количество статей
2668
Обзоры

Ренагель (севеламер): влияние на коронарную кальцификацию у больных с хронической болезнью почек

Д.м.н., проф. В.М. ЕРМОЛЕНКО
к.м.н. Н.Н. ФИЛАТОВА
ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздравсоцразвития России, кафедра нефрологии и гемодиализа
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" Спецвыпуск | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В кратком обзоре приводятся сведения о влиянии относительно нового фосфатбиндера – Ренагеля (севеламера) – на скорость коронарной кальцификации, морбидность и летальность диализных больных.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ренагель, севеламер
В кратком обзоре приводятся сведения о влиянии относительно нового фосфатбиндера – Ренагеля (севеламера) – на скорость коронарной кальцификации, морбидность и летальность диализных больных.

Сердечно-сосудистые осложнения – это основная причина летальности у больных хронической болезнью почек (ХБП) с различной степенью нарушения почечной функции, включая пациентов на заместительной почечной терапии, у которых смертность от сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от возраста в 100–500 раз превышает аналогичные показатели в общей популяции. Наряду с традиционными факторами риска такая частота патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с ХБП обусловлена минеральными и костными нарушениями (ХБП-МКН), одним из которых является эктопическая кальцификация с отложениями кальция фосфата в стенке сосудов и сердечных клапанов.

По локализации выделяют 3 основных типа кальцификации сосудов при ХБП:

  • интимальную (атеросклеротическую) артериопатию, часто встречающуюся и в популяции, у пожилых, курильщиков, больных артериальной гипертензией и гиперлипидемией;
  • медиальную артериопатию, при которой депозиты кальция локализуются в tunica media артерий (склероз Менкеберга), встречающегося преимущественно при ХБП (60% против 20% в популяции);
  • кальцифицирующую артериопатию, чреватую развитием обширных кожных некрозов и высокой смертностью.

В отличие от интимальной кальцификации медиальная связана с гладкомышечными клетками сосудов (Vascular Smooth Muscle Cell, VSMC), экспрессирующих ряд контрактильных протеинов (альфа-SM актин, SM-MHC, SM-22-альфа, кальпонин), участвующих в поддержании сосудистого тонуса, но не достигших терминальной дифференциации и способных к дедифференциации, пролиферации и фенотипическим изменениям, преобразующим VSMC в остеобластоподобные, хондроцитоподобные или адипоцитоподобные клетки.

Если при атеросклерозе повреждение VSMC обусловлено отложениями в интиму липидов и хроническим воспалением, то при ХБП изменения VSMC являются следствием минерального дисбаланса и не в последнюю очередь гиперфосфатемии. Фосфор в избытке накапливается в матриксных пузырьках (matrix vesicies) на плазменных мембранах VSMC и при высвобождении вызывает остеобластическую трансформацию VSMC с гиперэкспрессией транскрипционных факторов Runx2 и Sox9 и других, активирующих гены факторов кальцификации – щелочной фосфатазы, костного сиалопротеина (BSP), остеокальцина, а также коллагена II типа. Одновременно снижается продукция локальных и системных ингибиторов кальцификации – фетуина А, матриксного Gla-протеина (MGP), остеопротегерина. Результатом этих событий является ускоренная сосудистая кальцификация, причем этот процесс принципиально не отличается от физиологической оссификации.

Кальцификация интимы у больных с ХБП, как и в популяции, встречается в атеросклеротически измененной аорте, коронарных артериях, почечных артериях, артериях миокарда, клапанах сердца и обусловливает развитие тромботических осложнений, инфаркта миокарда, реноваскулярной гипертензии, заболевания периферических сосудов. Отложения кальция в media и развитие склероза Менкеберга увеличивает жесткость артерий, усугубляет гипертрофию левого желудочка и диастолическую дисфункцию. Нередко оба вида кальцификации, верифицируемые с помощью электронно-пучковой и мультисрезовой томографии, встречаются совместно и повышают риск сердечно-сосудистой морбидности и летальности, в том числе у молодых пациентов на заместительной почечной терапии [1–3].

Эктопическая кальцификация развивается как у больных с вторичным гиперпаратиреозом, так и при адинамическом заболевании скелета [4], однако механизм ее развития различен. При вторичном гиперпаратиреозе кальцификации способствует остеокластическая резорбция кости с избыточным поступлением кальция и фосфата в циркуляцию, в то время как при адинамическом заболевании скелета кальцификация индуцируется нутриционной гиперфосфатемией и неспособностью костной ткани из-за сниженного метаболизма ассимилировать кальций и фосфаты.

Особая роль в развитии минерально-костных нарушений и эктопической кальцификации, в том числе коронарных сосудов, принадлежит гиперфосфатемии [5], что диктует необходимость жесткого контроля уровня фосфора в крови больных ХБП с нарушением функции почек.

Применяемый в клинике с 1997 г. фосфатбиндер Ренагель (севеламер) представляет собой ионообменную смолу, не содержащую кальция и алюминия, способную абсорбировать фосфаты в обмен на ионы хлора. Последние могут усугублять ацидоз у больных с преддиализной ХПН, приводя к появлению связанных с ацидозом диспептических расстройств и заторможенности, однако применение Ренагеля в РФ зарегистрировано только для пациентов на диализе, а возможные нарушения кислотно-щелочного равновесия корригируются при процедуре диализа. В отличие от содержащих кальций фосфатбиндеров (ацетат и карбонат кальция), прием Ренагеля не сопровождается повышением содержания кальция в крови, однако конкуренцию фосфатам за места связывания в молекуле Ренагеля могут составлять бикарбонат и короткоцепочечные жирные кислоты [6].

Следует иметь в виду, что некоторые препараты могут влиять на гипофосфатемические эффекты Ренагеля. Согласно A. Capitanini и соавт. (2005) [7], повышение рН желудочного сока на фоне приема омепразола снижает способность Ренагеля корригировать гиперфосфатемию, хотя эти данные невелики и требуют дальнейшего изучения.

Многочисленными исследованиями, выполненными в последние 15 лет, показано, что лечение Ренагелем пациентов с ХБП на заместительной почечной терапии наряду с фосфором снижает произведение Ca × Pi в сыворотке, активность щелочной фосфатазы, содержание паратгормона, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, С-реактивного белка, конечных продуктов гликирования. На фоне приема Ренагеля значимо реже, чем при использовании в качестве фосфатбиндеров ацетата и карбоната кальция, наблюдаются эпизоды гиперкальциемии [8–11]. Предполагается, что эти обусловленные Ренагелем изменения замедляют темпы кальцификации сосудов и в конечном итоге снижают риск общей и сердечно-сосудистой морбидности и летальности диализных больных, уменьшают частоту госпитализаций.

Особый интерес, учитывая исходы лечения диализом, представляют исследования о воздействии Ренагеля на кальцификацию коронарных сосудов. Еще в 2002 г. G. Chertow и соавт. [12] показали, что лечение 57 диализных больных Ренагелем в дозе 800 мг/сут в течение 52 недель или кальция карбонатом оказывало одинаковый гипофосфатемический эффект (уровень фосфора в сыворотке 5,1 мг/дл), но индуцировало у получавших кальция карбонат более высокую концентрацию кальция в сыворотке (9,7 против 9,5 мг/дл) и частые эпизоды гиперкальциемии (16% против 5%), а также более глубокое подавление секреции паратгормона и увеличение содержания кальция в коронарных артериях. У больных, лечившихся Ренагелем, содержание кальция в коронарных сосудах не изменилось. Аналогичные результаты получены при сравнении Ренагеля с кальция ацетатом [13]. G. Block и соавт. (2005) [14], изучая влияние Ренагеля на коронарную кальцификацию, провели скрининг 148 вновь поступающих на гемодиализ больных, 75 из которых в течение 18 месяцев получали содержащие кальций фосфатбиндеры, а 73 – Ренагель. Содержание кальция в коронарных артериях определяли посредством электронно-пучковой томографии и оценивали по шкале Agatston. Конечный результат удалось оценить у 55 и 54 пациентов соответственно. К концу периода наблюдения показатели шкалы увеличились на 127 пунктов у первых и только на 11 пунктов у вторых. Полученные данные, по мнению авторов, свидетельствуют, что накопление кальция в коронарных артериях происходило в 11 раз медленнее на фоне приема Ренагеля, чем при применении содержащих кальций фосфатбиндеров. По данным M. Izumi и соавт. (2008), также замедляется кальцификация аорты [15].

Замедление кальцификации свойственно не только для диализных больных. Применение Ренагеля замедляло кальцификацию артерий и у больных с преддиализной ХПН. На фоне 2-летнего применения Ренагеля у больных 2-й стадией ХБП степень кальцификации сосудов сердца практически не изменилась, но существенно увеличилась у пациентов на низкофосфатной диете и в меньшей степени – у получавших содержащие кальций фосфатбиндеры [16]. Замедление кальцификации коронарных сосудов рассматривается в качестве важнейшей терапевтической задачи, поскольку существует зависимость выживаемости диализных больных от выраженности кальцификации. Из 127 поступивших на гемодиализ пациентов 60 в течение 44 месяцев получали Ренагель и 67 – содержащие кальций фосфатбиндеры. За время наблюдения в первой группе умерли 11 и во второй – 23 человека. Основными предикторами летального исхода являлись степень исходной кальцификации, сахарный диабет и возраст. С учетом всех рисков Ренагель существенно улучшал выживаемость больных [17].

Замедление кальцификации коронарных сосудов на фоне приема Ренагеля связывают как с контролем гиперфосфатемии, так и с воздействием Ренагеля на липидный профиль [18]. При сравнимом уровне холестерина липопротеинов низкой плотности различий в скорости прогрессирования коронарной кальцификации в течение года лечения Ренагелем (n = 100) и кальция ацетатом (n = 103) у больных не выявлено.

Под влиянием Ренагеля снижается скорость пульсовой волны, что свидетельствует об уменьшении жесткости аорты [19]. Препарат, облегчая работу сердца, способствует снижению частоты госпитализаций, в том числе от сердечно-сосудистых осложнений. По данным A. Collins и соавт. (2000; 2001) [20, 21], у 152 больных на хроническом гемодиализе на фоне 17-месячного лечения Ренагелем в дозе 5,3 г/сут уменьшилось содержание в сыворотке общего холестерина (со 175 до 147 мг/дл), холестерина липопротеинов низкой плотности (с 107 до 75 мг/дл), триглицеридов (со 164 до 153 мг/дл), повысился уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (с 36 до 42 мг/дл). Риск госпитализации пациентов, получавших Ренагель, составил 46–54% от такового по сравнению с больными, лечившимися другими фосфатбиндерами.

Влияние Ренагеля на летальность больных с ХБП анализируется как в отдельных работах, так и в метаанализах. Согласно J. Frazao и T. Adrago (2008) [22], лечение Ренагелем в течение 1 года не сказывалось на метаболизме костной ткани и ее минерализации, но улучшало архитектуру трабекулярной кости и выживаемость диализных превалентных пациентов и больных старше 65 лет. В ретроспективном исследовании A. Bozzecki и соавт. (2007) [23] 608 диализных пациентов с целью контроля гиперфосфатемии в течение 2 лет лечились Ренагелем и 708 больных – содержащими кальций фосфатбиндерами. К концу периода наблюдения в первой группе умерли 24% больных и во второй – 30%. Следует, однако, отметить, что пациенты первой группы были моложе и в меньшей степени обременены сопутствующими заболеваниями (индекс Charlson). W. Suki и соавт. (2007) [24] в течение 20,3 месяца и 19,6 месяца наблюдали 2103 больных на гемодиализе, получавших Ренагель (n = 1053) или препараты кальция (n = 1050). Из наблюдения выбыли соответственно 502 и 533 пациента. Хотя выживаемость пациентов сильно зависела от возраста, Ренагель снижал летальность от всех причин у больных старше 65 лет. Летальность от сердечно-сосудистых осложнений в группах оставалась примерно одинаковой. В проспективном рандомизированном исследовании RIND (Renagel in New Dialysis) кальцификация коронарных артерий и летальность пациентов, получавших Ренагель, были ниже, чем у больных, принимавших кальциевые фосфатбиндеры [17].

В репрезентативном мультицентровом исследовании DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), в котором участвовало более 2000 больных, не установлено влияния Ренагеля в сравнении с кальциевыми фосфатбиндерами на общую и сердечно-сосудистую летальность, морбидность, частоту госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями, но отмечено значительное снижение частоты госпитализаций по различным причинам и числа дней, проведенных в стационаре [25].

Не выявлено различий в действии Ренагеля и содержащих кальций фосфатбиндеров на общую и сердечно-сосудистую летальность и частоту костной патологии в метаанализах M. Tonelli, 2007 [26], и S. Navaneethan, 2009 [27], однако во многих других метаанализах удалось подтвердить положительное влияние Ренагеля на выживаемость.

На основании анализа 8 рандомизированных контролируемых исследований S. Jamal и соавт. (2009) [28] пришли к выводу, что применение Ренагеля замедляет кальцификацию коронарных сосудов, но не влияет заметно на общую и сердечно-сосудистую летальность. Уменьшение интенсивности кальцификации коронарных артерий и аорты и снижение летальности на фоне использования Ренагеля в сравнении с кальцийсодержащими фосфатбиндерами установлено в метаанализе, выполненном M. Mason и B. Shepler (2010) [29, 30].

Лечение коморбидной патологии ХБП-МКН нельзя представить без фосфатбиндеров. Ряд исследований продемонстрировал увеличение сердечно-сосудистых рисков у больных, получающих содержащие кальций препараты, хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения, и особенно влияние их на сердечно-сосудистую и общую смертность. Однако уже сейчас можно считать оправданным выявление пациентов из группы риска развития гиперкальциемии, у которых применение фосфатбиндеров, не содержащих кальций, имеет определенные преимущества, что отражено как в международных (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, КDIGO), так и в национальных рекомендациях по ХБП-МКН

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ренагель, севеламер

1. Goodman W.G., Goldin J., Kuizon B.D. et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. № 20. P. 1478–1483.
2. London G.M., Guérin A.P., Marchais S.J. et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. Vol. 18. № 9. P. 1731–1740.
3. Covic A., Kothawala P., Bernal M. et al. Systematic review of the evidence underlying the association between mineral metabolism disturbances and risk of all-cause mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. Vol. 24. № 5. P. 1506–1523.
4. London G.M., Marty C., Marchais S.J. et al. Arterial calcifi cations and bone histomorphometry in end-stage renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. № 7. P. 1943–1951.
5. Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al. Serum phosphorus levels associate with coronary atherosclerosis in young adults // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 20. № 2. P. 397–404.
6. Wrong O., Harland C. Sevelamer and other anion-exchange resins inthe prevention and treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure // Nephron. Physiol. 2007. Vol. 107. № 1. P. 17–33.
7. Slatopolsky E.A., Burke S.K., Dillon M.A. RenaGel, a nonabsorbed calcium- and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone. Th e RenaGel Study Group // Kidney Int. 1999. Vol. 55. № 1. P. 299–307.
8. Bleyer A.J., Burke S.K., Dillon M.A. et al. A comparison of the calciumfree phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 1999. Vol. 33. № 4. P. 694–701.
9. Zhang Q., Li M., Lu Y. et al. Meta-analysis comparing sevelamer and calcium-based phosphate binders on cardiovascular calcifi cation in hemodialysis patients // Nephron. Clin. Pract. 2010. Vol. 115. № 4. P. c259–267.
10. Kakuta T., Tanaka R., Hyodo T. et al. Eff ect of sevelamer and calciumbased phosphate binders on coronary artery calcifi cation and accumulation of circulating advanced glycation end products in hemodialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 2011. Vol. 57. № 3. P. 422–431.
11. Chertow G.M., Burke S.K., Raggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcifi cation in hemodialysis patients // Kidney Int. 2002. Vol. 62. № 1. P. 245–252.
12. Chertow G.M., Raggi P., McCarthy J.T. et al. Th e eff ects of sevelamer and calcium acetate on proxies of atherosclerotic and arteriosclerotic vascular disease in hemodialysis patients // Am. J. Nephrol. 2003. Vol. 23. № 5. P. 307–314.
13. Block G.A., Spiegel D.M., Ehrlich J. Eff ects of sevelamer and calcium on coronary artery calcifi cation in patients new to hemodialysis // Kidney Int. 2005. Vol. 68. № 4. P. 1815–1824.
14. Izumi M., Morita S., Nishian Y. et al. Switching from calcium carbonate to sevelamer hydrochloride has suppressive eff ects on the progression of aortic calcifi cation in hemodialysis patients: assessment using plain chest X-ray fi lms // Ren. Fail. 2008. Vol. 30. № 10. P. 952–958.
15. Russo D., Miranda I., Ruocco C. et al. Th e progression of coronary artery calcifi cation in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer // Kidney Int. 2007. Vol. 72. № 10. P. 1255–1261.
16. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality eff ect of coronary calcifi - cation and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients // Kidney Int. 2007. Vol. 71. № 5. P. 438–441.
17. Qunibi W., Moustafa M., Muenz L.R. et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcifi cation in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study // Am. J. Kidney Dis. 2008. Vol. 51. № 6. P. 952–965.
18. Othmane Tel H., Bakonyi G., Egresits J. et al. Eff ect of sevelamer on aortic pulse wave velocity in patients on hemodialysis: a prospective observational study // Hemodial. Int. 2007. Vol. 11. Suppl. 3. P. S13–21.
19. Collins A.J., St Peter W.L., Dalleska F.W. et al. Hospitalization risks between Renagel phosphate binder treated and non-Renagel treated patients // Clin. Nephrol. 2000. Vol. 54. № 4. P. 334–341.
20. Collins A.J., St Peter W.L., Dalleska F.W. et al. Vergleich der Hospitalisierungshäufi gkeit von mit Renagel oder anderen Phosphatbindern behandelten Patienten // Nieren- und Hochdruckkrankheiten. 2001. Vol. 30. Suppl. 1. P. S36.
21. Frazão J.M., Adragão T. Treatment of hyperphosphatemia with sevelamer hydrochloride in dialysis patients: eff ects on vascular calcifi - cation, bone and a close look into the survival data // Kidney Int. Suppl. 2008. Vol. 111. P. S38–43.
22. Borzecki A.M., Lee A., Wang S.W. et al. Survival in end stage renal disease: calcium carbonate vs. sevelamer // J. Clin. Pharm. Th er. 2007. Vol. 32. № 6. P. 617–624.
23. Suki W.N., Zabaneh R., Cangiano J.L. et al. Eff ects of sevelamer and calcium- based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients // Kidney Int. 2007. Vol. 72. № 9. P. 1130–1137.
24. St Peter W.L., Liu J., Weinhandl E., Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data // Am. J. Kidney Dis. 2008. Vol. 51. № 3. P. 445–454.
25. Tonelli M., Wiebe N., Culleton B. et al. Systematic review of the clinical effi cacy and safety of sevelamer in dialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 22. № 10. P. 2856–2866.
26. Navaneethan S.D., Palmer S.C., Craig J.C. et al. Benefi ts and harms of phosphate binders in CKD: a systematic review of randomized controlled trials // Am. J. Kidney Dis. 2009. Vol. 54. № 4. P. 619–637.
27. Jamal S.A., Fitchett D., Lok C.E. et al. Th e eff ects of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality among patients with chronic kidney disease: a meta-analysis // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. Vol. 24. № 10. P. 3168–3174.
28. Mason M.A., Shepler B.M. Evaluation of morbidity and mortality data related to cardiovascular calcifi cation from calcium-containing phosphate binder use in patients undergoing hemodialysis // Pharmacotherapy. 2010. Vol. 30. № 7. P. 741–748.
29. Spaia S. Phosphate binders: Sevelamer in the prevention and treatment of hyperphosphataemia in chronic renal failure // Hippokratia. 2011. Vol. 15. Suppl. 1. P. 22–26.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео