количество статей
2668

Саксаглиптин – высокоселективный ингибитор ДПП-4 в лечении сахарного диабета 2 типа

Мкртумян А.М (д.м.н., проф.)
МГМСУ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и инкретины. После открытия в 1902 г. секретина Эрнест Генри Старлинг (Ernest Henry Starling) предположил, что сигналы, возникающие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после поступления пищевых нутриентов, активно влияют на эндокринный ответ поджелудочной железы [2].

Для обозначения гормональной активности кишечника, которая повышает секрецию инсулина, в 1932 г. в  научный оборот введен термин инкретин. В настоящее время не вызывает сомнений то, что эндокринное регулирование функции островков Лангерганса может участвовать в процессе поддержания гомеостаза глюкозы.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, уровень глюкозы, глюкоза, гомеостаз глюкозы, ингибитор, эндокринология
Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и инкретины. После открытия в 1902 г. секретина Эрнест Генри Старлинг (Ernest Henry Starling) предположил, что сигналы, возникающие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после поступления пищевых нутриентов, активно влияют на эндокринный ответ поджелудочной железы [2].

Для обозначения гормональной активности кишечника, которая повышает секрецию инсулина, в 1932 г. в  научный оборот введен термин инкретин. В настоящее время не вызывает сомнений то, что эндокринное регулирование функции островков Лангерганса может участвовать в процессе поддержания гомеостаза глюкозы.
Рис. 1. Регуляция обмена глюкозы инкретинами после приема пищи [41].
Рис. 1. Регуляция обмена глюкозы инкретинами после приема пищи [41].
Рис. 2. Механизм действия Саксаглиптина.
Рис. 2. Механизм действия Саксаглиптина.
Рис. 3. Эффективность стартовой комбинированной терапии Саксаглиптин + метформин.
Рис. 3. Эффективность стартовой комбинированной терапии Саксаглиптин + метформин.

Эффект инкретина

После приема глюкозы внутрь отмечается более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня глюкозы крови [17]. Этот эффект, названный «инкретиновым», свидетельствует о большой значимости сигналов ЖКТ в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа наблюдается почти полная потеря инкретинового эффекта [7]. Это значит, что в основе секреторной недостаточности β-клеток при СД 2 типа лежит преимущественно недостаток инкретина. Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Около 60% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов [17], который значительно снижен у больных с СД 2 типа и НТГ [3, 12, 17]. Двумя самыми важными гормонами-инкретинами являются:

  • глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, GIP);
  • глюкагоноподобный пептид (ГПП-1, GLP-1) [8, 9].

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид состоит из 42 аминокислот, принадлежит (как и ГПП-1) к семейству пептидных гормонов глюкагон-секретинов, которых объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21% до 48% [2]. Несмотря на то что эти пептиды происходят из одного предшественника – проглюкагона, они существенно различаются по влиянию на основные метаболические процессы. Предшественником ГИП является полипептид с 153 аминокислотами [10], но специфические функции других фрагментов предшественника пока не идентифицированы. Рецептор ГИП клонирован и относится к семейству рецепторов глюкагона-секретина. Его экспрессия наблюдается в островках Лангерганса, а также в кишечнике, жировой ткани, сердце, гипофизе, коре надпочечников и нескольких областях мозга [11]. ГИП секретируется К-клетками, самая высокая плотность которых наблюдается в двенадцатиперстной кишке, однако они обнаружены и в слизистой всего тонкого кишечника [12]. Стимуляторами секреции ГИП являются углеводы и жиры химуса. Обычно наблюдается 10–20-кратное повышение плазменной концентрации ГИП в ответ на прием пищи [13].

