Рецидивы эндометриоидных кист: факторы риска и профилактика

Как известно, наиболее частое диагностируемое проявление эндометриоза – это эндометриоидные кисты (ЭК) яичников. Их обнаруживают у 10–14% женщин, оперированных по поводу различных объемных образований органов малого таза.

Частота возникновения рецидивов эндометриоза после хирургического лечения через один-два года составляет 15–21%, в течение двух – пяти лет при адекватном удалении очагов – 12–30%, спустя пять лет – 36–47%, а через пять – семь лет – 50–55%.

Чаще всего рецидив наблюдается при распространенном эндометриозе или невозможности удалить инфильтративные очаги в органах репродуктивной системы (узловые формы аденомиоза, ретроцервикальный эндометриоз с частичным или полным прорастанием стенки прямой или сигмовидной кишки, дистальных отделов мочеточников, мочевого пузыря и т.д.). Однако в этих случаях клиническое течение целесообразно квалифицировать как прогрессирование заболевания, а не рецидив [1].

Факторы риска развития рецидива эндометриоидных кист

Существует множество факторов и особенностей течения болезни, по которым можно прогнозировать риск развития рецидива ЭК.

Наследственность. Риск развития рецидивирующего типа ЭК повышен, если у ближайших родственниц (чаще по материнской линии) были злокачественные и доброкачественные заболевания гениталий, а также экстрагенитальные опухоли [2, 3]. Имеет значение и генетический фактор. Эпигенетические изменения в эндометриальных стволовых клетках, предназначенных для формирования различных органов и тканей малого таза, негативно влияют на экспрессию генов, которые кодируют стероидогенный фактор 1 и эстрогеновый рецептор бета. Эти эпигенетические изменения включают так называемое деметилирование – активацию и чрезмерную экспрессию стероидогенного фактора 1 и эстрогенового рецептора бета, играющих ключевую роль в патогенезе эндометриоза. Полагают, что генетическая предрасположенность к чрезмерной продукции стероидогенного фактора 1 и эстрогенового рецептора бета может приводить к развитию эндометриоза у женщин в любом возрасте. В ответ на воздействие провоспалительных веществ, особенно простагландина Е₂, стероидогенный фактор 1 связывается в эндометриоидных клетках со многими стероидогенными генами, включая ген ароматазы, следствием чего становится усиление образования эстрадиола. Эстрадиол с помощью эстрогенового рецептора бета стимулирует активность фермента циклооксигеназы типа 2, способствуя гиперпродукции простагландина Е₂. Связывание эстрогенового рецептора бета с промоторной зоной прогестероновых рецепторов снижает их экспрессию, становясь одной из причин развития резистентности к прогестерону [1].

Инфекционный фактор. У пациенток с рецидивирующим типом эндометриоза яичников в анамнезе часто имеется указание на хронический тонзиллит, перенесенные детские инфекции, такие как корь, скарлатина. Известно, что инфекционно-токсические заболевания оказывают опосредованное повреждающее действие на репродуктивную систему, снижая устойчивость организма к различным патогенным факторам и создавая фон для развития стойких метаболических нарушений [3].

Экстрагенитальная патология. Следует отметить, что у пациенток с рецидивами ЭК имеет место более выраженный характер экстрагенитальной патологии [4, 5]. В ее структуре преобладают заболевания сердечно-сосудистой системы (17,3%), щитовидной железы (16,3%), желудочно-кишечного тракта (14,5%), гепатобилиарного комплекса (14,5%), центральной нервной системы (0,9%) [2]. Доказано, что слизистая желудка и кишечника способна синтезировать биологически активные вещества и гормональные соединения, инактивировать микробные и химические токсины, принимает участие в обеспечении иммунного ответа. В этой связи хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта сопровождаются замедлением метаболизма, что в свою очередь провоцирует пролиферативные изменения в органах-мишенях, в том числе в яичниках. Патология гепатобилиарного тракта способствует конъ­югации эстрогенов и повышению уровня свободных эстрогенов. Это приводит к возникновению печеночной гиперэстрогении, которая может способствовать развитию дисгормональной гиперплазии в органах репродуктивной системы. Часто рецидивы ЭК сочетаются с ожирением и сахарным диабетом. Это объясняется развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, которая способствует уменьшению синтеза в печени стероидсвязывающего глобулина, необходимого для выведения избыточных андрогенов. В условиях развития гиперандрогении усиливается активность фермента ароматазы и формируется гиперэстрогения – еще одно звено патогенеза эндометриоза [1].

Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. У пациенток с рецидивами ЭК часто имеются указания на длительное бесплодие, медицинские аборты, самопроизвольные выкидыши [4]. В условиях многократно повторяющихся менструальных циклов менструальный рефлюкс (попадание некоторого количества эндометриальных клеток в брюшную полость через маточные трубы) становится универсальным фактором агрессии, ведет к резкому ослаблению иммунной системы и возникновению неадекватного ответа. Кроме того, в анамнезе рецидивирующие ЭК часто сочетаются с гиперпластическими процессами эндометрия, клинически активным аденомиозом, миомой матки, хроническими воспалительными заболеваниями (эндометритом, аднекситом). Это связано с общностью патогенетических факторов: гиперэстрогенией, резистентностью к прогестерону, нарушением процессов апоптоза, накоплением провоспалительных факторов, нарушением соотношения простагландинов.

Клиническое течение. Для ЭК, склонных к рецидиву, характерны более выраженные клинические симптомы: гиперполименорея (65,1%), дисменорея (82,6%), диспареуния (82,6%) [2, 3]. При нерецидивирующем течении эти нарушения встречаются с частотой 8,2, 7,1, 15,3% соответственно. В половине случаев нерецидивирующих ЭК клинические проявления заболевания отсутствуют, а образования случайно обнаруживаются при проведении ультразвукового исследования. Существует мнение, что выраженность клинических симптомов коррелирует со степенью сосудистых нарушений, а также с наличием ЭК, инфильтративными формами эндометриоза и спаечным процессом малого таза. К наиболее частым признакам рецидивирующих ЭК относятся возобновление болевого синдрома и повышение уровня онкомаркера СА-125 в крови [2, 6].

Особенности эндометриоидных кист, склонных к рецидиву

При проведении дополнительных методов исследования выявлены следующие особенности ЭК, склонных к рецидиву.

Ультразвуковые критерии. Для ЭК, склонных к рецидиву, характерен умеренный и выраженный кровоток практически во всех отделах кисты. При этом максимальная скорость артериального кровотока достоверно выше, чем при нерецидивирующем варианте ЭК [3].

Лапароскопическая диагностика. Рецидивирующие ЭК в 100% случаев сочетаются с перитонеальным эндометриозом [7], в то время как нерецидивирующие – только в 38% случаев [3]. Кроме того, при рецидивирующем течении заболевания спаечный процесс той или иной степени обнаруживается у всех пациенток, а поверхностные эндометриоидные образования яичников – у 28,8% [8].

Морфология. В настоящее время выделяют два вида ЭК: железисто-кистозный и кистозный. Железисто-кистозный вариант характеризуется наличием в стенке многочисленных желез и цитогенной стромы с разнообразными клеточными элементами, эпителием пролиферирующего типа, большим количеством артериол с тонкой гладкомышечной стенкой. Для кистозного варианта характерны отсутствие желез, фиброзированная строма, а также фиброзный и дистрофический эпителий, в стенке кисты определяются отдельные сосуды с утолщенными склерозированными стенками [9].

Существует мнение, что на основании изучения жалоб больной, данных ультразвукового исследования с цветным допплеровским картированием, определения уровня маркера СА-125 возможно предположить морфологический тип ЭК на дооперационном этапе. Так, железисто-кистозной форме свойственны незначительные размеры кисты, как правило не превышающие 4 см, наличие тонкой стенки, отсутствие четкой границы между новообразованием и здоровой яичниковой тканью, активная васкуляризация. При цветном допплеровском картировании регистрируются средняя скорость кровотока и низкие индексы периферического сосудистого сопротивления. В то время как у пациенток с кистозным вариантом образования имеют место размеры образования от 4,4 до 12 см, двойной контур, единичные локусы кровотока в области ворот, а в большинстве случаев кистозное образование аваскулярно. Кроме того, железисто-кистозный тип в 100% случаев сочетается со спаечным процессом, а также с эндометриоидными гетеротопиями инфильтративного характера. Следует отметить, что для пациенток с железисто-кистозной формой характерен более высокий уровень маркера СА-125 (в среднем 149,2 Ед/мл), в то время как у женщин с кистозным типом он колеблется в среднем на уровне 26,5 Ед/мл. Клиническая симптоматика более выражена при железисто-кистозном варианте [7, 9].

Локализация и объем выполненного оперативного вмешательства. Рецидив чаще наблюдается у пациенток, перенесших двусторонние органосохраняющие операции и одностороннюю аднексэктомию [9, 10, 11].

Иммуногистохимическое исследование. У пациенток с рецидивирующим типом ЭК уровень маркера пролиферации Кi-67 повышен, экспрессия проапоптотического фактора СБ-95 низкая. Иначе говоря, есть основание считать, что очаги эндометриоза яичников образуются из клеток эндометрия с высоким пролиферативным потенциалом и низким уровнем апоптоза. В строме рецидивирующих ЭК отмечаются усиление неоангиогенеза и повышение экспрессии факторов роста, что приводит к более выраженному неоангиогенезу и инвазии эндометриоидных гетеротопий, а в последующем к развитию кровоизлияний в просвет образования и формированию полости кисты.

Гормональная терапия в послеоперационном периоде

Следует отметить, что гормональная терапия в послеоперационном периоде должна осуществляться дифференцированно с учетом репродуктивных планов пациентки [1]. Консервативная терапия агонистами гонадотропин-рилизинг гормона имеет преимущества: она восстанавливает репродуктивную функцию у больных эндометриозом, позволяет в некоторых случаях отказаться от выполнения радикальных операций, улучшает результаты консервативной терапии и качество жизни пациенток. Одной из особенностей применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона является rebound-эффект – после отмены терапии происходит активация гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, стимуляция овуляции и повышается вероятность наступления беременности [12, 13]. Кроме того, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона оказывают протективное действие, защищая недифференцированные герминогенные стволовые клетки, которые генерируют примордиальные фолликулы, сохраняют большой пул «дремлющих» примордиальных фолликулов, а также снижают синтез примордиального ростового фактора фолликулами, зависимыми от фолликулостимулирующего гормона [14].

Данные метаанализа 2010 г., в который вошли три рандомизированных клинических исследования (n = 165), показал, что назначение пациенткам с эндометриозом перед проведением программ вспомогательных репродуктивных технологий агонистов гонадотропин-рилизинг гормона с целью супрессии на срок от трех до шести месяцев повышает шансы наступления клинической беременности более чем в 4 раза [15].

Показаниями к терапии эндометриоза отечественным агонистом гонадотропин-рилизинг гормона Бусерелином-лонг ФС являются:

• распространенный эндометриоз (средней или тяжелой степени) до и/или после хирургического лечения;
• эндометриоз легкой степени и бесплодие после проведения хирургического лечения;
• эндометриоз любой степени тяжести при наличии клинических симптомов после хирургического лечения;
• отказ пациентки от операции;
• невозможность проведения хирургического лечения;
• отсутствие эффекта от назначения комбинированных оральных контрацептивов или прогестагенов.

В настоящее время существуют новые подходы к гормональной терапии эндометриоза, а именно применение препарата Бусерелин-лонг ФС с последующим длительным назначением диеногеста или приемом низкодозированных комбинированных контрацептивов в пролонгированном режиме.

Существует мнение, что комбинированные оральные контрацептивы не эффективны для лечения рецидива ЭК, поскольку эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, а комбинированные оральные контрацептивы содержат эстрогенный компонент, вследствие чего нельзя исключить потенциальную стимуляцию развития, прогрессирования и рецидивирования заболевания [1]. В этой связи комбинированные оральные контрацептивы следует назначать в непрерывном режиме для исключения пиков эстрогенов, а также для устранения симптомов эндометриоза. Некоторые авторы рекомендуют вместе с комбинированными оральными контрацептивами использовать диосмин (Флебодиа 600) для снижения выраженности гормонзависимой боли, поскольку эстрогены стимулируют выработку оксида азота и опосредованно способствуют расширению вен. Прогестагены также оказывают сосудорасширяющий эффект и могут усиливать боль при варикозном расширении вен нижних конечностей и малого таза [16, 17].

Эндометриоидные кисты: клиническая практика

Нами проведен ретроспективный анализ медицинской документации за последние пять лет. Всего были изучены данные 121 пациентки, прооперированной в клинике по поводу ЭК яичников, в том числе 19 случаев в связи с рецидивами.

Оказалось, что соматический анамнез был отягощен в подавляющем большинстве случаев, причем превалировали патология желудочно-кишечного тракта и аутоиммунные заболевания. У всех пациенток с рецидивом ЭК в анамнезе имелись указания на частые инфекционные заболевания и наличие очагов хронической инфекции. В 70% случаев репродуктивный анамнез был отягощен бесплодием и невынашиванием беременности.

У подавляющего большинства пациенток с рецидивами ЭК перед операцией наблюдалась выраженная клиническая картина заболевания, в которой превалировал болевой синдром.

У всех пациенток с рецидивами ЭК имели место органосохраняющие операции, при этом выявлено сочетание ЭК с эндометриоидными гетеротопиями по брюшине малого таза и спаечным процессом.

В послеоперационном периоде 26% пациенток с рецидивами ЭК не получали гормонального лечения.

12 пациенткам с рецидивирующей ЭК диаметром 5 см и более было проведено повторное хирургическое органосохраняющее вмешательство, в 11 случаях – кистэктомия, в одном – аднексэктомия с одной стороны и резекция с другой.

У семи пациенток с рецидивом ЭК (кисты меньше 3 см в диаметре) и планирующим беременность в ближайшее время вопрос об оперативном вмешательстве был решен отрицательно в связи с большим риском истощения яичников. С учетом протективного в отношении яичников эффекта и способности агонистов гонадотропин-рилизинг гормона повышать вероятность наступления беременности при эндометриозе этим пациенткам была рекомендована патогенетическая терапия препаратом Бусерелин-лонг ФС на протяжении трех месяцев.

Заключение

Основываясь на данных литературы о факторах риска рецидива ЭК, мы полагаем, что в каждом случае в прогностических целях следует проводить гистологическую оценку типа ЭК (кистозный или железисто-кистозный вариант), иммуногистохимическое исследование с оценкой уровня экспрессии маркеров пролиферации, апоптоза и нео­ангиогенеза. В перспективе после оперативного лечения необходим поиск генов, сопряженных с риском возникновения рецидивов ЭК. Это позволит не откладывать наступление беременности у женщин репродуктивного возраста после операции и безотлагательно решать вопрос о вспомогательных репродуктивных технологиях. При генетическом риске рецидива ЭК у женщин с реализованной репродуктивной функцией, по-видимому, целесообразно расширять объем оперативного вмешательства, возможно даже до радикальной операции.