количество статей
4069
вход
Исследования

Перспективы медикаментозной профилактики сахарного диабета 2 типа

Мисникова И.В. (к.м.н.),
Древаль А.В. (д.м.н., проф.),
Барсуков И.А. (к.м.н.),
Триголосова И.В.
ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье обсуждается возможность медикаментозной терапии у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена. Приводятся данные клинического исследования влияния метформина и акарбозы на метаболизм глюкозы и развитие сахарного диабета 2 типа у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена. 
По результатам исследования метформин и акарбоза продемонстрировали большую эффективность в нормализации углеводного обмена у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак по сравнению с группой контроля. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, профилактика диабета, эндокринология
В статье обсуждается возможность медикаментозной терапии у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена. Приводятся данные клинического исследования влияния метформина и акарбозы на метаболизм глюкозы и развитие сахарного диабета 2 типа у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена. 
По результатам исследования метформин и акарбоза продемонстрировали большую эффективность в нормализации углеводного обмена у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак по сравнению с группой контроля. 

Сахарный диабет (СД) – это серьезное социально-значимое заболевание, характеризующееся высокой, постоянно растущей распространенностью, повышенным риском инвалидизации и ранней смертности. В течение последних 40 лет в мире происходили глобальные изменения, касающиеся образа жизни человека: особенностей поведения, питания, физической активности, что привело к резкому увеличению числа больных ожирением и СД. По данным экспертов Международной диабетической федерации (IDF), опубликованным в диабетическом атласе 2009 г., в настоящее время в мире насчитывается 285 млн больных СД, что составляет 6,6% населения Земли [1]. Рост заболеваемости происходит в основном за счет сахарного диабета 2 типа, на который приходится 85−95% от всех случаев СД [2].

На сегодняшний день становится все более очевидной необходимость смены парадигмы: переход от диагностики СД 2 типа, основанной на обращении к врачу при наличии симптомов заболевания, и назначения лечения больным, у которых уже выявлены поздние осложнения диабета, к работе по активному выявлению лиц с ранними нарушениями углеводного обмена и проведению эффективных профилактических мероприятий для предотвращения заболевания.

О необходимости профилактики СД 2 типа писал еще известный диабетолог Эллиот Проктор Джослин (Elliot Proctor Joslin) в начале XX века: «Статистика последних тридцати лет показывает настолько большое увеличение числа больных диабетом, что это только частично можно объяснить лучшей выявляемостью… Поэтому в настоящее время надлежит уделить внимание не только лечению, но и в большей степени… профилактике. Результаты могут быть не столь быстрыми и поразительными, но они обязательно появятся и будут необыкновенно важны» [3]. Удивительно, насколько это высказывание актуально в наше время. Накоплено достаточно много убедительных доказательств, что СД 2 типа можно предотвратить или значительно отсрочить его возникновение, проводя профилактические мероприятия в группе риска.

Ранние нарушения углеводного обмена (РНУО) являются серьезным фактором риска возникновения СД 2 типа, поэтому назначение адекватного лечения лицам с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и нарушенной гликемией натощак (НГН) должно быть неотъемлемой частью современной стратегии по предотвращению СД 2 типа. Многочисленные исследования последних лет убедительно доказали, что модификация образа жизни (диета и режим физической активности) может существенно снизить риск возникновения СД 2 типа [4, 5]. Однако изменить образ жизни пациентов, участвовавших в исследованиях, во многом удалось благодаря длительной работе с ними диетологов и специалистов по лечебной физкультуре. В реальной рутинной практике такая организация лечебного процесса возможна далеко не всегда. Кроме того, многие пациенты не могут или не готовы поменять привычный образ жизни, поэтому в последние годы активно обсуждается возможность медикаментозной терапии лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

