количество статей
2668
Медицинский форум

Печень и атеросклероз. XXI объединенная российская гастроэнтерологическая неделя. Сателлитный симпозиум компании PROMED.CS Praha a.s.

Компания PRO.MED.CS Praha a.s.
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" №4 (51) | 2015
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний лежит атеросклероз, который проявляется уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек в артериях. 
Одно из условий развития данного заболевания – нарушение липидного обмена. В обмене липидов, в том числе холестерина, активно участвует печень. Как показывают результаты многочисленных исследований, ожирение печени – неотъемлемый компонент метаболического синдрома не только служит предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, но также играет важную роль в их развитии, во многих случаях определяя исход. Не случайно медицинское сообщество проявляет повышенный интерес к вопросам гепатокардиальных связей. 
Профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний и болезней печени, эффективности совместного применения статинов и урсодезоксихолевой кислоты в качестве патогенетической комбинированной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сочетающимися с патологией печени, был посвящен симпозиум «Печень и атеросклероз» (Москва, 12 октября 
2015 г.), организованный компанией PRO.MED.CS Praha a.s.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болезнь печени, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, Урсосан
В основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний лежит атеросклероз, который проявляется уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек в артериях. 
Одно из условий развития данного заболевания – нарушение липидного обмена. В обмене липидов, в том числе холестерина, активно участвует печень. Как показывают результаты многочисленных исследований, ожирение печени – неотъемлемый компонент метаболического синдрома не только служит предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, но также играет важную роль в их развитии, во многих случаях определяя исход. Не случайно медицинское сообщество проявляет повышенный интерес к вопросам гепатокардиальных связей. 
Профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний и болезней печени, эффективности совместного применения статинов и урсодезоксихолевой кислоты в качестве патогенетической комбинированной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сочетающимися с патологией печени, был посвящен симпозиум «Печень и атеросклероз» (Москва, 12 октября 
2015 г.), организованный компанией PRO.MED.CS Praha a.s.
Профессор О.М. Драпкина
Профессор О.М. Драпкина
Профессор М. Турц
Профессор М. Турц
Профессор С.Ю. Марцевич
Профессор С.Ю. Марцевич
К.м.н. М.Ю. Надинская
К.м.н. М.Ю. Надинская

Атеросклероз – болезнь печени

Профессор кафедры пропедевтики Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, д.м.н., заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России Оксана Михайловна ДРАПКИНА отметила, что еще в середине прошлого века Р. Хавел в своих работах описал метаболизм липопротеинов, положив начало новой эре в понимании роли печени в развитии атеросклероза.

Все типы липопротеинов имеют аналогичное строение – гидрофобное ядро и гидрофильный слой на поверхности. Гидрофильный слой образован белками – аполипопротеинами и амфифильными молекулами липидов – фосфолипидами и неэстерифицированным холестерином. Гидрофобное ядро содержит неполярные липиды – триглицериды и эфиры холестерина.

Существует несколько классов липопротеинов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

К атерогенным липопротеинам относят хиломикроны, ЛПОНП и ЛПНП. ЛПНП – наиболее атерогенные липопротеины крови. Уровень ЛПНП четко коррелирует с висцеральным ожирением, а значит, с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Избыток ЛПНП считается одним из основных факторов риска развития атеросклероза.

Согласно современным рекомендациям, снижение концентрации холестерина ЛПНП – стратегическая цель профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. ЛПВП относятся к единственному классу антиатерогенных липопротеинов, способных снижать скорость окисления ЛПНП. Высокий уровень липопротеинов данного класса следует расценивать как фактор, препятствующий атеросклеротическому процессу. Таким образом, чтобы устранить причины формирования атеросклеротических бляшек в стенках сосудов и развития сердечно-сосудистых заболеваний, необходимо снизить уровень ЛПНП и повысить уровень ЛПВП. Как показывает практика, это непростая задача.

Липопротеины представляют собой липидно-белковые комплексы. Функция доставки осуществляется с помощью специальных белков-переносчиков – лецитинхолестерин­ацилтрансферазы, липопротеидлипазы, печеночной липазы, микросомального белка – переносчика триглицеридов, эстерифицированного холестерина.

Американские ученые М. Браун и Д. Гольдштейн, которым в 1985 г. была присуждена Нобелевская премия за открытие рецептора ЛПНП и определение причин развития семейной гиперхолестеринемии, установили, что на мембранах клеток расположены особые белки – рецепторы ЛПНП. Они содержатся в печени, мышцах, жировой ткани. ЛПНП-рецептор представляет собой мембранный белок, специфически распознающий апоВ-100 и апоЕ. Рецептор ЛПНП играет важную роль в контроле уровня холестерина в плазме крови человека, регулирует поступление холестерина в печень и периферические ткани. Активация транскрипции белка регулируется уровнем холестерина в клетке. При недостатке холестерина клетка инициирует синтез ЛПНП-рецептора, при избытке – подавляет его.

Как известно, холестерин бывает двух типов – экзогенный и эндогенный. Экзогенный путь начинается с всасывания в кишечнике холестерина и триглицеридов. Его конечный результат – доставка триглицеридов в жировую ткань и мышцы, а холестерина – в печень. В кишечнике пищевой холестерин и триглицериды образуют хиломикроны, которые попадают в плазму, мышечную и жировую ткань и взаимодействуют с ферментом липопротеинлипазой. Остатки хиломикронов поглощаются печенью. Печень постоянно синтезирует триглицериды, утилизируя свободные жирные кислоты и углеводы.

Эндогенный путь начинается с высвобождения ЛПОНП в кровоток. Взаимодействие ЛПОНП с липопротеинлипазой приводит к формированию ЛППП, богатых холестерином. В результате формируются ЛПНП, главная функция которых доставка холестерина в клетки надпочечников, скелетных мышц, лимфоцитов, гонад и почек. Модифицированные ЛПНП захватываются макрофагами и выводятся из организма в виде ЛПВП. При высоких концентрациях ЛПНП макрофаги перегружаются липидными частицами и оседают в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки.

Профессор О.М. Драпкина проиллюстрировала взаимосвязь между развитием атеросклероза и патологией печени на примере НАЖБП. Заболевание представляет собой жировую инфильтрацию (стеатоз) печени, подтвержденную данными визуальных тестов или гистологии в отсутствие злоупотребления алкоголем, использования стеатогенных лекарственных препаратов или наследственных болезней.

Проявления НАЖБП прогрессируют от простого стеатоза до стеатогепатита, цирроза, фиброза, в редких случаях – до гепатоцеллюлярной карциномы. На сегодняшний день распространенность НАЖБП в мире крайне высока. Именно этим объясняется возросший интерес к НАЖБП как независимому фактору риска сердечно-сосудистых осложнений. Доказанными факторами риска, ассоциированными с НАЖБП, являются ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия и метаболический синдром.

По данным разных авторов, рассматриваются новые потенциальные факторы риска, ассоциированные с НАЖБП, такие как синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, обструктивное апноэ сна, гипопитуитаризм, гипогонадизм, панкреатодуоденальная резекция.

НАЖБП связана практически со всеми маркерами субклинического атеросклероза. Речь, в частности, идет о толщине комплекса «интима – медиа» (КИМ), коронарном кальции, снижении лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), скорости распространения пульсовой волны.

При НАЖБП атеросклероз прогрессирует, что подтверждается зависимостью между толщиной КИМ сонной артерии и степенью изменений в печени. Так, в исследовании с участием 1021 пациента в возрасте 30–79 лет значения толщины КИМ у пациентов с НАЖБП были достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы (различие 0,034 мм; р = 0,016)1.

Доказана взаимосвязь между НАЖБП и повышенным риском развития каротидного атеросклероза. Были проанализированы результаты ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и сонных артерий у 154 пациентов. Увеличение толщины КИМ сонных артерий диагностировалось у больных при стеатозе печени. Атеросклеротические бляшки достоверно чаще выявлялись у пациентов с НАЖБП. Риск развития каротидного атеросклероза у больных НАЖБП был выше в 1,85 раза (р < 0,001)2.

Индексацию коронарного кальция как показателя атеросклероза венечных артерий в медицинской практике стали использовать недавно. В исследовании 445 пациентам с острой болью в груди без признаков ишемии миокарда или инфаркта провели компьютерную томографическую ангиографию. При этом у 40,9% больных была диагностирована НАЖБП. Нестабильная бляшка чаще выявлялась у пациентов с НАЖБП – 59,3 против 19% (р = 0,001). Исследователи подтвердили связь между НАЖБП и формированием нестабильной бляшки независимо от выраженности коронарного атеросклероза и традиционных факторов сердечно-сосудистого риска3.

В ряде исследований показано, что НАЖБП – независимый предиктор повышения артериальной жесткости. В настоящее время оценка скорости распространения пульсовой волны признана золотым стандартом измерения жесткости артерий как независимого индикатора развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследовании с участием 8632 пациентов старше 40 лет проводили скрининг атеросклеротического поражения сосудов с применением ЛПИ. Значения ЛПИ были повышены у больных НАЖБП независимо от наличия традиционных факторов сердечно-сосудистого риска и метаболического синдрома. Наличие и выраженность НАЖБП ассоциировались с увеличением артериальной жесткости даже у лиц без артериальной гипертензии и сахарного диабета. По данным наблюдений, у больных НАЖБП нарушается эластическая податливость аорты4–7.

Как известно, повышенный уровень С-реактивного белка способствует воспалению и ускоряет развитие атеросклероза.

В исследовании изучали уровень высокочувствительного С-реактивного белка с помощью метода полимеразной цепной реакции. Его уровень у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) был выше, чем у больных НАЖБП. По сравнению с пациентами с умеренным фиброзом у лиц с выраженным фиброзом показатели уровня высокочувствительного С-реактивного белка были повышены8.

С-реактивный белок играет роль на протяжении всего периода атеросклеротического изменения сосуда. Это подтверждено данными исследования UPITER, в ходе которого практически здоровым лицам с нормальным уровнем ЛПНП, но высоким уровнем С-реактивного белка назначали терапию статинами. На фоне их применения у пациентов улучшался прогноз.

Лечение больных НАЖБП – трудная задача, поскольку заболевание сочетается с сопутствующими патологиями. Для коррекции нарушений структуры и функции печени в настоящее время используют несколько классов лекарственных препаратов.

В клинической практике применяют комбинацию «статин + урсодезоксихолевая кислота (УДХК)». УДХК – гепатопротектор, минимизирующий токсичность желчных кислот и характеризующийся антиоксидантными, мембраностабилизирующими и иммуномодулирующими свойствами. Комбинированное применение статинов и УДХК (Урсосан®, PRO.MED.CS Praha a.s.) в качестве гиполипидемической терапии и терапии, направленной на улучшение функции печени, показано пациентам с метаболическим синдромом, дислипидемией и НАЖБП. Препарат Урсосан® потенцирует эффекты статинов.

В заключение профессор О.М. Драпкина подчеркнула, что печень играет центральную роль в метаболизме холестерина и липопротеинов. Именно в печени расположены ЛПНП-рецепторы и основные мишени лечения атеросклероза. Это лишний раз подтверждает, что атеросклероз – болезнь печени.

Метаболический синдром и НАЖБП

По мнению руководителя отделения гастроэнтерологии и гепатологии Имперского колледжа науки, технологии и медицины (Лондон), профессора Марка ТУРЦА (Mark THURSZ), НАЖБП, равно как и сердечно-сосудистые заболевания, является компонентом метаболического синдрома. Он отметил, что НАЖБП обычно развивается у лиц с избыточной массой тела. Избыточная масса тела в ряде случаев ассоциирована с негативными последствиями для человека. При ожирении поражаются все органы и системы – развиваются заболевания легких, особенно обструктивные, апноэ сна, сердечно-сосудистые осложнения, повышается риск развития онкологических заболеваний, в том числе рака печени, колоректальной карциномы.

