количество статей
2692
Практика

Российский опыт применения финголимода в терапии ремиттирующего рассеянного склероза

Д.Д. Елисеева
А.В. Переседова
Л.Ш. Аскарова
Л.С. Адарчева
М.Н. Захарова
Н.И. Стойда
А.В. Васильев
О.В. Трифонова
И.А. Завалишин
Научный центр неврологии
Адрес для переписки: Дарья Дмитриевна Елисеева, ddeliseeva@gmail.com
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Неврология №6 (52) | 2014
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии

Представлена программа наблюдения за больными ремиттирующим рассеянным склерозом, которым назначено лечение препаратом Гилениа (финголимод), с целью управления рисками. В рамках данной программы с 2011 по 2013 г. финголимод получили 47 пациентов. 
Перед началом лечения все пациенты прошли скрининг (лабораторные и инструментальные методы исследования), чтобы исключить наличие абсолютных и относительных противопоказаний, ограничивающих использование финголимода для лечения рассеянного склероза. Наибольшее внимание уделялось предупреждению сердечно-сосудистых осложнений, особенно в начале терапии. После приема первой дозы препарата зарегистрировано статистически незначимое снижение частоты сердечных сокращений. При этом не наблюдалось существенного колебания артериального давления и нарушений проводимости по данным электрокардиографии. Результаты лабораторных методов исследования показали ожидаемое снижение уровня лимфоцитов на 60–70%, обусловленное механизмом действия препарата. Несмотря на это, учащения инфекций не зарегистрировано. Отклонение от нормы показателей, отражающих работу печени, отмечено у 25% пациентов. Финголимод продемонстрировал эффективность в отношении достоверного снижения частоты обострений рассеянного склероза, стабилизации показателя инвалидизации и хороший профиль безопасности.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рассеянный склероз, финголимод, эффективность, безопасность, multiple sclerosis, fingolomid, efficacy, safety

Представлена программа наблюдения за больными ремиттирующим рассеянным склерозом, которым назначено лечение препаратом Гилениа (финголимод), с целью управления рисками. В рамках данной программы с 2011 по 2013 г. финголимод получили 47 пациентов. 
Перед началом лечения все пациенты прошли скрининг (лабораторные и инструментальные методы исследования), чтобы исключить наличие абсолютных и относительных противопоказаний, ограничивающих использование финголимода для лечения рассеянного склероза. Наибольшее внимание уделялось предупреждению сердечно-сосудистых осложнений, особенно в начале терапии. После приема первой дозы препарата зарегистрировано статистически незначимое снижение частоты сердечных сокращений. При этом не наблюдалось существенного колебания артериального давления и нарушений проводимости по данным электрокардиографии. Результаты лабораторных методов исследования показали ожидаемое снижение уровня лимфоцитов на 60–70%, обусловленное механизмом действия препарата. Несмотря на это, учащения инфекций не зарегистрировано. Отклонение от нормы показателей, отражающих работу печени, отмечено у 25% пациентов. Финголимод продемонстрировал эффективность в отношении достоверного снижения частоты обострений рассеянного склероза, стабилизации показателя инвалидизации и хороший профиль безопасности.

Финголимод – первый пероральный препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС), который имеет принципиально новый механизм действия и представляет собой модулятор сфингозин-1-фосфатных (S1P) рецепторов [1]. В России финголимод зарегистрирован в 2010 г. для лечения больных ремиттирующим рассеянным склерозом. В Европейском союзе и России финголимод рассматривается как эффективное средство лечения больных, не ответивших оптимально на терапию ПИТРС первой линии (интерфероны бета или глатирамера ацетат), или пациентов, у которых отмечено быстро прогрессирующее тяжелое течение ремиттирующего рассеянного склероза. Иначе говоря, в этих странах придерживаются эскалационной схемы лечения: терапия начинается с более безопасных препаратов, в случае их неэффективности осуществляется перевод больного на более агрессивные препараты [2]. Таким образом, финголимод рассматривается в качестве препарата второй линии. В США финголимод, наоборот, зарегистрирован в качестве препарата первой линии лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза [3].

