Патофизиологические механизмы функциональной гипоталамической аменореи и синдрома поликистозных яичников у девушек репродуктивного возраста

Актуальность

Двумя наиболее распространенными причинами вторичной аменореи являются функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) и синдром поликистозных яичников (СПКЯ) [1]. На практике провести дифференциальную диагностику причин нарушения менструального цикла достаточно сложно, даже с учетом того, что в основе указанных состояний лежат разные патофизиологические механизмы. Кроме того, на сегодняшний день механизмы дисфункции ФГА и СПКЯ остаются не до конца изученными. Неправильная тактика ведения пациенток нередко обусловлена трудностями с адекватной постановкой каждого диагноза.

Цель – изучить и систематизировать на основании актуальных зарубежных исследований патофизиологические механизмы ФГА и СПКЯ.

Материал и методы

Поиск литературы осуществлялся в базах данных PubMed и eLibrary по ключевым словам: functional hypothalamic amenorrhea, polycystic ovary syndrome, pathophysiological mechanisms, mechanism of ovarian dysfunction, clinical features, ФГА, СПКЯ, патофизиология. Найдены международные систематические обзоры и метаанализы, обзоры литературы, опубликованные с 2017 по 2022 г. Всего обнаружено 18 работ, в частности систематический обзор и метаанализ [2], ретроспективное когортное исследование [3], проспективное когортное исследование [4], литературный обзор [1].

Определение

Ситуация у женщин с нарушением менструального цикла, когда СПКЯ и ФГА являются наиболее вероятными дифференциальными диагнозами, непростая. Данные заболевания характеризуются возникновением ановуляции (при СПКЯ это фенотип A классический, фенотип B ановуляторный, фенотип D неандрогенный) и, как следствие, бесплодием [5]. Репродуктивные нарушения, вызванные ФГА, обратимы и исчезают после нормализации энергообеспечения или разрешения эмоционального стресса, что несвойственно для СПКЯ. В руководстве по клинической практике Эндокринного общества (2017) подчеркивается, что ФГА – форма хронической ановуляции, вызванная не органической причиной, а различными видами стресса, возникающими на фоне потери веса, чрезмерных физических нагрузок или травмирующих психологических переживаний [6]. Эндокринное общество рекомендует следующие критерии диагностики ФГА: продолжительность менструального цикла более 45 дней или аменорея свыше трех месяцев, потеря веса в анамнезе, интенсивные физические нагрузки или стресс, а также наличие гипогонадотропной гипоэстрогении [6]. СПКЯ диагностируется по наличию по крайней мере двух признаков – гиперандрогении, олиго-/аменореи и морфологии поликистоза яичников по данным ультразвукового исследования, кроме фенотипа C овуляторного. В 40–85% случаев у женщин с СПКЯ наблюдаются избыточная масса тела или ожирение, что нехарактерно для ФГА. Однако в остальных случаях у пациенток с СПКЯ имеет место низкий показатель индекса массы тела, что в свою очередь является характерным фенотипическим признаком ФГА [1].

Механизм дисфункции яичников на фоне ФГА

Механизмы, ответственные за развитие ФГА, до конца не изучены. Безусловно, многочисленные нейротрансмиттеры и нейростероиды играют важную роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Поэтому они скорее всего также связаны с патофизиологией ФГА. Наиболее важными из них считаются кисспептин, лептин, бета-эндорфин, нейропептид Y, грелин и кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) [7]. Кисспептин стимулирует гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, но может напрямую стимулировать и секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) из гипоталамуса [8].

Влияние стресса негативно сказывается  на репродукции по всей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. ФГА характеризуется нарушением пульсирующей секреции ГнРГ, что приводит к снижению амплитуды и/или частоты импульсов гонадотропина и ановуляции. У женщин с ФГА иногда наблюдаются различные нейроэндокринные паттерны секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ). Уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке низкие или нормальные, но часто выше уровней ЛГ [9]. Низкая доступность энергии из-за повышенного и/или недостаточного расхода калорий может оказывать негативное ингибирующее воздействие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, перенаправляя энергию от репродуктивных процессов к более жизненно важным системам для выживания [7].

Другой гормональной осью, которая страдает от ФГА, является ось надпочечников. Сильные стрессовые ситуации могут взаимодействовать, активируя ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечники». Эта активация связана с повышенной секрецией гипоталамусом КРГ, кортикотропина и кортизола надпочечниками. КРГ работает, подавляя частоту импульсов ГнРГ, в то время как кортизол ингибирует репродуктивную функцию на уровне гипоталамуса, гипофиза и матки [1].

Механизмы дисфункции яичников при СПКЯ

Рост фолликулов – сложный процесс, требующий координации ЛГ и ФСГ, андрогенов, эстрогенов, антимюллерова гормона (АМГ) и других потенциальных факторов. Рост фолликулов нарушается при СПКЯ, что приводит к остановке фолликулов, овуляторной дисфункции и СПКЯ [10].

Повышение уровня ЛГ играет жизненно важную роль в развитии репродуктивных и метаболических нарушений. Во-первых, ЛГ способствует синтезу андрогенов в тека-клетках яичников, а следовательно, гиперандрогенемии и задержке развития фолликулов. Во-вторых, повышенная частота импульсов ЛГ нарушает синтез эстрогена и ФСГ, тем самым подавляя рост фолликулов и овуляцию. В-третьих, ЛГ вызывает секрецию инсулиноподобного фактора роста 1 яичниками, что может дополнительно способствовать связыванию ЛГ и синтезу андрогенов в тека-клетках и, наконец, формированию поликистозных яичников у пациенток с СПКЯ. Однако до сих пор неясно, первичной дисфункцией гипоталамуса и гипофиза или вторичной по отношению к осложненному влиянию репродуктивных и метаболических нарушений, а также несбалансированности иммунной системы и микроокружения кишечника у пациенток с СПКЯ является аномальная функция ГнРГ [11].

Гиперандрогенемия считается наиболее последовательной характеристикой у женщин с СПКЯ. Кроме того, в гранулезных клетках СПКЯ ингибируется ароматаза, в результате чего уровень эстрогена становится аномальным. Аномально повышенный уровень АМГ также наблюдается у пациенток с СПКЯ. Эти половые гормоны существенно влияют на активность нейронов в головном мозге, образуя порочный круг, и приводят к дисфункции яичников и нарушениям репродуктивной функции у женщин с СПКЯ.

Действуя через андрогеновый рецептор, андроген участвует как во внутри-, так и во внеяичниковых механизмах патогенеза СПКЯ. Андрогеновый рецептор гиперактивируется в гипоталамусе, яичниках, скелетных мышцах и жировых клетках у женщин с СПКЯ. Это означает, что действие андрогенов в таких тканях может опосредовать развитие СПКЯ.

Как известно, АМГ способствует модуляции роста фолликулов яичников и в настоящее время широко используется в клинической практике как предиктор овариального резерва. У женщин с СПКЯ уровни АМГ повышены из-за накопления мелких антральных фолликулов в яичнике. В то же время АМГ может снижать экспрессию рецепторов ФСГ и ароматазы в клетках гранулезы, что нарушает рост фолликулов и приводит к остановке развития фолликулов, формируя порочный круг. Помимо воздействия на яичники АМГ влияет на ось «гипоталамус – гипофиз – яичники». AMГ имеет высокое сродство с AMГ-рецептором AMHR2. AMHR2 экспрессируется в нейронах ГнРГ.

Кисспептин и ГАМК участвуют в восходящей регуляции активности нейронов ГнРГ, которая образует конечный общий путь центральной регуляции развития СПКЯ. Прямое стимулирующее влияние андрогена и АМГ на нейроны ГнРГ рассматривается как потенциальный ключевой механизм возникновения нейроэндокринных дисфункций при СПКЯ. Метаболические нарушения, включая резистентность к инсулину и лептину, также ассоциируются с возникновением аномалий нейронов ГнРГ при СПКЯ.

Ожирение играет важную роль в патогенезе СПКЯ, поскольку вызывает резистентность к инсулину, что в свою очередь усугубляет функциональный овариальный гиперандрогенизм. В основе инсулинорезистентности может лежать дефект активации сигнальных путей инсулина (вместо фосфорилирования тирозина происходит фосфорилирование серина), опосредованный избытком свободно циркулирующих жирных кислот. Таким образом, избыток массы тела усугубляет имеющуюся инсулинорезистентность [12]. Ожирение вызывает резистентность к инсулину через некоторые из тех же опосредованных питательными веществами провоспалительных путей, что и СПКЯ [13]. Прямым следствием инсулинорезистентности является аномально повышенный уровень инсулина. Согласно результатам исследований на людях и животных, касающихся влияния инсулина на развитие СПКЯ, инсулин рассматривается как кофактор гонадотропинов. Инсулин может стимулировать биосинтез тестостерона в тека-клетках яичников человека и снижать выработку глобулин-связывающих половых гормонов, тем самым приводя к гиперандрогении у женщин с СПКЯ. Кроме того, инсулин непосредственно стимулирует секрецию ЛГ. Как следствие – нарушение репродуктивной функции при СПКЯ.

Повышенный уровень пролактина также может способствовать развитию патологических состояний (например, укорочение лютеиновой фазы менструального цикла, хроническая ановуляция) [14]. В ответ на повышение уровня пролактина компенсаторно активируется ассоциированная с ним дофаминергическая система и одновременно снижается уровень ГнРГ, ингибируя его секрецию. Выявление клинического (галакторея) и лабораторного повышения уровня пролактина очень важно в определении генеза ановуляции [14].

Патогенез СПКЯ остается неясным. По мнению R.L. Rosenfield и соавт., данные, накопленные за последние 30 лет, указывают на то, что непосредственной патофизиологической аномалией, лежащей в основе подавляющего большинства случаев СПКЯ, является функциональная гиперандрогения яичников. Инсулинорезистентный гиперинсулинизм, обнаруженный в половине случаев СПКЯ, усугубляет ее [10]. Согласно классической теории, аномальная активация нейронов ГнРГ гипоталамуса и избыточный синтез андрогенов в яичниках служат ядром патогенетического механизма при СПКЯ.

По мере углубления научных исследований доказана роль нарушений обмена веществ и дисбактериоза кишечной микробиоты в патогенезе СПКЯ. В некоторой степени репродуктивные и метаболические нарушения и дисбактериоз кишечной микробиоты способствуют нарушению локальной функции яичников, и их влияние на активацию синтеза ГнРГ приводит к развитию СПКЯ [11]. Появляется все больше данных, подтверждающих наличие корреляции между микробиотой кишечника и СПКЯ [15]. В исследовании X. Qi и соавт. показано, что кишечная ось «микробиота – желчные кислоты – интерлейкин 22» участвует в развитии СПКЯ через перекрестные помехи врожденной иммунной системы кишечника и функции яичников [16]. Это доказывает вклад кишечной микробиоты в патогенез СПКЯ. Вместе с тем другие пути, вовлеченные в кишечную микробиоту, подлежат дальнейшему изучению.

Существует еще одна нестандартная гипотеза о ключевой роли работы центральной нервной системы в возникновении СПКЯ.

Патологическое воздействие АМГ, андрогенов или инсулина во время беременности может приводить к развитию СПКЯ, основной механизм которого заключается в гиперсекреции ГнРГ. Следовательно, первичные дефекты в головном мозге могут быть прямой причиной СПКЯ. В то же время нарушения обмена веществ, местный гормон яичников и дисбактериоз кишечной микробиоты способны воздействовать на нейроны ГнРГ, приводя к развитию СПКЯ. В целом эти важные выводы заставляют по-новому взглянуть на то, что мозг способен влиять на возникновение СПКЯ. Кроме того, в основе СПКЯ могут лежать генетические механизмы. Известно, что СПКЯ имеет наследственный компонент. Семейные исследования показали псевдоаутосомно-доминантное наследование с переменной пенетрантностью [17].

Согласно данным исследований с участием идентичных сестер-близнецов, наследуемость СПКЯ превышает 70%. Примерно половина сестер с СПКЯ являются гиперандрогенными или имеют СПКЯ, половина из них также страдают аменореей и, следовательно, СПКЯ. Семейная кластеризация и исследования близнецов указывают на ключевую роль генетического фактора в этиологии СПКЯ [17].

Заключение

ФГА и СПКЯ имеют разную патофизиологию. Однако многие авторы подчеркивают, что до конца патофизиологические причины нарушения менструального цикла, такие как ФГА и СПКЯ, не выяснены.

Фундаментальное патофизиологическое различие между СПКЯ и ФГА состоит в изменении пульсации ГнРГ, которая увеличивается при СПКЯ и  снижается при ФГА. 

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.