Поскольку НАЖБП входит в состав метаболического синдрома, наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями у пациентов с НАЖБП являются артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, дислипидемия, отклонение от нормы уровня холестерина и абдоминальное ожирение.

Чем больше компонентов метаболического синдрома у пациента, тем выше у него риск развития НАЖБП. При пяти компонентах метаболического синдрома значительно повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

НАЖБП протекает в виде стеатоза печени и НАСГ. По мере накопления жира гепатоциты становятся уязвимы к токсическому воздействию, провоцирующему воспалительные процессы в печени. С течением времени развивается фиброз, затем цирроз. Доказано, что НАЖБП – одна из первичных причин развития гепатоцеллюлярной карциномы9, 10.

Прогрессирование заболевания у конкретного пациента обусловлено множеством факторов, таких как высокий индекс массы тела (ИМТ), сахарный диабет 2-го типа, окружность талии выше предельных значений, сидячий образ жизни, а также наличие генетических факторов и факторов окружающей среды.

Сегодня НАЖБП признана дополнительным независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У больных при атеросклерозе поражаются артерии эластического типа, а также крупные и средние артерии мышечного типа. Заболевание проявляется уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек. Увеличение толщины КИМ крупных артерий – важная характеристика системных изменений при атеро­склерозе. У пациентов с НАЖБП часто выявляются повышенные показатели толщины КИМ, что говорит о высоком риске развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Профессор М. Турц отметил, что целью терапии больных НАЖБП является прежде всего предотвращение прогрессирования заболевания. Необходимо помнить не только о лечении, но и профилактике стеатогепатита. В первую очередь больным рекомендуется сократить количество употребляемых калорий, изменить образ жизни, снизить массу тела. Кроме того, необходимо контролировать проявления метаболического синдрома. Важно своевременно выявлять и лечить сопутствующие заболевания – артериальную гипертензию, дислипидемию, инсулинорезистентность и др.

Сегодня при патологии печени применяют УДХК. Терапевтический спектр ее применения расширялся с каждым годом. В 1987 г. группа исследователей сообщила об эффективности УДХК при лечении первичного билиарного цирроза. В 1990-е гг. была доказана эффективность и безопасность применения УДХК в этиотропном лечении муковисцидоза. Позже, на основании результатов исследований, УДХК стали использовать как гепатопротективное средство при хронических гепатитах, алкогольной болезни печени, НАСГ, желчнокаменной болезни и др.

УДХК способствует разрешению внутрипеченочного холестаза, предотвращает апоптоз клеток, сокращает митохондриальную проницаемость клетки, является антиоксидантом, снижает выработку провоспалительных цитокинов, уменьшает повреждение клеток печени, задерживает прогрессирование фиброза, регулирует процессы апоптоза гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта. После многолетнего использования УДХК доказана ее безопасность.

В России и других странах наиболее распространенным препаратом УДХК является Урсосан® (PRO.MED.CS Praha a.s.). Не случайно наибольший положительный опыт накоплен по применению именно этого препарата. Урсосан® положительно влияет не только на функции печени, но и на другие метаболические нарушения.

Подводя итог, профессор М. Турц подчеркнул, что, поскольку НАЖБП является компонентом метаболического синдрома, гепатологи и гастроэнтерологи должны лечить метаболический синдром в целом. Необходимо помнить, что, чем тяжелее течение НАЖБП, тем выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Комбинированная гиполипидемическая терапия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и патологией печени. Исследование РАКУРС

Доктор медицинских наук, профессор кафедры доказательной медицины ФДПОП Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Сергей Юрьевич МАРЦЕВИЧ рассказал о комбинированной терапии пациентов с коморбидными заболеваниями. Он отметил, что сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смерти в США, Европе и России.