Механизм действия

S1P – сигнальный липид, который образуется после фосфорилирования сфингозина и может связываться с рецепторами S1P1–5. Первые три типа рецепторов (S1P1, S1Pи S1P3) экспрессируются в иммунной, сердечно-сосудистой и нервной системах. S1Pявляется доминантным рецептором Т- и В-лимфоцитов, участвующим в рециркуляции, образовании и миграции этих клеток. S1Pобнаруживается в лимфоидной и гемопоэтической тканях. S1Pдоминантно представлены в белом веществе центральной нервной системы, в основном на олигодендроцитах [4].

После фосфорилирования в условиях in vivo финголимод действует как суперагонист связанного с G-белком рецептора S1Pтимоцитов и лимфоцитов и индуцирует аберрантную интернализацию (перемещение внутрь клетки) этого рецептора. Клетки теряют чувствительность к импульсам S1Pи лишаются сигнальной активации, вследствие чего происходит подавление выхода лимфоцитов из вторичных лимфоидных тканей и тимуса. Кроме того, финголимод вызывает секвестрацию циркулирующих зрелых лимфоцитов [5].

Терапевтические эффекты препарата обусловлены выраженным снижением количества циркулирующих лимфоцитов в сосудистом русле и уменьшением рециркуляции последних во внесосудистом секторе (тканях), включая центральную нервную систему. Таким образом предотвращается миграция антигенспецифичных Т-клеток в очаги воспаления, в том числе регуляторных Т-клеток и Т-хелперов 17, играющих важную роль в развитии иммунопатологического процесса при рассеянном склерозе [6]. Эффект, оказываемый финголимодом, является обратимым: уровень лимфоцитов в периферической крови восстанавливается через несколько недель после отмены препарата [7].

Благодаря высокой липофильности финголимод может проникать через гематоэнцефалический барьер [8]. Эксперименты на животных продемонстрировали, что применение финголимода способствует большей сохранности аксонов. Было сделано предположение о нейропротективном эффекте препарата. Данные, полученные в условиях in vitro, подтвердили эту гипотезу и доказали, что при длительном применении финголимод дозозависимо влияет на выживаемость и дифференцировку олигодендроцитов, способствуя тем самым ремиелинизации. Препарат повышает экспрессию нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor) в культуре нейронов, что также позволяет предположить прямой нейропротективный эффект [9]. Отдельные работы свидетельствуют о роли финголимода в ремиелинизации: показано увеличение экспрессии основного белка миелина [10].

Исследование эффективности

Эффективность финголимода была продемонстрирована в трех крупномасштабных многоцентровых плацебоконтролируемых клинических исследованиях третьей фазы: FREEDOMS [11], FREEDOMS II [12] и TRANSFORMS [13], в каждое из которых было включено более 1000 больных ремиттирующим рассеянным склерозом. Было продемонстрировано значительное снижение годовой частоты рецидивов рассеянного склероза при приеме финголимода в дозе 0,5 мг по сравнению с плацебо на 54% в исследовании FREEDOMS и на 48% в исследовании FREEDOMS II. Следует отметить, что меньшая доза (использовались две дозы препарата – 0,5 и 1,25 мг) имела эквивалентный уровень эффективности и лучший профиль безопасности (FREEDOMS). В исследовании FREEDOMS также показано снижение совокупной вероятности прогрессирования инвалидизации на 30%. Исследование TRANSFORMS продемонстрировало снижение частоты годичных обострений на фоне приема финголимода на 52% по сравнению с внутримышечными инъекциями интерферона бета-1а в дозе 30 мг. Финголимод превосходил плацебо и препараты интерферона бета по подавлению активности рассеянного склероза. На основании магнитно-резонансной томографии отмечено существенное уменьшение числа новых или увеличившихся очагов на Т2-взвешенных изображениях и контрастпозитивных очагов [11].

В 2013 г. на основании наблюдения за больными, входящими в международный реестр больных рассеянным склерозом, который объединяет данные 60 центров в 26 странах Европы и США (MSBase study), было показано, что препарат Гилениа снижает среднегодовую частоту обострений и риск развития обострений рассеянного склероза приблизительно на 50% в сравнении с препаратами интерферона бета и глатирамера ацетата. Кроме того, отмечено значимое снижение частоты обострений рассеянного склероза у пациентов, которым назначались ПИТРС первой линии [14]. Продолжение лечения финголимодом также замедляло атрофию головного мозга у больных с рецидивирующими формами рассеянного склероза и коррелировало со снижением показателей инвалидизации. Результаты четырехлетних исследований показали, что пациенты, которые непрерывно принимали финголимод в дозе 0,5 мг, теряли на 1/3 меньше объема мозговой ткани по сравнению с теми, кто перешел на финголимод после получения в течение двух лет плацебо [15].

Исследование безопасности

Семилетнее наблюдение за 3916 пациентами, находившимися на лечении финголимодом (исследования TRANSFORMS, FREEDOMS, FREEDOMS II и их активное продолжение), позволило оценить профиль безопасности препарата. Наиболее частыми нежелательными явлениями при дозе препарата 0,5 мг были головная боль (24,1% случаев), назофарингит (23,7%), респираторные инфекции верхних дыхательных путей (15,8%), диарея (10,8%). Специфические нежелательные явления включали: транзиторное дозозависимое, как правило, бессимптомное снижение частоты сердечных сокращений – на 8 уд/мин, несущественное повышение артериального давления – на 1–3 мм рт. ст., макулярный отек (чаще на фоне приема препарата в дозе 1,25 мг) и бессимптомное обратимое повышение активности печеночных ферментов. Общая частота развития инфекций, в том числе серьезных, была сопоставима между группами. Однако у пациентов, получавших финголимод, отмечено статистически не значимое увеличение случаев бронхита и пневмонии. Частота развития злокачественных новообразований в ходе исследований FREEDOMS и TRANSFORMS была низкой и не отличалась от таковой в контрольных группах [11, 13].

Современные рекомендации по назначению препарата

На сегодняшний день накоплен достаточный опыт использования финголимода (более чем 71 000 больных рассеянным склерозом (87 000 пациенто-лет) получали препарат в рамках клинических исследований и постмаркетинговых наблюдательных программ), разработаны рекомендации по обследованию больных рассеянным склерозом как на скрининговом этапе, так и в ходе лечения.

Одним из ожидаемых нежелательных явлений при приеме финголимода (особенно первой дозы) является брадикардия. Данное обстоятельство обусловлено модуляцией S1PR (подтип S1P1), локализующихся на миоцитах предсердий. Активация этих рецепторов финголимодом приводит к вагусноподобному эффекту, который может сохраняться до 24 часов после приема первой дозы препарата, но наиболее выражен в первые шесть часов [16].

Как было сказано ранее, чаще имеет место бессимптомное снижение частоты сердечных сокращений. Однако в январе 2012 г. была зафиксирована внезапная смерть пациента в течение 24 часов после приема первой дозы финголимода. Именно поэтому Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMA) рекомендовало усилить мониторинг сердечно-сосудистой безопасности при лечении финголимодом. В Европе и США были отмечены случаи внезапной смерти больных, получавших терапию финголимодом в сроки от одного дня до 45 месяцев (к апрелю 2014 г. их было уже 15). Основное число смертей приходилось на пациентов, имевших заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе или получавших одновременно другие препараты. Изученные данные не позволили установить связь между летальными исходами и приемом финголимода. Однако EMA решило пересмотреть перечень процедур, проводимых во время назначения препарата, и более тщательно подходить к отбору пациентов. Не рекомендовано назначать препарат при наличии сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний в анамнезе и одновременно с препаратами, влияющими на частоту сердечных сокращений. Пациентам до приема первой дозы финголимода показано проведение 24-часового холтеровского мониторирования, электрокардиографии и консультации кардиолога. В начале лечения финголимодом необходимо сделать электрокардиографию до и через шесть часов после приема препарата с оценкой интервала QT. При этом каждый час следует измерять пульс и артериальное давление. На протяжении первых шести часов (если потребуется, то и далее) ЕМА рекомендует непрерывно регистрировать электрокардиограмму с помощью прикроватного монитора, особенно у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений [17].

Для того чтобы минимизировать риск развития генерализованных форм инфекции, пациенты должны иметь стойкий иммунитет к вирусу варицелла-зостер. При отсутствии постинфекционного иммунитета больным предлагается выполнить двукратную вакцинацию живой ослабленной вакциной для формирования специфического иммунитета. Данная рекомендация появилась после того, как в клиническом исследовании III фазы TRANSFORMS был зафиксирован фатальный случай первичной диссеминированной инфекции, вызванной вирусом варицелла-зостер. Инфекция возникла у 40-летней больной рассеянным склерозом, ранее не переносившей ветряную оспу и не прошедшей вакцинацию против этого заболевания. Отягощающими факторами стали прием финголимода в дозе 1,25 мг и использование внутривенных и пероральных стероидных препаратов [18].

Кроме того, определены группы больных, которым финголимод должен назначаться с осторожностью (данные пациенты не участвовали в клинических исследованиях): пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлда – Пью), тяжелыми заболеваниями легких, сахарным диабетом и пациенты, у которых в анамнезе имеется указание на перенесенный увеит (высокий риск развития макулярного отека). В настоящее время ограничено применение финголимода у пациентов, получающих или получавших иммуносупрессивную терапию.

Согласно рекомендации Всероссийского общества неврологов (2011), перед назначением финголимода необходимо убедиться в отсутствии у пациента иммунодефицита (клинически и иммунологически), соблюсти сроки «отмывки» от предыдущей иммуносупрессивной терапии (не менее года для митоксантрона и других цитостатиков, шесть месяцев после последней инфузии натализумаба). Так, в 2013 г. на фоне лечения финголимодом было отмечено два случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. В первом случае пациент был переведен на прием финголимода после трех лет терапии инфузиями натализумаба, во втором – получал интерферон бета и азатиоприн за месяц до начала лечения финголимодом и курсы внутривенных кортикостероидов до и после назначения финголимода [19].

Пациенты, находящиеся на терапии ПИТРС первой линии (интерферонами бета и глатирамера ацетатом), при отсутствии лимфопении могут быть переведены на финголимод в день приема очередной дозы.

Применение препарата Гилениа в России

В Научном центре неврологии с целью улучшения контроля безопасности финголимода (Гилениа) разработана программа наблюдения за больными ремиттирующим рассеянным склерозом. Протокол, индивидуальные регистрационные карты и информационные листки пациента утверждены на заседании Локального комитета по этике согласно всем правилам проведения клинических исследований [20].

С 2011 г. в рамках данной программы препарат получали 35 пациентов (два года терапии). В 2012–2013 гг. в программу были включены еще 12 пациентов (в среднем 12 месяцев терапии). Таким образом, в программу вошли 15 мужчин и 32 женщины в возрасте от 20 до 54 лет со средней продолжительностью рассеянного склероза 9,9 ± 7,3 (1; 34) года. За предшествующий год до начала лечения финголимодом у 72% пациентов отмечалось два обострения заболевания и более, в среднем 1,86 ± 0,6 (1; 3) обострения. Степень неврологического дефицита оценивалась по расширенной шкале инвалидизации (expanded disability status scale – EDSS). Она составила 3,3 ± 1,1 (1,5; 5) балла.

Показаниями для назначения финголимода в рамках наблюдательной программы стали неэффективность ПИТРС первой линии (47%), неэффективность и непереносимость ПИТРС первой линии (11%), выраженные нежелательные явления при приеме ПИТРС первой линии (4%). В качестве первой линии терапии финголимод был назначен 38% больным с быстро прогрессирующим тяжелым течением заболевания.

Основные противопоказания для начала лечения финголимодом – указание на сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в анамнезе, низкая частота сердечных сокращений в покое (менее 55 уд/мин), прием бета-адреноблокаторов, блокаторов Са-каналов и антиаритмических средств, сахарный диабет, увеит и макулярный отек, тяжелые заболевания легких, злокачественные новообразования, активные системные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, СПИД, гепатиты B и C или положительные результаты тестов на антитела к ВИЧ, HBsAg, анти-HCV. Абсолютные противопоказания – беременность и период лактации (финголимод относится к препаратам класса С в отношении риска развития тератогенных эффектов).

Схема обследования пациентов включала серологическое исследование на иммуноглобулины класса G (IgG) к вирусу варицелла-зостер, антитела к ВИЧ, HBsAg и HCV, реакцию Вассермана, общий анализ крови с обязательным подсчетом абсолютного количества лимфоцитов, биохимический анализ крови (маркеры функции печени, глюкоза, креатинин), тест на беременность, электрокардиографию, холтеровское мониторирование, осмотр офтальмолога. В случае необходимости пациент мог получить консультацию кардиолога.

Поскольку начинать лечение у пациентов, имеющих частоту сердечных сокращений ниже 50 уд/мин в любое время суток, не рекомендуется, было проведено суточное мониторирование частоты сердечных сокращений у 12 больных рассеянным склерозом, которым только планировалось назначить терапию финголимодом. Так, среднесуточная и среднедневная частота сердечных сокращений составила 82 ± 6,3 (74; 90) и 93,4 ± 6,6 (85; 104) уд/мин соответственно и достоверно превышала показатели средненочной частоты сердечных сокращений 74,3 ± 4,8 (69; 81) уд/мин. Наименьшим значением стал показатель 51 уд/мин. Таким образом, все 12 пациентов при отсутствии других противопоказаний могли начинать лечение финголимодом.

Финголимод способен угнетать функцию проводящей системы сердца и, как следствие, обусловливать развитие клинически значимой брадикардии (особенно в начале лечения), пациенты, получающие первую дозу препарата, должны находиться под наблюдением лечащего врача в течение как минимум первых шести часов после приема препарата. В течение указанного периода у больных каждый час измеряли артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Через шесть часов от начала терапии финголимодом зафиксировано допустимое снижение частоты сердечных сокращений в среднем с 76,9 ± 9,7 (59; 98) до 70,6 ± 8,8 (50; 93) уд/мин (р = 0,06).

Для исключения нарушений проводимости выполнялась электрокардиография перед приемом первой дозы препарата и через шесть часов после этого. Особое внимание уделялось интервалу QT, показатель которого исходно не должен превышать 450 мс для мужчин и 470 мс для женщин, а по окончании шестого часа наблюдения допустимо значение 500 мс. В среднем в нашей группе до начала приема первой дозы финголимода интервал QT был равен 363,0 ± 30,9 (308; 397) мс, через шесть часов интервал QT существенно не увеличился и составил 378,4 ± 32,9 (315; 409) мс.

До приема первой дозы препарата систолическое артериальное давление в среднем составляло 115,5 ± 13,1 (87; 150) мм рт. ст., диастолическое – 77,4 ± 8,17 (60; 100) мм рт. ст., через шесть часов данные показатели составляли 117 ± 19,6 (90; 194) и 75,0 ± 9,1 (60; 100) мм рт. ст. соответственно. Со второго по пятый час наблюдения за больными рассеянным склерозом также не отмечалось значимой динамики артериального давления. Следует отметить, что и в дальнейшем значения частоты сердечных сокращений и артериального давления были стабильными.

Через шесть часов наблюдения пациенты, получившие первую дозу финголимода, были отпущены домой. В случае появления в течение 24 часов симптомов брадикардии (головокружение, усталость, ощущение сердцебиения, боли в груди) пациенты незамедлительно должны были связаться с лечащим врачом. Таким образом, необходимости в продленном наблюдении за больными или приеме второй дозы препарата под наблюдением врача не возникло.

В дальнейшем все пациенты должны были соблюдать предписания, предусмотренные наблюдательной программой, приходить на прием к врачу через один и три месяца от начала лечения и далее каждые три месяца. На приеме врач изучал данные анализов, определял соматический и неврологический статус, фиксировал нежелательные явления и обострения рассеянного склероза на фоне лечения финголимодом. Пациента инструктировали о том, как выявлять симптомы инфекции, когда необходимо обращаться к врачу, о том, что надо избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами при приеме Гилениа и в течение двух месяцев после окончания лечения, применять эффективные меры контрацепции как во время лечения, так и в течение двух месяцев после отмены препарата, ежедневно осматривать кожные покровы.

Все больные рассеянным склерозом в течение года до начала лечения финголимодом имели одно или более обострений заболевания. В течение 12 месяцев терапии финголимодом было зафиксировано значимое снижение количества обострений рассеянного склероза. У 63% больных рассеянным склерозом обострений не отмечено, среди остальных 37% пациентов, перенесших обострения, большинство ранее получали ПИТРС первой линии.

Помимо сокращения количества обострений рассеянного склероза отмечена стабилизация показателя инвалидизации по шкале EDSS – 3,2 ± 1,0 (1,5; 5) балла до начала лечения и 3,2 ± 1,3 (1,5; 5,5) балла через 12 месяцев. Кроме того, выявлено улучшение когнитивных функций больных рассеянным склерозом (тест на счет и кратковременную память). В среднем до начала терапии финголимодом количество правильных ответов было равно 41,5 ± 11,2 (23; 60), через год лечения этот показатель составил 48,6 ± 9,8 (31; 60).

Основным ожидаемым изменением в лабораторных показателях, учитывая механизм действия препарата, является снижение уровня лимфоцитов, которое оценивается в их абсолютном количестве. Принятый критический уровень абсолютного числа лимфоцитов составляет 0,2 × 109/л. Результаты общего анализа крови в группе наших больных показали статистически значимое снижение абсолютного показателя лимфоцитов уже через месяц лечения финголимодом – 0,87 ± 0,54 (0,27; 3,5, m = 0,8) × 109/л по сравнению с исходным значением 2,1 ± 0,6 (0,9; 3,4, m = 2,1) × 109/л. В дальнейшем значимого колебания абсолютного количества лимфоцитов отмечено не было (разница с исходными значениями составила 60–70%). Несмотря на низкий уровень лимфоцитов, у пациентов не отмечалось инфекционных осложнений.

Особое внимание при оценке биохимического состава крови уделялось маркерам функции печени (аланинаминотрансферазе, аспартатаминотрансферазе, гамма-глутамилтранспептидазе и щелочной фосфатазе). В среднем у 25% больных рассеянным склерозом из группы наблюдения данные показатели были завышены. Однако это не стало причиной отмены лечения, так как показатели были в пределах пяти верхних границ нормы (принятый критический уровень). Кроме того, была отмечена тенденция к нормализации биохимических показателей крови на фоне длительного приема препарата.

Заключение

Таким образом, наблюдательная программа по использованию финголимода (Гилениа) у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на базе Научного центра неврологии продемонстрировала значимую терапевтическую эффективность препарата в отношении предупреждения обострений рассеянного склероза, снижения степени инвалидизации и хороший профиль безопасности, который в целом сопоставим с профилем безопасности, отмеченным в ходе международных многоцентровых клинических исследований. Однако врачу, прежде чем назначить финголимод, следует проанализировать состояние больного рассеянным склерозом, учесть сопутствующие заболевания, оценить полученную и получаемую терапию. Необходимо соблюдать интегративный и междисциплинарный подход на этапе скрининга и при мониторинге во время лечения финголимодом, что позволит минимизировать возможные нежелательные явления.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рассеянный склероз, финголимод, эффективность, безопасность, multiple sclerosis, fingolomid, efficacy, safety

1. Chun J., Brinkmann V. A mechanistically novel, first oral therapy for multiple sclerosis: the development of fingolimod (FTY720, Gilenya) // Discov. Med. 2011. Vol. 12. № 64. P. 213–228.
2. Переседова А.В., Завалишин И.А. Современное состояние проблемы РС // Анналы клинической и эксперименталь- ной неврологии. 2009. Т. 3. № 1. С. 43–47.
3. Gilenya (fingolimod). Prescribing Information. Novartis Pharmaceuticals Corporation. NJ, 2012.
4. Brinkmann V. Sphingosine 1-phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology // Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 115. № 1. P. 84–105.
5. Chun J., Hartung H.P. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis // Clin. Neuropharmacol. 2010. Vol. 33. № 2. P. 91–101.
6. Елисеева Д.Д., Завалишин И.А., Быковская С.Н. и др. Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+Foxр3+ у больных ремиттирующим рассеянным склерозом // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011. Т. 5. № 2. P. 9–13.
7. Gasperini C., Ruggieri S. Development of oral agent in the treatment of multiple sclerosis: how the first available oral therapy, fingolimod will change therapeutic paradigm approach // Drug Des. Dev. Ther. 2012. Vol. 6. P. 175–186.
8. Foster C., Howard L., Schweitzer A. et al. Brain penetration of the oral immunomodulatory drug FTY720 and its phosphorylation in the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis: consequences for mode of action in multiple sclerosis // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. Vol. 323. № 2. P. 469–475.
9. Doi Y., Takeuchi H., Horiuchi H. et al. Fingolimod phosphate attenuates oligomeric amyloid β-induced neurotoxicity via increased brain-derived neurotrophic factor expression in neurons // PLoS One. 2013. Vol. 8. № 4. e61988.
10. Jackson S.J., Giovannoni G., Baker D. Fingolimod modulates microglial activation to augment markers of remyelination // J. Neuroinflammation. 2011. Vol. 8. P. 76.
11. Kappos L., Radue E., O’Connor P. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. № 5. P. 387–401.
12. Calabresi P., Radue E.W., Jeffery D. et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Neurol. 2014. Vol. 13. № 6. P. 545–556.
13. Cohen J., Barkhof F., Comi G. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. № 5. P. 402–415.
14. Spelman T., Bergvall N., Tomic D. et al. Real-world comparative effectiveness of Fingolimod and Interferon/ Glatiramer therapies in a switch population using propensity- matched data from MSBase // 29th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). Copenhagen, 2013.
15. Barkhof F., Cohen J.A. et al. Brain volume changes, onstudy correlations and the link to disability in three fingolimod phase 3 studies // 29th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). Copenhagen, 2013.
16. Gold R., Comi G., Palace J. et al. Assessment of cardiac safety during fingolimod treatment initiation in a realworld relapsing multiple sclerosis population: a phase 3b, open-label study // J. Neurol. 2014. Vol. 261. № 2. P. 267–276.
17. Questions and answers on the review of Gilenya // www. ema.europa.eu.
18. Uccelli A., Ginocchio F., Mancardi G.L., Bassetti M. Primary varicella zoster infection associated with fingolimod treatment // Neurology. 2011. Vol. 76. № 11. P. 1023–1024.
19. FDA Drug Safety Communication: FDA investigating rare brain infection in patient taking Gilenya (fingolimod) // www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm366529.htm.
20. Ивашкова Е.В., Петров А.М., Вотинцева М.В. и др. Современные этические аспекты проведения кли- нических исследований лекарственных средств у пациентов с рассеянным склерозом // Анналы кли- нической и экспериментальной неврологии. 2012. Т. 6. № 2. С. 32–37.

Experience with Fingolimod in the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis in Russia

D.D. Eliseeva, A.V. Peresedova, L.Sh. Askarova, L.S. Adarcheva, M.N. Zakharova, N.I. Stoyda, A.V. Vasilyev, O.V. Trifonova, I.A. Zavalishin

Research Center of Neurology

Contact person: Darya Dmitriyevna Eliseeva, ddyeliseeva@gmail.com

We present an observation risk management program for relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with fingolimod (Gilenia). Much attention was given to the prevention of cardiovascular complications, especially during the therapy initiation. After the first dose, non-significant decrease of heart rate was registered. No changes of blood pressure and conduction disturbances in ECG were found. Lymphocytes count decreased by 60–70%. Though, frequency of infection did not increase. Changes in liver function tests were found in 25% of patients. Therapy with fingolimod was associated with significant reduction of frequency of multiple sclerosis exacerbations, stabilization of disability scores and good safety profile.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?