В настоящее время из всех сахароснижающих препаратов наибольший интерес для предотвращения развития СД 2 типа представляют метформин и акарбоза. Однако до сих пор эти препараты не нашли широкого использования при лечении пациентов с НТГ и НГН во многом из-за того, что применение метформина у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена не лицензировано. Определение особенностей воздействия метформина и акарбозы на метаболические нарушения у лиц с НТГ и НГН может помочь определить место этих препаратов в общей структуре профилактики СД 2 типа. Целью исследования явилась оценка влияния метформина и акарбозы на метаболизм глюкозы и развитие СД 2 типа у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена по изменению параметров кинетики глюкозы во внутривенном тесте.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 70 лиц с ранними нарушениями углеводного обмена. Пациенты были рандомизированы на три группы наблюдения: больным первой группы был назначен метформин в дозе 850 мг 2 раза в сутки, второй группы – акарбоза по 100 мг 3 раза в сутки, третья группа была контрольной. Пациентам всех трех групп была назначена стандартная диета, с ограничением приема простых углеводов. Дизайн исследования включал шесть визитов: на 0-м визите проводились скрининг и рандомизация пациентов, физикальный осмотр, на 1-м визите выполнялись оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), исследование уровня инсулина, на 2-м визите – внутривенный тест толерантности к глюкозе (ВГТТ) (после этого пациент начинал принимать исследуемый препарат), через 3 месяца (3-й визит) оценивались физикальные параметры, на 4-м визите (через 6 месяцев терапии) – повторный ОГТТ, исследование уровня инсулина, на 5-м визите проводились повторный ВГТТ и оценка физикальных параметров, на 6-м (через несколько дней после 5-го визита) − ОГТТ.

В исследование не включались больные с хронической почечной недостаточностью (ХПН), повышением уровня печеночных трансаминаз более чем в 2,5 раза, пациенты, принимавшие глюкокортикоиды менее чем за 3 месяца до включения в исследование, а также имеющие другие противопоказания к применению метформина и акарбозы, указанные в аннотации к препаратам. Диагнозы НТГ и НГН были установлены на основании проведения ОГТТ в соответствии со стандартами ВОЗ (1999) [6]. По результатам ОГТТ через 6 месяцев был проведен анализ трансформации ранних нарушений углеводного обмена в СД 2 типа, а также доли случаев нормализации углеводного обмена. 

Эффективность терапии оценивалась по уровню изменений показателей гликемии в ОГТТ, динамике гликированного гемоглобина (HbA1с), ГПН, гликемической кривой во время ВГТТ, показателей липидного обмена (уровень общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ)). Всем обследованным был определен уровень гликированного гемоглобина (HbA1с). Анализ на HbA1с проводился методом жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) на анализаторе гликированного гемоглобина DS5 Glycomat (фирма Drew Scientific, Нидерланды).

Внутривенный глюкозотолерантный тест проводился следующим образом: внутривенно болюсно вводился 40%-ный раствор глюкозы (из расчета 0,75 г глюкозы на 1 кг массы тела) с последующим забором крови для определения уровней глюкозы на -20, -10, 0 (точка введения глюкозы), 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 24, 27, 30, 40, 50, 70, 90, 120, 150, 180-й минутах. В последующем производился математический анализ результатов с определением скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс) и продукции глюкозы печенью (Н-индекс) с помощью программы, доступной в сети Интернет [7]. Глюкоза плазмы исследовалась на биохимическом анализаторе Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария − Германия. Индекс НОМА-R рассчитывался по формуле: НОМА-R = (ИПН × ГПН) / 22,5, где ИПН − инсулин плазмы натощак (мЕл/мл), ГПН − глюкоза плазмы натощак (ммоль/л). Инсулин определялся РИА-методом с помощью тест-систем Immunotech RIA (Чехия).

Общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой, низкой плотности, триглицериды определяли натощак на биохимическом анализаторе Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария − Германия. Кроме определения уровня липидов во время проведения ВГТТ на 12-й неделе проводилась липидограмма натощак. Оценка возможного статистического различия исследуемых групп по основным параметрам (пол, возраст, исходные нарушения углеводного обмена, ИМТ, ОТ, HbA1, HOMA-R, H-индекс, k-индекс) с помощью метода дисперсионного анализа ANOVA продемонстрировала отсутствие статистически достоверных (р ≤ 0,05) различий.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программ SPSS версия 13.0 для Windows с использованием стандартных методов вариационной статистики. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала, а также целых значений (n) и процентов (%). Для оценки изменений парных показателей применялся критерий Уилкоксона. Для сравнения непарных показателей использовался тест Манна − Уитни. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05 (95%-ный уровень значимости). Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

Результаты. В группе лечения метформином СД 2 типа развился у 21,7% (5 больных), нормализация гликемии отмечена у 39,1% (9 больных); в группе лечения акарбозой СД 2 типа к концу исследования диагностирован у 20,0% (2 больных), нормогликемия − у 40,0% (4 больных); в группе контроля СД 2 типа развился у 26,3% (5 больных), нормализация гликемии – у 15,7% (3 больных) (рис. 1). Нормализация углеводного обмена чаще по сравнению с группой контроля происходила в группах лечения метформином и акарбозой (р < 0,05). По частоте перехода в СД 2 типа статистической разницы между всеми группами исследования не получено (р > 0,05).

Таким образом, в краткосрочном исследовании метформин и акарбоза продемонстрировали большую эффективность в нормализации углеводного обмена у лиц с НТГ и НГН по сравнению с группой контроля. Нормализация углеводного обмена снижает не только риск развития СД 2 типа, но и, возможно, риск сердечно-сосудистых заболеваний (по данным ряда исследований, лица с ранними нарушениями углеводного обмена имеют повышенный риск кардиоваскулярной патологии [8, 9]). Более длительные сроки лечения этими препаратами, скорее всего, приведут к снижению риска развития СД 2 типа, как это было продемонстрировано в ряде многолетних контролируемых исследований [10, 11, 12].

Средний показатель HbA1c достоверно снизился в группе лечения метформином с 6,2% (6,0−6,6) до 5,9% (5,4−6,2), р < 0,05. В группе лечения акарбозой также отмечалась тенденция к cнижению HbA1c 6,0% (5,6−6,0) до 5,7% (5,65−6,5), но снижение было недостоверно. В то же время в группе контроля HbA1c увеличился с 5,8% (5,5−6,4) до 6,1% (6−6,6), р < 0,05. Показатели ГПН в группах метформина и акарбозы продемонстрировали тенденцию к снижению, а в группе контроля – к повышению ГПН. Были выявлены положительная динамика изменений HbA1c и ГПН в группах метформина и акарбозы и прогрессирование нарушений углеводного обмена в группе контроля.

Для анализа динамики уровня глюкозы на фоне терапии была проведена оценка изменений продукции глюкозы печенью (Н-индекс, ммоль/л) и скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс, %/мин). На фоне лечения метформином параметр H достоверно снизился с 4,8 ммоль/л (4,0−5,8) до 4,0 ммоль/л (2,1−5,5) (p < 0,05) (рис. 2). Таким образом, у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена назначение метформина привело к снижению продукции глюкозы печенью на 17% за 6 месяцев терапии. Параметр k, отражающий скорость элиминации глюкозы из крови, также имел некоторую тенденцию к снижению в группе лечения метформином: с 1,5 (1,2−1,8) до 1,4 (1,0−1,8) (р > 0,05). Возможно, элиминация глюкозы тканями несколько снизилась на фоне уменьшения поступления глюкозы из печени в кровь.

На фоне лечения акарбозой динамика показателей углеводного обмена оказалась другой: продукция глюкозы печенью (среднее значение параметра H) продемонстрировала тенденцию к увеличению – с 4,6 ммоль/л (4,3−4,9) до 4,9 ммоль/л (4,5−5,3) (рис. 2), а скорость элиминации глюкозы из крови – к снижению с 1,5 ммоль/л (1,29−1,94) до 1,3 ммоль/л (1,2−1,9). Очевидно, что назначение акарбозы не способствовало коррекции нарушений метаболизма глюкозы у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

В группе контроля также отмечалась тенденция к увеличению продукции глюкозы печенью: параметр Н увеличился с 3,6 ммоль/л (3,3−5,0) до 3,8 моль/л (2,1−5,1) (табл. 1). Скорость элиминации глюкозы из крови практически не изменилась. Эти данные свидетельствуют об ухудшении метаболических процессов в группе контроля. Были зарегистрированы значительные отличия показателей влияния метформина и акарбозы на инсулинорезистентность, которая оценивалась с помощью индекса HOMA-R. В группе лечения метформином индекс HOMA-R достоверно снизился на 39,4% с 3,3 (1,7−5,2) до 2 (0,9−2,9), в группе лечения акарбозой и группе контроля данный показатель повысился (на 36,3% и 23,1% соответственно) (рис. 3). Это свидетельствует о снижении инсулинорезистентности на фоне терапии метформином и прогрессировании этих нарушений в группе лечения акарбозой и в группе контроля.

Положительная динамика массы тела наблюдалась во всех трех группах наблюдения. В группе лечения метформином масса тела снизилась на 3,4 кг, объем талии (ОТ) – на 3,1 см (р = 0,001). Также отмечено достоверное снижение этих показателей в группе контроля (табл. 1). В группе лечения акарбозой была отмечена отчетливая тенденция к снижению массы тела и ОТ, однако эти изменения были недостоверны. Достоверных изменений в показателях липидного спектра во всех группах наблюдения отмечено не было (табл. 1). Полученные результаты подтверждают, что медикаментозные сахароснижающие препараты (метформин и акарбоза) способствуют нормализации углеводного обмена у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена. Однако в отношении влияния на метаболические процессы они демонстрируют существенные отличия. 

Метформин значительно снижает инсулинорезистентность (на 39,4%) и гиперпродукцию глюкозы печенью (на 17%). На фоне лечения акарбозой чувствительность к инсулину продолжает снижаться, а продукция глюкозы печенью имеет тенденцию к повышению. Таким образом, назначение акарбозы не может замедлить или предотвратить прогрессирование метаболических нарушений у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена, в частности, инсулинорезистентности и гиперпродукции глюкозы печенью. В этой связи препаратом первого выбора у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена следует признать метформин. Акарбоза может быть назначена при непереносимости или противопоказаниях к приему метформина. Следует подчеркнуть, что использование медикаментозной профилактики СД 2 типа не исключает необходимости изменения образа жизни. Диета и режим физической активности должны быть назначены сразу после подтверждения диагноза НТГ или НГН.


Выводы

  1. Медикаментозная профилактика СД 2 типа метформином и акарбозой чаще приводит к нормализации углеводного обмена у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена (в 39,1% и 40% случаев соответственно), чем назначение стандартной диеты (в 15,7% случаев).
  2. Метформин и акарбоза демонстрируют существенные отличия по влиянию на метаболизм глюкозы у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена: метформин значительно снижает инсулинорезистентность (на 39,4%) и гиперпродукцию глюкозы печенью (на 17%); на фоне лечения акарбозой чувствительность к инсулину продолжает снижаться, а продукция глюкозы печенью имеет тенденцию к повышению.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, профилактика диабета, эндокринология

1. IDF Diabetes Atlas. 4th edition. International Diabetes Federation, 2009 // www.diabetesatlas.org.
2. IDF Diabetes Atlas. 3rd edition. International Diabetes Federation, 2006 // www.diabetesatlas.org.
3. Joslin E. The prevention of diabetes mellitus // JAMA. 1921. Vol. 76. № 2. P. 79–84.
4. Демидова Т.Ю., Галиева О.Р. Профилактика и управление предиабетическими нарушениями углеводного обмена у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2007. Т. 13. № 4. С. 19–24.
5. Tuomilehto J., Lindström J., Eriksson J.G., Valle T.T., Hämäläinen H., Ilanne-Parikka P., Keinänen-Kiukaanniemi S., Laakso M., Louheranta A., Rastas M., Salminen V., Uusitupa M.; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. № 18. P. 1343–1350.
6. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO consultation. (Publication no. WHO/NCD/NCS/99.2). Geneva: World Health Organization, 1999. 46 p.
7. Computer program for IVGTT data processiing by new method // www.diabet.ru/ivgtt/ivgtt_en.htm.
8. DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria // Arch. Intern. Med. 2001. Vol. 161. № 3. P. 397–405.
9. Qiao Q., Lindström J., Valle T.T., Tuomilehto J. Progression to clinically diagnosed and treated diabetes from impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia // Diabet Med. 2003. Vol. 20. № 12. P. 1027–1033.
10. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R., Hanefeld M., Karasik A., Laakso M.; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial // JAMA. 2003. Vol. 290. № 4. P. 486–494.
11. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E., Hamman R.F., Lachin J.M., Walker E.A., Nathan D.M.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. № 6. P. 393–403.
12. Knowler W.C., Fowler S.E., Hamman R.F., Christophi C.A., Hoffman H.J., Brenneman A.T., Brown-Friday J.O., Goldberg R., Venditti E., Nathan D.M. Diabetes Prevention Program Research Group, 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study // Lancet. 2009. Vol. 374. № 9702. P. 1677–1686.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?