Гиперлипидемия – один из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и ее коррекция играет важную роль в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

В соответствии с современными международными и отечественными рекомендациями, оптимальные уровни холестерина ЛПНП становятся все более низкими, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). У больных с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в частности у пациентов с ИБС, необходимо придерживаться показателей целевых значений холестерина ЛПНП 1,8 ммоль/л и ниже.

Для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП целесообразно применение лекарственных препаратов (статинов) в максимально рекомендованных или максимально переносимых дозах. Однако в реальной клинической практике доля больных, получающих статины, незначительна. Еще меньше доля тех, кто получает статины в адекватных дозах.

По данным российского регистра мозгового инсульта, менее 1% больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений получали препарат из группы статинов непосредственно перед развитием инсульта. Анализ данных о терапии, проводимой в стационаре и при выписке у выживших пациентов и направленной на профилактику повторного инсульта, показал, что только 0,40% больных получали статины, а при выписке их назначали лишь в 1,90% случаев11.

Докладчик подробно остановился на проблеме лечения статинами пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующими состояниями, такими как заболевания печени.

Несмотря на то что токсическое воздействие статинов на печень обсуждалось с момента их внедрения в клиническую практику, как показали результаты ряда исследований, эти препараты безопасны в предупреждении ИБС и смерти, в том числе у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Однако современные клинические рекомендации предлагают врачу жесткий алгоритм действий при повышении уровня печеночных ферментов до и во время терапии статинами. В ряде случаев необходимо прекратить терапию статинами или уменьшить их дозу, несмотря на высокий сердечно-сосудистый риск больного.

Противопоказаниями к назначению статинов являются активные заболевания печени или необъяснимое стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз12.

Побочные реакции статинов быстро исчезают после прекращения лечения. Тем не менее многие больные, которым показано применение этих препаратов, отказываются от них из-за риска развития мышечной или печеночной токсичности. Это может препятствовать максимальному снижению сердечно-сосудистого риска у больных дислипидемией. Кроме того, невзирая на формальное отсутствие противопоказаний, многие врачи также с осторожностью относятся к назначению статинов таким больным.

Между тем из-за неуклонного роста количества пациентов с метаболическим синдромом, высоким риском сердечно-сосудистых осложнений назначение статинов неизбежно. Проблема статинотерапии у пациентов с абсолютными или относительными противопоказаниями со стороны печени может быть решена за счет применения комбинированной терапии. Статины комбинируют с самыми разнообразными гиполипидемическими препаратами (эзетимиб, фибраты, никотиновая кислота и др.).

Комбинированная терапия считается перспективным подходом, поскольку позволяет снизить дозу статинов и риск побочных эффектов.

В медицинском сообществе успешно применяют препараты УДХК. Эффективность совместного применения УДХК и статинов была продемонстрирована в испанском исследовании. На фоне комбинированной терапии симвастатином 20 мг/сут и УДХК 300 мг/сут в течение четырех месяцев по сравнению с монотерапией симвастатином 40 мг/сут было достигнуто более выраженное снижение уровня ЛПНП (р = 0,0034). Аналогичный результат был получен в том же исследовании у больных, принимавших аторвастатин 20 мг/сут и УДХК 300 мг/сут в течение четырех месяцев, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию аторвастатином 40 мг/сут (р = 0,0037). Результаты исследования показали, что комбинированная терапия низкими дозами статинов и УДХК эффективна у больных, исходно не восприимчивых к низким дозам статинов. УДХК способна потенцировать гиполипидемический эффект статинов13.

Профессор С.Ю. Марцевич представил данные отечественного многоцентрового исследования РАКУРС, посвященного оценке влияния УДХК (Урсосан®) на эффективность и безопасность терапии статинами в реальной клинической практике у пациентов с нарушенной функцией печени14. Критериями включения в шестимесячное исследование были возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза или наличие сахарного диабета, верифицированный диагноз заболеваний печени и/или измененные лабораторные показатели, свидетельствовавшие о патологии печени.

В исследовании участвовали 124 мужчины и 131 женщина в возрасте 31–86 лет. Большинство пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2-го типа, атеросклеротические изменения в периферических артериях, острый инфаркт миокарда. Артериальная гипертензия отмечалась у 60,4% пациентов. У всех участников исследования регистрировались заболевания печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей.

Пациенты, ранее не получавшие статины, начинали их прием. Пациентам, получавшим прежде статины, было рекомендовано принимать их в комбинации с УДХК (Урсосан®). Через месяц после оценки безопасности терапии статинами больным, которым они были назначены впервые, рекомендовали добавить УДХК. По истечении шестимесячного наблюдения оценивали показатели эффективности и безопасности терапии с помощью клинического осмотра, анализа лабораторных показателей, измерения жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений).

В зависимости от приема УДХК к концу шестимесячного наблюдения было сформировано две подгруппы с разным количеством пациентов. Пациенты, приверженные лечению и принимавшие препараты УДХК к концу исследования, составили основную подгруппу, а те, кто не получал УДХК по любым причинам, вошли в контрольную подгруппу.

Исследователи воспользовались методикой Propensity Score Matching для сравнения подгрупп. Была сформирована основная подгруппа больных (n = 52), которая по количеству участников соответствовала контрольной подгруппе (n = 52). По основным клинико-лабораторным характеристикам подгруппы практически не различались.

Согласно результатам, у пациентов, принимавших Урсосан®, показатели общего холестерина и холестерина ЛПНП были достоверно ниже, чем у тех, кто препарат не получал.

Таким образом, исследование РАКУРС, проведенное в рамках специально организованного проекта, продемонстрировало возможность и безопасность совместного назначения статинов и УДХК у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и сопутствующими заболеваниями печени. Кроме того, отмечалась высокая приверженность терапии препаратом Урсосан®.

Снижение уровня холестерина, как общего, так и ЛПНП, к концу шестимесячной терапии говорит о том, что УДХК либо потенцирует гиполипидемическое действие статинов, либо обладает собственным гиполипидемическим эффектом.

Отсутствие отрицательной динамики уровня трансаминаз и билирубина к концу терапии может свидетельствовать о наличии у УДХК собственного гепатопротективного действия, снижающего вероятность побочных реакций статинов со стороны печени.

НАЖБП и УДХК: результаты исследования РАКУРС, вторичный анализ

Доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, к.м.н. Мария Юрьевна НАДИНСКАЯ продолжила обсуждение результатов исследования РАКУРС с точки зрения терапевтической эффективности препарата УДХК у больных НАЖБП.

Сегодня НАЖБП занимает лидирующую позицию среди этиологических факторов повреждения печени. Практически каждый четвертый россиянин страдает этим заболеванием. Основная причина повышения уровня трансаминаз – НАСГ, которая является одной из стадий НАЖБП. Цирроз печени, обусловленный НАСГ, входит в первую тройку причин трансплантации печени в развитых странах.

В настоящее время НАЖБП рассматривается как мультисистемное заболевание. В первую очередь наиболее значимая ассоциация в плане риска преждевременной заболеваемости и смерти установлена с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Любой пациент, исходно страдающий ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, дислипидемией, имеет высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, который с возрастом больного увеличивается.

Если одновременно регистрируется развитие НАЖБП, появляется риск смерти от заболевания печени и его осложнений. Этот риск существенно повышается от стадии фиброза к стадии цирроза, а также с возможностью развития впоследствии гепатоцеллюлярной карциномы.

В пилотном российском исследовании РАКУРС оценивали эффективность и безопасность статинов и УДХК у пациентов с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которые одновременно имели заболевания печени, желчного пузыря или желчевыводящих путей. Исследователям показалось интересным проанализировать эффективность комбинированной терапии в группе больных НАЖБП.

Вторичный анализ – анализ данных, не предусмотренный первичным протоколом исследования. Одним из его наиболее часто используемых видов является анализ эффективности лечения в подгруппах пациентов, включенных в клиническое исследование. При проведении вторичного анализа очень важно не сократить количество групп до такого числа, при котором вероятность ошибки первого рода (получить различие там, где его не может быть) приближается к 100%. Важно остановиться на небольшом делении на группы.

В первичном анализе тестируемая гипотеза адресована к общему и усредненному эффекту лечения в исследуемой популяции. При проведении вторичного анализа оцениваются величина и направление эффекта в подгруппах. Именно вторичный анализ применяют для создания рабочих гипотез для будущих исследований.

Предпосылки к проведению вторичного анализа:

  • НАЖБП среди других заболеваний печени и желчного пузыря отмечалась у 61,8% участников;

  • среднее значение трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)) исходно и через шесть месяцев лечения свидетельствует о его снижении. Однако показатели находились в пределах референсных значений.

Целью вторичного анализа была оценка эффективности комбинированной терапии статинами и УДХК у пациентов с двумя формами НАЖБП – стеатозом и стеатогепатитом.

Были использованы первичная документация по пациентам и результаты УЗИ.

Критериями включения в подгруппу НАЖБП стали выявленные при УЗИ признаки повышения эхогенности паренхимы печени. Далее в зависимости от уровня АЛТ пациентов разделили на две подгруппы – стеатоза и стеатогепатита.

В подгруппу НАЖБП по данному критерию вошли 234 (89%) пациента. Их оказалось больше, чем при проведении первичного анализа. При этом подгруппу стеатоза составили 159 (68%) больных, группу стеатогепатита – 74 (32%) пациента.

Демографические данные свидетельствуют о том, что пациенты со стеатогепатитом были на три года моложе пациентов со стеатозом (57,9 против 61,6 года), преимущественно мужчины (65%). По ИМТ и липидному профилю подгруппы статистически значимо не различались.

Были получены интересные данные о пациентах, которые ранее не принимали статинов. В подгруппе стеатогепатита зафиксированы статистически значимые более высокие показатели общего холестерина (6,5 против 6,1 ммоль/л), триглицеридов (2,0 против 1,2 ммоль/л) по сравнению с группой стеатоза.

По уровню образования подгруппы не различались. По уровню дохода в подгруппе стеатоза соотношение высокого и среднего дохода к низкому было равным. Большинство пациентов подгруппы стеатогепатита имели высокий и средний доход. По критерию «готовность изменить образ жизни» пациенты распределились поровну.

Первоочередная задача вторичного анализа – оценить эффективность впервые назначенной терапии статинами в подгруппе пациентов, ранее не получавших их. Сравнивали исходные данные с данными, полученными по окончании первого месяца терапии. По дельте показателей липидного профиля (уровни холестерина, триглицеридов, ЛПНП) более существенная разница отмечалась в подгруппе стеатогепатита. При этом у больных данной подгруппы имели место более высокие исходные показатели. В подгруппе стеатогепатита наблюдалась тенденция к снижению уровня трансаминаз.

Следующей задачей исследователей стала оценка комбинированной терапии Урсосаном и статинами в подгруппах стеатоза и стеатогепатита. Сравнивали исходные данные и данные по окончании шестого месяца терапии. В подгруппе стеатоза получено статистически значимое различие к шестому месяцу. Отмечалось значительное снижение уровней холестерина, триглицеридов, ЛПНП и повышение уровня ЛПВП. Наметилась также тенденция к уменьшению ИМТ и окружности талии. У пациентов со стеатогепатитом имела место аналогичная динамика, при этом значения трансаминаз находились в пределах референсных значений. В обеих подгруппах получено статистически значимое снижение уровней холестерина и ЛПНП.

Таким образом, монотерапия статинами в течение первого месяца лечения характеризовалась положительной динамикой показателей липидного обмена в отсутствие неблагоприятного влияния на печеночные функциональные тесты в подгруппах стеатоза и стеатогепатита. В свою очередь комбинированная терапия статинами и Урсосаном в течение шести месяцев привела к статистически значимому снижению уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП в обеих подгруппах. В подгруппе стеатогепатита терапия статинами и УДХК способствовала нормализации показателей АЛТ.

Комбинированная терапия отличалась высоким профилем безопасности.

Полученные результаты позволяют предположить эффективность комбинированной терапии статинами и УДХК у пациентов с НАЖБП.

В заключение М.Ю. Надинская отметила, что для уточнения выявленных при вторичном анализе зависимостей и особенностей лечебных эффектов необходимо проведение исследований, в которых оба варианта НАЖБП (стеатоз и стеатогепатит) станут группообразующими. Кроме того, в достижении клинического эффекта у пациентов с НАЖБП важно участие и гастроэнтерологов, и кардиологов.

Заключение

Препарат Урсосан® (компания-производитель PRO.MED.CS Praha a.s.) – эффективное и безопасное гепатопротективное средство для лечения острых и хронических заболеваний печени (НАЖБП, острый гепатит, токсические поражения печени, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, кислотный фиброз (муковисцидоз) печени и др.). Препарат применяют для лечения таких заболеваний, как неосложненная желчнокаменная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей, билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит. Урсосан® эффективен в растворении холестериновых желчных камней при функционирующем желчном пузыре и профилактике рецидивов камнеобразования после холецистэктомии.

Урсосан® оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие, эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза.

Доказано, что совместное применение статинов и УДХК обосновано в качестве патогенетической терапии НАЖБП, а также гиполипидемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болезнь печени, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, Урсосан

1. Kim H.C., Kim D.J., Huh K.B. Association between nonalcoholic fatty liver disease and carotid intima-media thickness according to the presence of metabolic syndrome // Atherosclerosis. 2009. Vol. 204. № 2. P. 521–525.
2. Ramilli S., Pretolani S., Muscari A. et al. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15. № 38. P. 4770–4774.
3. Puchner S.B., Lu M.T., Mayrhofer T. et al. High-risk coronary plaque at coronary CT angiography is associated with nonalcoholic fatty liver disease, independent of coronary plaque and stenosis burden: results from the ROMICAT II trial // Radiology. 2015. Vol. 274. № 3. P. 693–701.
4. Huang R.C., Beilin L.J., Ayonrinde O. et al. Importance of cardiometabolic risk factors in the association between nonalcoholic fatty liver disease and arterial stiffness in adolescents // Hepatology. 2013. Vol. 58. № 4. P. 1306–1314.
5. Lee Y.J., Shim J.Y., Moon B.S. et al. The relationship between arterial stiffness and nonalcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. Sci. 2012. Vol. 57. № 1. P. 196–203.
6. Kim B.J., Kim N.H., Kim B.S., Kang J.H. The association between nonalcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome and arterial stiffness in nondiabetic, nonhypertensive individuals // Cardiology. 2012. Vol. 123. № 1. P. 54–61.
7. Işilak Z., Aparci M., Kardeşoğlu E. et al. Abnormal aortic elasticity in patients with liver steatosis // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 87. № 1. P. 44–50.
8. Yoneda M., Mawatari H., Fujita K. et al. High-sensitivity C-reactive protein is an independent clinical feature of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and also of the severity of fibrosis in NASH // J. Gastroenterol. 2007. Vol. 42. № 7. P. 573–582.
9. Dyson J.K., Hirschfield G.M., Adams D.H. et al. Novel therapeutic targets in primary biliary cirrhosis // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 12. № 3. P. 147–158.
10. Dyson J.K., Anstee Q.M., McPherson S. Republished: non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to treatment // Postgrad. Med. J. 2015. Vol. 91. № 1072. P. 92–101.
11. Бойцов С.А., Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л. и др. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ЛИС-2). Дизайн и оценка лекарственной терапии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. Т. 9. № 2.
12. www.accessdata.fda.gov.
13. Cabezas Gelabert R. Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial // Rev. Clin. Esp. 2004. Vol. 204. № 12. P. 632–635.
14. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дроздова Л.Ю. и др. Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей (исследование РАКУРС) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. Т. 10. № 2. С. 147–152.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео