенак, бромфенак, кеторолак и диклофенак. Препараты эффективно справляются с контролем боли и воспаления в послеоперационном периоде [4, 5].

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило применение ряда НПВП в офтальмологии. Например, диклофенак может использоваться для временного облегчения боли и светобоязни у пациентов, проходящих рефракционную операцию на роговице. Кеторолак и диклофенак временно облегчают зуд при сезонном аллергическом конъюнктивите (САК). Кроме того, известно о применении НПВП в целях профилактики и лечения кистозного макулярного отека (КМО) после операции по удалению катаракты, а также уменьшения боли, дискомфорта и воспаления после рефракционной операции. НПВП также использовались для лечения макулярного отека, связанного с диабетом, увеитом, окклюзией ветвей сетчатки и язвенной боли в роговице [1, 6–9].

Местные НПВП также могут быть полезны при лечении возрастной макулярной дегенерации (ВМД), которая характеризуется сложным патогенезом с воспалительным компонентом. Благодаря противовоспалительным свойствам НПВП способны облегчать ряд симптомов воспалительных заболеваний переднего отрезка глаза и глазной поверхности [10, 11].

Исследования бромфенака

Бромфенак – местный НПВП, специально разработанный для применения в офтальмологии. Бромфенак является слабой кислотой. Снижение рН среды способствует уменьшению ионизации препарата, что улучшает его проникновение в целевые ткани глаза и позволяет снизить концентрацию препарата. Такой механизм действия обеспечивает эффективное и безопасное лечение [12, 13].

Бромфенак считается уникальным офтальмологическим НПВП, поскольку содержит атом брома, присоединенный к четвертому положению бензольного кольца. Это галогенирование молекулы делает бромфенак более эффективным по сравнению с другими НПВП в ингибировании ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Бромфенак проявляет повышенную противовоспалительную активность и обладает анальгетическим эффектом [14–16].

Повышение липофильности бромфенака в результате бромирования также улучшает его способность проникать через слои роговицы и достигать различных тканей глаза [15].

Фармакокинетику различных офтальмологических растворов бромфенака изучали в тканях кроликов и у людей в концентрациях в водянистой влаге и стекловидном теле. У кроликов после однократного введения 50 мкл 0,09%-ного раствора бромфенака в глаз обнаруживалось его присутствие в различных тканях (водянистая влага, конъюнктива, роговица, хрусталик, радужка, цилиарное тело, хориоидея, сетчатка и склера), кроме стекловидного тела. Уровень препарата поддерживался в течение 24 часов после инстилляции.

Однократное введение 50 мкл 0,1%-ного бромфенака до начала операции по удалению катаракты поддерживает клинически значимый уровень препарата во внутриглазной жидкости в течение более чем 12 часов. Использование бромфенака 0,09% также показало снижение концентрации простагландина Е2 во внутриглазной жидкости на момент операции. В этом случае бромфенак вводили двукратно в течение одного дня до операции или двукратно за день до операции [17, 18].

В исследовании с участием пациентов, которые прошли витрэктомию, не связанную с кровоизлиянием в стекловидное тело, наблюдалось проникновение бромфенака 0,09% в стекловидное тело в концентрации, достаточной для существенного снижения уровня простагландина Е2 [19].

В ряде исследований изучали эффективность бромфенака в уменьшении глазного дискомфорта после рефракционной хирургии. В частности, в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали 64 пациента (120 глаз), которым предложили одну из четырех схем лечения: бромфенак до и после операции; бромфенак до операции и артифициальные слезы (АС) после операции; артифициальные слезы до операции и бромфенак после операции; артифициальные слезы до операции и артифициальные слезы после операции (контроль). Все пациенты получали по одной капле препарата перед и после рефракционной хирургии LASIK. Целью исследования было уменьшение глазного дискомфорта, связанного с операцией LASIK, в периоперационном периоде [20].

Оценка боли в глазу после операции и общая оценка всех симптомов, включая боль, слезотечение, зуд, ощущение инородного тела, светобоязнь, выделения и помутнение, с помощью оценки глазного комфорта (ОГК) проводились не ранее чем через час после операции у пациентов, которым назначались бромфенак до операции и АС после операции (p = 0,02). У пациентов, которым назначали бромфенак как до, так и после операции, средняя ОГК для всех симптомов была равна нулю, что указывало на отсутствие боли в глазах и других симптомов дискомфорта в течение двух часов после операции (p < 0,05 по сравнению с контролем).

Выделения из глаз и слезотечение были симптомами, которые в наибольшей степени улучшались при использовании препаратов, содержащих бромфенак. Значительное уменьшение слезотечения по сравнению с контролем (только АС) наблюдалось при применении бромфенака до операции/АС после операции (через один и три часа), бромфенака до и после операции (через два и пять часов), а также АС до операции/бромфенака после операции (через пять часов).

Наш опыт применения препарата Бромфенак-СЗ, который назначался в виде инстилляций один раз в день в течение месяца, подтверждает его эффективность в облегчении боли и дискомфорта у пациентов после рефракционной хирургии глаза. Важно отметить, что в нашей практике применение данного препарата не вызывало явных побочных эффектов, что согласуется с результатами клинических исследований N.A. Cleaveland и соавт. [20].

При местном использовании бромфенак способен достигать оптимальной концентрации в сетчатке, что очень важно при лечении макулярного отека.

В ретроспективном исследовании сравнивали результаты лечения пациентов с увеитным макулярным отеком, получавших монотерапию бромфенаком (группа А, n = 34), комбинацию бромфенака и одной интравитреальной инъекции бевацизумаба (группа В, n = 21) и комбинацию бромфенака и одной интравитреальной инъекции триамцинолона (группа С, n = 12) [21]. Изменение (улучшение) по сравнению с исходным уровнем остроты зрения (первичный результат) через три месяца отмечалось во всех группах, но значимым оно было только в группах бромфенака/бевацизумаба и бромфенака/триамцинолона (p ≤ 0,017). Аналогичным образом средняя центральная толщина макулы снизилась во всех группах, но значимо только в группах бромфенака/бевацизумаба и бромфенака/триамцинолона (p ≤ 0,009).

В целом опыт применения Бромфенака-СЗ два раза в день в течение продолжительного периода времени показывает, что препарат может быть полезен как в монорежиме у пациентов с КМО, так и в сочетании с интравитреальными глюкокортикостероидами (ГКС)/ингибиторами VEGF при увеитном макулярном отеке или VEGF-ингибиторами при макулярном отеке, связанном с окклюзией вен сетчатки. Эти данные соответствуют результатам клинических исследований A.E. Radwan и соавт. [21].

Для оценки роли монотерапии бромфенаком и комбинированных схем с ГКС или ингибиторами VEGF при этих состояниях необходимы дальнейшие исследования.

Местное применение НПВП при возрастной макулярной дегенерации (ВМД) имеет ряд потенциальных преимуществ, включая минимальный риск осложнений/побочных эффектов и достижение терапевтических уровней в сетчатке [1, 22].

В одноцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании оценивали эффективность бромфенака у пациентов с ВМД [23]. Пациенты были распределены в соотношении 2:3 и получали бромфенак натрия 0,1% (n = 16) или физраствор два раза в день (n = 22) в течение шести месяцев. Дополнительные инъекции бевацизумаба назначались при наличии признаков интраретинальной или субретинальной жидкости в макуле на визитах через три и шесть месяцев. Среднеквадратичное число ранибизумаб-инъекций, потребовавшихся в течение шести месяцев, было ниже в группе бромфенака (2,2 ± 1,3) по сравнению с группой физраствора (3,2 ± 1,5; p = 0,027). Изменения остроты зрения не отличались между группами (p = 0,314). При этом наблюдалась незначительная (p = 0,060) тенденция к уменьшению центральной толщины сетчатки в группе бромфенака.

Показано, что применение Бромфенака-СЗ по схеме два раза в день в течение месяца после каждой интравитреальной инъекции при ВМД ассоциируется со значительным сокращением числа необходимых интравитреальных инъекций анти-VEGF, отсутствием грубых побочных явлений [23].

Эффективность Бромфенака-СЗ оценивали при различных заболеваниях переднего отрезка глаза и глазной поверхности, включая блефарит, САК, склерит и эписклерит, синдром сухого глаза, передний увеит и боль при язве роговицы.

В двух исследованиях анализировали применение бромфенака у пациентов с САК. В японском исследовании у 22 пациентов с минимальным однолетним стажем САК сравнивали эффективность бромфенака 0,1% и топического стабилизатора тучных клеток пемироласта 0,1% [24]. Каждому пациенту вводили один из исследуемых препаратов в один глаз, а другой исследуемый препарат – в контралатеральный глаз в течение недели. Согласно результатам слепых исследований, оба препарата значительно улучшили инъекцию конъюнктивы, образование сосочков и отек в течение недели (p < 0,05 для всех сравнений).

В недельном многоцентровом рандомизированном слепом исследовании сравнивали бромфенак 0,1% (инстилляции два раза в день) и фторметалон 0,02% (назначался четыре раза в день) у 86 пациентов с САК [25]. Все пациенты использовали стабилизатор тучных клеток кромогликат дисодиум 2% четыре раза в день в оба глаза и были рандомизированы для дополнительного лечения бромфенаком или фторметалоном в правом глазу и другим препаратом в левом глазу. Через неделю лечения зуд конъюнктивы, слезотечение, выделения, ощущение инородного тела и инъекция конъюнктивы значительно улучшились по сравнению с исходным уровнем в обеих группах (p < 0,05). Значимых различий между методами лечения не зафиксировано. Не наблюдалось и побочных эффектов, связанных с лечением. Аналогичным образом точечная кератопатия значительно улучшилась с момента начала использования бромфенака (p < 0,001), а через три месяца после его отмены ухудшилась (p < 0,001). Не зарегистрировано ни одного случая осложнения.

Субъективные жалобы пациентов и объективные клинические признаки САК и кератопатий уменьшились на фоне применения Бромфенака-СЗ два раза в день в течение 15 дней. Побочных явлений не зарегистрировано. Полученные нами данные соответствуют клиническим результатам исследований M. Miyake-Kashima и соавт. [24] и H. Fujishima и соавт. [25].

В проспективном нерандомизированном исследовании оценивали эффективность бромфенака для лечения боли при язвах роговицы [15]. Глаза с бактериальными или грибковыми инфильтратами лечили либо бромфенаком 0,09% два раза в день (25 глаз) плюс стандартные противоинфекционные средства, либо только стандартными противоинфекционными средствами (контроль; 10 глаз). Хотя первичная конечная точка – время заживления не имела существенных различий между группами лечения, значительно большее число глаз, получавших лечение, не испытывали боли к третьему дню по сравнению с контрольными глазами (52 против 0%; p = 0,023). Эпителий глаз, обработанных бромфенаком, также чаще заживал к 20-му дню (68 против 10% в контрольных глазах; p = 0,040). Кроме того, бромфенак ассоциировался со значительным функциональным улучшением, что проявилось в сокращении среднего времени возвращения к обычной повседневной деятельности (3,2 против 25,8 дня в контроле; p < 0,001) и увеличении доли пациентов, вернувшихся к обычной деятельности в течение двух дней после начала лечения (71 против 0% в контроле; p = 0,018).

Лечение бромфенаком не сопровождалось какими-либо роговичными осложнениями, хотя для подтверждения безопасности препарата в данной популяции пациентов необходимы более масштабные исследования. Следует также отметить, что НПВП могут вызывать стерильные язвы роговицы при постоянном применении, особенно у пациентов группы риска [6].

Лечение Бромфенаком-СЗ по схеме два раза в день в течение двух-трех месяцев не сопровождалось какими-либо роговичными осложнениями. Препарат продемонстрировал эффективность, уменьшив время эпителизации язвы роговицы и обеспечив быстрое возращение пациентов к повседневной деятельности [15].

Достоверный клинический эффект бромфенака отмечался у пациентов с синдромом сухого глаза как по объективным данным (состояние роговицы и конъюнктивы), так и по субъективным ощущениям пациентов. В силу меньшей выраженности ощущений жжения пациенты предпочли применение циклоспорина в комбинации с бромфенаком, а не с кеторолаком.

Результаты представленных исследований согласуются с нашим опытом применения препарата Бромфенак-СЗ (инстилляции один раз в день в течение месяца) и позволяют предположить, что Бромфенак-СЗ может оказывать благоприятный эффект при различных заболеваниях переднего отрезка глаза и глазной поверхности.

Выводы

Местные НПВП, одобренные для лечения боли и воспаления после операции по удалению катаракты, все чаще изучаются на предмет применения при других глазных заболеваниях с воспалительным компонентом. Приведенные данные подтверждают безопасность и эффективность бромфенака по ряду показаний, отличных от разрешенных (лечение воспаления и боли после операции по удалению катаракты). Препарат клинически хорошо зарекомендовал себя в профилактике КМО после операции по удалению катаракты.

В ряде исследований показано, что бромфенак уменьшает боль в глазах и раздражающие симптомы после рефракционной хирургии. При этом не отмечается увеличения частоты побочных эффектов или неблагоприятных изменений показателей зрения или заживления/эпителизации роговицы. Бромфенак доказал эффективность в уменьшении утолщения сетчатки у пациентов с диабетическим макулярным отеком. По имеющимся данным, препарат в комбинации с триамцинолоном или бевацизумабом эффективен при увеитном макулярном отеке. В частности, такое лечение ассоциируется с улучшением показателей толщины макулярной области по данным оптической когерентной томографии и остроты зрения, снижением частоты интравитреальных инъекций. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что глазные капли бромфенака могут быть полезны пациентам с заболеваниями переднего отрезка и/или внутренней поверхности глаза, в том числе блефаритом, конъюнктивитом, САК, склеритом, эписклеритом, синдромом сухого глаза, передним увеитом и болью при язвах роговицы.

Проведенные исследования показали, что бромфенак хорошо переносится при использовании в монорежиме или в комбинации с интравитреальными анти-VEGF-агентами, местными ГКС или местными стабилизаторами тучных клеток.

Заключение

Все большее число исследований свидетельствует о потенциальной пользе местного НПВП бромфенака при различных глазных заболеваниях. Собственный опыт применения глазных капель Бромфенак-СЗ 0,09% в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского показал хорошую переносимость пациентами и улучшение клинических результатов при различной офтальмологической патологии. Отмечено также, что Бромфенак-СЗ 0,09% не вызывает явных побочных эффектов, что соответствует результатам опубликованных клинических исследований.