Взаимодействие ГИП с его рецептором на β-клетках вызывает повышение уровня цАМФ, которое в свою очередь увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция и усиливает экзоцитоз гранул, содержащих инсулин [14]. Среди пептидов, которые вырабатываются в ЖКТ в ответ на поступление пищи, наибольшее внимание ученых привлекает глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1; ГПП-1). Подобно ГИП он взаимодействует с G-протеинсвязывающим рецептором β-клеток, вызывающим накопление цАМФ. Известно, что у здоровых людей ГПП-1 является одним из сильных стимулятором секреции инсулина [2, 5, 12]. ГПП-1 представляет собой продукт гена, кодирующего глюкагон [2, 12]. Экспрессия этого гена происходит не только в β-клетках поджелудочной железы, но также и в L-клетках слизистой тонкого кишечника [15]. По-видимому, L-клетки – самые многочисленные эндокринные клетки кишечника, а по распространенности в кишечнике их популяция является второй после энтерохромафиновых клеток [15]. В L-клетках первичный продукт трансляции гена проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в α-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов ГПП-1 и ГПП-2 [2, 12, 20], которые характеризуются практически 50% гомологией по аминокислотной последовательности с глюкагоном [1, 2].

ГПП-1 имеет короткий период полужизни, который составляет около 60–90 секунд [1, 3, 5]. Элиминация ГПП-1 из системной циркуляции осуществляется тремя основными механизмами: почечная и печеночная экскреции, а также деградация гормона в крови. Под влиянием дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) происходит его быстрая инактивация с образованием неактивных метаболитов амида ГПП-1 (9–36) и ГПП-1 (9–37), выступающих в роли антагонистов ГПП-1 рецепторов [7, 15]. ГПП-1 выделяется в системную циркуляцию после приема пищи [1, 2, 15]. Многочисленные исследования показали, что секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, а также прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки [3, 5, 21]. Быструю секрецию ГПП-1 одинаково эффективно стимулирует прием как смешанной пищи, так и пищи, богатой жирами и углеводами. Более значительное выделение ГПП-1 наблюдается после приема жидкой пищи, нежели твердой (при идентичности состава) [2, 15]. Основным фактором, стимулирующим секрецию ГПП-1, являются углеводы пищи. В реализацию инициирующих эффектов глюкозы и галактозы вовлечен котранспортер кишечного эпителия натрий / глюкоза [2, 15]. Такие сахара, как фруктоза, 2-деоксиглюкоза и лактоза, не влияют на секрецию ГПП-1 L-клетками тонкого кишечника [15]. Наряду с глюкозой, пищевой жир и смешанная пища, включающая белки, также стимулирует секрецию ГПП-1 [2, 3, 15, 17, 20].

Физиологические эффекты ГПП-1 реализуются после его взаимодействия с ГПП-1-рецепторами, которые экспрессируются во многих органах и тканях, включающих поджелудочную железу, желудок, тонкий кишечник, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце [1, 3, 19]. Функция этих рецепторов во многих из этих тканей остается до конца неизученной. Основным органом-мишенью для ГПП-1 являются островки Лангерганса [1, 3, 12]. Инсулинотропная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране β-клетки [1, 2, 5]. Необходимо отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина [13, 15]. Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак [6, 17, 18]. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается [15]. Таким образом, клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызвать развитие выраженной гипогликемии (рис. 1).

Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу β-клеток на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улучшить способность β-клеток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности [2, 3, 12]. Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является его влияние на секрецию глюкагона [1, 4, 13]. ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона панкреатическими α-клетками в ответ на повышение уровня глюкозы [13, 15]. Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, и необходим для поддержания нормальной толерантности к глюкозе и адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

Хорошо известно, что в регуляции работы желудка принимает участие дистальная часть тонкого кишечника [2]. ГПП-1 представляет собой один из тех гормонов, которые контролируют скорость опорожнения желудка [1, 3, 18] путем связывания с мозговыми рецепторами с последующей стимуляцией парасимпатических нервов [17, 20]. ГПП-1 замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Такой эффект ГПП-1, как замедление опорожнения желудка, перспективен для использования в терапии СД 2 типа с целью снижения прандиальной экскурсии глюкозы [19, 21, 24] . Наиболее неожиданным действием ГПП-1 оказалось, по-видимому, подавление поглощения пищи и воды [8, 15, 22]. Согласно последним данным, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения [1, 2, 5].

Mai-Britt Toft-Nielsen и др., используя определение высоко специфичного COOH-концевого отрезка ГИП у пациентов с диабетом 2 типа, обнаружили почти нормальные уровни ГИП (пиковые и натощак) в ответ на прием пищи при очень существенном нарушении секреции ГПП-1. При СД 2 типа нарушенный «инкретиновый эффект» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. При проведении тестов с изогликемической пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозой у пациентов с СД 2 типа практически полностью отсутствовал или был значительно снижен «эффект инкретинов» [13, 19].

Введение гормонов-инкретинов пациентам СД 2 типа может полностью нормализовать у них чувствительность β-клеток к глюкозе, а также частично восстановить утраченную первую фазу и полностью – вторую фазу секреции инсулина в условиях гипергликемического клэмп-теста [13]. Крайне важно заметить, что физиологические эффекты ГПП-1 могут воздействовать на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД 2 типа, а именно: дисфункция β-клеток; сниженный «эффект инкретинов»; гиперсекреция глюкагона, приводящая к избыточному эндогенному образованию глюкозы и гипергликемии натощак и постпрандиально; ускоренное опорожнение желудка; повышенный аппетит и избыточная масса тела; прогрессивное снижение количества β-клеток поджелудочной железы [4, 22, 24, 25].


Создание высокоселективного ингибитора ДПП-4 – Саксаглиптина – серьезный прорыв в терапии СД 2 типа.

В связи с тем, что ГПП-1 инактивируется в организме в течение нескольких минут вследствие отщепления аминокислоты аланина под действием дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), особый интерес представляют ингибиторы данного фермента, позволяющие в полной мере использовать потенциал эндогенного ГПП-1. Ингибиторы ДПП-4 продлевают период полужизни инкретинов, благодаря чему усиливается их инсулинотропное действие. ДПП-4 относится к семейству серин-пептидаз, куда входят также ДПП-8 и ДПП-9. Функция ДПП-8 и ДПП-9 пока не ясна, при их экспериментальном введении у крыс развивалась алопеция, наблюдалась тромбоцито- и ретикулоцитопения, увеличение селезенки и повышенная смертность. Введение ДПП-4 в экспериментах не сопровождалось побочными эффектами.

Одним из современных ингибиторов ДПП-4 является препарат Саксаглиптин (Онглиза®). Саксаглиптин (Онглиза) обладает высокой селективностью и сродством к ДПП-4, что позволяет ему сохранять ингибирующее действие в отношении фермента в течение 24 часов. Являясь высокоселективным ингибитором ДПП-4, Саксаглиптин связывается с ферментом и блокирует его действие, что сопровождается увеличением концентрации ГПП-1 в 2–3 раза (рис. 2). На фоне приема Саксаглиптина снижается концентрация глюкагона, усиливается глюкозозависимая активность β-клеток, что приводит к увеличению концентрации инсулина и С-пептида у больных СД 2 типа. Воздействие Саксаглиптина на секрецию инсулина и глюкагона путем увеличения концентрации нативного ГПП-1 приводит к снижению уровня глюкозы не только в постпрандиальном периоде, но и натощак, и таким образом способствует достижению целевых значений HbA1с у больных СД 2 типа [16].


Общая характеристика препарата

При приеме внутрь Саксаглиптин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта независимо от приема пищи. Биодоступность препарата при его пероральном применении составляет не менее 75%. При многократном приеме Саксаглиптина отсутствуют признаки его накопления в организме и снижения скорости его метаболизма под действием высоких концентраций препарата. Саксаглиптин метаболизируется главным образом в печени при участии изоферментов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у Саксаглиптина. Саксаглиптин выделяется через желудочно-кишечный тракт и почки. Связывание Саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение Саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.


Применение препарата у особых групп пациентов

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) величина площади под кривыми «концентрация – время» (AUC) Саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Данное увеличение значений AUC не является клинически значимыми, поэтому коррекции дозы Саксаглиптина у этой категории пациентов не требуется. В связи с тем, что при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) значения AUC для Саксаглиптина и его метаболита были в 1,4 и 2,9 раза, а при тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) почечной недостаточности – в 2,1 и 4,5 раза выше, чем у пациентов без признаков почечной недостаточности, необходимо снижение дозы Саксаглиптина до 2,5 мг в сутки этим больным [36] .

При проведении 12-недельного двойного слепого рандомизированного, контролируемого в параллельных группах исследования по оценке эффективности и безопасности 2,5 мг Саксаглиптина у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне СД 2 типа и легкой или умеренной почечной недостаточности было показано, что Саксаглиптин в дозе 2,5 мг значительно снижает уровень HbA1c в сравнении с плацебо (-0,86% на фоне препарата против -0,44% на фоне плацебо, р = 0,007). При этом профиль безопасности 2,5 мг Саксаглиптина у данной категории пациентов был сопоставим с показателями безопасности плацебо [39]. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики Саксаглиптина, поэтому коррекции дозы препарата у таких пациентов не требуется [37].

У пациентов 65–80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики Саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется [38] . Ретроспективный анализ объединенных данных исследований 3 фазы моно- и комбинированной терапии Саксаглиптином также показал, что препарат эффективен в отношении всех показателей гликемического контроля (HbA1c, глюкоза плазмы натощак и после еды) как у молодых лиц, так и у пациентов старше 65 лет, при этом профиль безопасности препарата сопоставим с плацебо как у молодых лиц, так и у пациентов старше 65 лет [40].


Эффективность Саксаглиптина

Терапевтическая эффективность Саксаглиптина у больных СД 2 типа при монотерапии и в комбинации с другими пероральными сахаропонижающими препаратами (ПСП) изучалась в нескольких клинических исследованиях длительностью от 24 до 102 недель. В исследования II/III фазы было включено более 4 000 пациентов СД 2 типа в возрасте от 18 до 77 лет. У всех пациентов СД был в состоянии декомпенсации (HbA1c 8–12%). При этом эффективность препарата оценивалась как у пациентов с СД 2 типа, не получавших ранее медикаментозную терапию, так и на фоне ранее назначенного лечения ПСП [26–32].

Саксаглиптин назначался в дозах 2,5 мг, 5 мг или 10 мг 1 раз в день. Поскольку применение Саксаглиптина в дозе 10 мг не сопровождалось значимым увеличением эффективности препарата по сравнению с дозой 5 мг, последняя, по результатам клинических исследований, была признана наиболее оптимальной для лечения больных СД 2. Критериями оценки эффективности Саксаглиптина была динамика уровней HbA1c, глюкозы плазмы натощак и после приема пищи по сравнению с исходными значениями и результатами, полученными в группе плацебо, а также число пациентов (в %), достигших целевого уровня HbA1c < 7,0% [26–32]. Эффективность монотерапии Саксаглиптином оценивалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов СД 2 типа, не получавших ранее медикаментозную терапию.

Проведенные исследования продемонстрировали эффективность Саксаглиптина в отношении снижения уровней постпрандиальной гликемии и гликемии натощак, а также HbA1c по сравнению с исходными данными и результатами в группах плацебо. При назначении Саксаглиптина в дозе 5 мг в сутки в течение 12–24 недель произошло снижение уровня HbA1c на 0,46–0,9%, тогда как в группах плацебо динамика HbA1c составила 0,26–0,27% по сравнению с исходными данными (p < 0,05). Снижение HbA1c наблюдалось начиная с четвертой недели применения Саксаглиптина и было более выраженным у пациентов с изначально более высоким значением HbA1c. У пациентов, принимавших Саксаглиптин, начиная со второй недели применения наблюдалось статистически более значимое, чем в группе плацебо, снижение уровня глюкозы плазмы как натощак, так и в постпрандиальном периоде [26, 27].

Эффективность комбинированной терапии Саксаглиптином и метформином была оценена в двух клинических исследованиях у пациентов СД 2 типа, не получавших медикаментозного лечения до начала исследования, и у больных СД 2 типа на фоне ранее назначенной терапии метформином. Как показали эти исследования, комбинированная терапия данными лекарственными средствами является более эффективной, чем монотерапия каждым из этих препаратов.

В исследовании, где пациентам, не получавшим ранее медикаментозного лечения, была назначена стартовая терапия двумя препаратами, снижение HbA1c на фоне комбинированного применения Саксаглиптина и метформина составило в среднем 2,5% по сравнению с исходными значениями. Степень снижения уровня HbA1c в группе комбинированной терапии зависела от исходных значений HbA1c и была более выраженной у пациентов с наиболее высокими значениями показателя до начала исследования. Уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) и после приема пищи у пациентов группы комбинированной терапии также снизился в большей степени, чем в группах монотерапии Саксаглиптином или метформином. Число пациентов (в %), достигших целевого значения HbA1c [28], было достоверно выше в группе комбинированной терапии в сравнении с результатами, полученными в группе монотерапии метформином (рис. 3).

Эффективность комбинированной терапии Саксаглиптином и метформином была продемонстрирована и в исследовании, в котором приняли участие пациенты с СД 2 типа и неадекватным гликемическим контролем на фоне рекомендованной им ранее монотерапии метформином. У всех пациентов, получавших 5 мг Саксаглиптина в комбинации с метформином, было отмечено снижение уровней HbA1c в среднем на 0,7%, ГПН на 1,2 ммоль/л, а постпрандиальной глюкозы на 3,2 ммоль/л по сравнению с исходными значениями показателей. Эти данные были достоверно более значимыми изменениями в сравнении с результатами в группе монотерапии метформином. Назначение Саксаглиптина на фоне терапии метформином также сопровождалось снижением постпрандиальной секреции глюкагона и увеличением постпрандиальной секреции инсулина по сравнению с исходными данными [29].

В настоящее время получены результаты долгосрочного наблюдения по оценке эффективности комбинированной терапии Саксаглиптином и метформином на протяжении 102 недель лечения. Эти данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия Саксаглиптином и метформином обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль в сравнении с монотерапией метформином [35]. Применение Саксаглиптина в качестве второго препарата в комбинированой терапии с производными сульфонилмочевины и тиазолидиндионами сопровождалось достоверно более выраженным снижением показателей углеводного обмена (HbA1c, ГПН и ППГ) по сравнению с исходными данными, чем на фоне монотерапии глибенкламидом или тиазолидиндионами (p < 0,001). Снижение уровня HbA1c на фоне комбинированной терапии Саксаглиптином и глибенкламидом составило в среднем 0,6%, тогда как в группе пациентов, получающих монотерапию субмаксимальными и максимальными дозами глибенкламида, произошло увеличение HbA1c на 0,1%. У пациентов, получавших 5 мг Саксаглиптина в комбинации с тиазолидиндионами, динамика HbA1c составила -0,9% по сравнению с исходными данными.

После 24 недель лечения количество пациентов, достигших уровня HbA1c < 7%, было достоверно выше в группе больных, получавших Саксаглиптин, чем в группах монотерапии глибенкламидом или тиазолидиндионами, и составило 22,8% в группе «Саксаглиптин + глибенкламид» (против 9,1% на монотерапии глибенкламидом) и 41,8% в группе «Саксаглиптин + тиазолидиндион» (против 25,6% на монотерапии тиазолидиндионами) [30–32]. Безусловный интерес представляют результаты исследования по оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии Саксаглиптином и метформином в сравнении с комбинированной терапией метформином и производными сульфонилмочевины (глипизидом). Результаты этого 52-недельного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования с включением 858 пациентов с СД 2 типа и неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином показали следующее:

  • Саксаглиптин в комбинации с метформином не уступает по эффективности комбинированной терапии глипизидом и метформином (динамика HbA1c: -0,74% на фоне «Саксаглиптин + метформин» против -0,80% на фоне «глипизид + метформин»);
  • на фоне комбинированной терапии Саксаглиптином и метформином значительно реже развивалась гипогликемия (число пациентов, перенесших гипогликемию: 3% при лечении комбинацией «Саксаглиптин + метформин» против 36,3% на фоне терапии «глипизид + метформин», р < 0,0001);
  • при терапии Саксаглиптином и метформином наблюдается снижение массы тела (динамика массы тела: в среднем -1,1 кг на фоне терапии «Саксаглиптин + метформин» против + 1,1 кг на фоне терапии «глипизид + метформин», р < 0,0001);
  • комбинированная терапия Саксаглиптином и метформином обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль в сравнении с комбинированной терапией глипизидом и метформином [34].


Безопасность Саксаглиптина

Клинические исследования доказали не только эффективность Саксаглиптина в лечении СД 2 типа, но и его безопасность. При назначении Саксаглиптина в дозе, в 80 раз превышающей терапевтическую (400 мг в сутки) в течение 2 недель, не было выявлено неблагоприятных побочных реакций или клинически значимых патологических изменений со стороны лабораторных показателей. Частота возникновения побочных реакций у пациентов, получавших Саксаглиптин, была сопоставима с результатами, полученными в группе плацебо. При применении Саксаглиптина в комбинации с метформином, глибенкламидом и тиазолидиндионами частота возникновения неблагоприятных побочных реакций была сопоставима с данными, полученными в группах монотерапии этими препаратами.

Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями были головная боль, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, урологические инфекции и ринофарингит [26–32]. Безусловным преимуществом Саксаглиптина является отсутствие негативного влияния на массу тела, которое имеет огромное значение у этой категории больных, поскольку увеличение массы тела на фоне лечения производными сульфонилмочевины и тиазолидиндионами не только затрудняет достижение целевых значений гликемии, но и со временем становится одной из причин ухудшения гликемического контроля [26–29].

Не менее важным преимуществом применения Саксаглиптина является низкий риск гипогликемии на фоне лечения этим препаратом [26–29]. На фоне комбинированной терапии Саксаглиптином и глибенкламидом была отмечена более высокая частота гипогликемических состояний – у 14,6% пациентов, принимавших Саксаглиптин в дозе 5 мг, и у 10,1% пациентов в группе монотерапии глибекламидом. В связи с этим следует помнить, что применение Саксаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины может потребовать снижения ранее рекомендованной дозы данной группы препаратов [30]. Метаанализ восьми клинических исследований показал, что применение Саксаглиптина в качестве монотерапии или в комбинации с другими ПСП не сопровождается увеличением риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Безопасность применения Саксаглиптина у пациентов с СД 2 типа в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний очень важна, поскольку СД 2 типа уже является независимым фактором риска ССЗ [33].


Показания к применению

Саксаглиптин показан при сахарном диабете 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

  • монотерапии;
  • стартовой комбинированной терапии с метформином;
  • добавления к монотерапии метформином, тиазолидиндионами, производными сульфониломочевины, при отсутствии адекватного гликемического контроля данной терапии.


Противопоказания к применению

В связи с тем, что применение Саксаглиптина в период беременности не изучено, не следует принимать препарат в этот период. Неизвестно, проникает ли Саксаглиптин в грудное молоко. Поскольку такая возможность не исключена, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения Саксаглиптином или отменить терапию, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери. Препарат противопоказан, если имеется:

  • повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
  • сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);
  • применение совместно с инсулином (не изучено);
  • диабетический кетоацидоз;
  • врожденная непереносимость галактозы, врожденная лактазная недостаточность и врожденная глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  • беременность, лактация;
  • возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).


Заключение

Результаты проведенных клинических исследований позволяют сделать вывод об эффективности Саксаглиптина в отношении улучшения показателей гликемического контроля у больных СД 2 типа при назначении препарата как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противодиабетическими препаратами. При этом применение Саксаглиптина не увеличивает риск возникновения гипогликемии и сердечно-сосудистых заболеваний, не влияет на массу тела. Препарат хорошо переносится и характеризуется частотой развития неблагоприятных побочных реакций, сопоставимой с плацебо. Назначение препарата не требует коррекции в зависимости от возраста, пола пациента, наличия заболеваний печени, сопровождающихся нарушением функции, и легкой почечной недостаточности. Таким образом, благоприятное соотношение риск/польза при применении Саксаглиптина расширяет терапевтические возможности при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, уровень глюкозы, глюкоза, гомеостаз глюкозы, ингибитор, эндокринология

1. Ahrén B. GLP-1 and extra-islet effects // Horm. Metab. Res. Vol. 36. 2004. № 11/12. P. 842–845.
2. Aronoff S.L., Berkowitz K., Shreiner B., Want L. Glucose metabolism and regulation: beyond insulin and glucagon // Diabetes Spectrum. Vol. 17. 2004. № 3. P. 183–190.
3. D’Alessio D.A., Vahl T.P. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. Vol. 286. 2004. № 6. P. E882–E890.
4. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. Vol. 26. 2003. № 10. P. 2929–2940.
5. Drucker D.J. Biological action and therapeutic potential of the glucagon-like peptides // Gastroenterology. Vol. 122. 2002. № 2. P. 531–544.
6. Dungan K., Buse J.B. Glucagon-like peptide 1-based therapies for type 2 diabetes: a focus on exenatide // Clinical diabetes. Vol. 23. 2005. № 2. P. 56–62.
7. Egan J.M., Meneilly G.S., Elahi D. Effects of 1-mo bolus subcutaneous administration of exentin-4 in type 2 diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. Vol. 284. 2003. № 6. P. E1072–E1079.
8. Flint A., Raben A., Astrup A., Holst J.J. Glucagon-like peptide 1promotes satiety and suppresses energy intake in humans // J. Clin. Invest. Vol. 101. 1998. № 3. P. 515–520.
9. Gutzwiller J.P., Tschopp S., Bock A., Zehnder C.E., Huber A.R., Kreyenbuehl M., Gutmann H., Drewe J., Henzen C., Goeke B., Beglinger C. Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 89. 2004. № 6. P. 3055–3061.
10. Heine R.J., Van Gaal L.F., Johns D., Mihm M.J., Widel M.H., Brodows R.G. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial // Ann. Intern. Med. Vol. 143. 2005. № 8. P. 559–569.
11. Henriksen D.B., Alexandersen P., Bjarnason N.H., Vilsbøll T., Hartmann B., Henriksen E.E.G., Byrjalsen I., Krarup T., Holst J.J., Christiansen C. Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption // J. Bone Miner. Res. Vol. 18. 2003. № 12. P. 2180–2189.
12. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. Vol. 287. 2004. № 2. P. E199–E206.
13. Holst J.J. Treatment of type 2 diabetes mellitus based on glucagon-like peptide-1 // Expert Opin. Investig. Drugs. Vol. 8. 1999. № 9. P. 1409–1415.
14. Jeibmann A., Zahedi S., Simoni M., Nieschlag E., Byrne M.M. Glucagon-like peptide-1 reduces the pulsatile component of testosterone secretion in healthy males // Eur. J. Clin. Invest. Vol. 35. 2005. № 9. P. 565–572.
15. Kieffer T.J., Habener J.F. The glucagon-like peptides // Endocrine Reviews. Vol. 20. 1999. № 6. P. 876–913.
16. Kim Y.B., Kopcho L.M., Kirby M.S., Hamann L.G., Weigelt C.A., Metzler W.J., Marcinkeviciene J. Mechanism of Gly-Pro-pNA cleavage catalyzed by dipeptidyl peptidase-IV and its inhibition by saxagliptin (BMS-477118) // Arch. Biochem. Biophys. Vol. 445. 2006. № 1. P. 9–18.
17. Kreymann B., Ghatei M.A., Williams G., Bloom S.R. Glucagon-like peptide-1 (7-36): a physiological incretin in man // Lancet. Vol. 330. № 8571. 1987. P. 1300–1304.
18. McIntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. Intestinal factors in the control of insulin secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 25. 1965. № 10. 1317–1324.
19. Nauck M.A. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes // Horm. Metab. Res. Vol. 36. 2004. № 11/12. P. 852–858.
20. Nauck M.A., Baller B., Meier J.J. Gastric inhibitory polypeptide and glukagon-like peptide-1 in the pathogenesis of type 2 diabetes // Diabetes. Vol. 53. 2004. Suppl. 3. P. S190–S196.
21. Nauck M.A., Meier J.J., Creutzfeldt W. Incretins and their analogues as new antidiabetic drugs // Drug News Perspect. Vol. 16. 2003. № 7. P. 413–422.
22. Nauck M.A., Meier J.J. Glucagon-like peptide 1 and its derivatives in the treatment of diabetes // Regul. Pept. Vol. 128. 2005. № 2. P. 135–148.
23. Perry T.A., Greig N.H. A new Alzheimer’s disease interventive strategy: GLP-1. // Curr. Drug Targets. Vol. 5. 2004. № 6. P. 565–571.
24. Takei I., Kasatani T. Future therapy of diabetes mellitus // Biomed. Pharmacother. Vol. 58. 2004. № 10. P. 578–581.
25. Tang-Christensen M., Larsen P.J., Göke R. et al. Central administtration of GLP-1-(7–36) amide inhibits food and water intake in rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. Vol. 271. 1996. № 4. Pt. 2. P. R848–R856.
26. Rosenstock J., Sankoh S., List J.F. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. Vol. 10. 2008. № 5. P. 376–386.
27. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C.A., Klein E., List J., Blauwet M.B., Chen R. Once-daily saxagliptin monotherapy improves glycaemic control in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes. Vol. 57. 2008. Suppl. 1. P. A154.
28. Jadzinsky M., Pfützner A., Paz-Pacheco E., Xu Z., Allen E., Chen R. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial // Diabetes Obes. Metab. Vol. 11. 2009. № 6. P. 611–622.
29. DeFronzo R.A, Hissa M.N, Garber A.J, Gross J.L., Duan R.Y., Ravichandran S., Chen R.S. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone // Diabetes Care. Vol. 32. 2009. № 9. P. 1649–1655.
30. Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A., Ravichandran S., List J., Chen R. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial // Int. J. Clin. Pract. Vol. 63. 2009. № 9. P. 1395–1406.
31. Ravichandran S., Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A.M., Chen R. Saxagliptin added to a sulfonylurea is safe and more efficacious than up-titrating a sulfonylurea in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. Vol. 51. 2008. Suppl. 1. P. S342.
32. Allen E., Hollander P., Li J., Chen R. Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycaemic control in patients with inadequately controlled type 2 diabetes // Diabetologia. Vol. 51. 2008. Suppl. 1. P. S342.
33. Wolf R., Frederich R., Fiedorek F., Donovan M., Xu Z., Harris S., Chen R. Evaluation of CV risk in saxagliptin clinical trials. Abstract № 8-LB // 69th Annual scientific sessions of the American Diabetes Association (New Orleans, LA, 5–9 Jun 2009): Late breaking abstracts // http://scientificsessions.diabetes.org.
34. Göke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist Å., Gause-Nilsson I. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial // Int. J. Clin. Pract. Vol. 64. 2010. № 12. P. 1619–1631.
35. DeFronzo R. Once-daily saxagliptin added to metformin provides sustained glycemic control and is well tolerated over 102 weeks in patients with type 2 diabetes // 69th Annual scientific sessions of the American Diabetes Association (New Orleans, LA, 5–9 Jun 2009): Poster presentation // http://scientificsessions.diabetes.org.
36. Boulton D., Tang A., Patel C., Li L., Xu X., Frevert E., Kornhauser D. Pharmacokinetics of dipeptidyl pepetidase-4 inhibitor saxagliptin in subjects with renal impairment. Abstract № P357 // 11th European Congress of Endocrinology (Istanbul, 25–29 Apr. 2009) // http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0020/ea0020p357.htm.
37. Patel C., Castaneda L., Frevert U. et al. Single-dose pharmacokinetics and safety of saxagliptin in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects. Abstract № 537-P // Diabetes. Vol. 57. 2008. Suppl. 1. P. A160.
38. Boulton D.W., Goyal A., Li L. et al. The effects of age and gender on the single-dose pharmacokinetics and safety of saxagliptin in healthy subjects. Abstract № 551-P // Diabetes. Vol. 57. 2008. Suppl. 1. P. A164.
39. Nowicki M., et al. Saxagliptin improves glycemic control and is well tolerated in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment compared with placebo // 70th Annual scientific sessions of the American Diabetes Association (Orlando, 25–29 June, 2010): Poster presentation // http://scientificsessions.diabetes.org.
40. Maheux P., Doucet J., Allen E., Ravichandran S., Harris S., Chen R., Brulle C. Efficacy and safety of saxagliptin 5 mg once-daily therapy in elderly patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. Vol. 52. 2009. Suppl. 1. P. S302.
41. Ludwig D.S. The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular disease // JAMA. Vol. 287. 2002. № 18. P. 2414–2423.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео