количество статей
2716
Обзоры

Современная патогенетическая терапия системной красной волчанки

Клюквина Н.Г. (д.м.н.)
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра ревматологии ФППОВ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Ревматология. Травматология. Ортопедия" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье представлена современная концепция патогенетической терапии системной красной волчанки (СКВ). Дана характеристика основных лекарственных препаратов, перечислены показания к их применению, стандартно используемые дозы. 

Приведены основные результаты многоцентровых исследований эффективности и переносимости лекарственных препаратов при СКВ. Сформулирован алгоритм лечения больных в зависимости от степени активности и топики поражения.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: патогенетическая терапия, системная красная волчанка, ревматология
В статье представлена современная концепция патогенетической терапии системной красной волчанки (СКВ). Дана характеристика основных лекарственных препаратов, перечислены показания к их применению, стандартно используемые дозы. 

Приведены основные результаты многоцентровых исследований эффективности и переносимости лекарственных препаратов при СКВ. Сформулирован алгоритм лечения больных в зависимости от степени активности и топики поражения.
Таблица 1. Алгоритм лечения больных СКВ
Таблица 1. Алгоритм лечения больных СКВ
Системная красная волчанка – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции антител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы [1]. Отличительной особенностью СКВ являются хроническое течение с чередованием ремиссий и обострений и возможность вовлечения в патологический процесс новых органов и систем на любой стадии заболевания.

В начале XX века заболевание считалось фатальным, так как около половины больных погибали в течение первых лет и даже месяцев с момента развития симптоматики. За столетие ситуация изменилась: выживаемость больных существенно возросла и достигла 90% спустя 5 лет и 80% через 10 лет после установления диагноза [2]. Главными составляющими достигнутого успеха считают совершенствование методов диагностики заболевания, использование новых схем иммуносупрессивной терапии и доступность современных методов лечения при развитии необратимого органного повреждения (трансплантация почки, эндопротезирование суставов и др.).

Однако ряд проблем, касающихся курации больных СКВ, остаются актуальными и на современном этапе. СКВ свойственна непредсказуемость течения, возможность рецидивов даже на фоне терапии и отсутствие четких предикторов развития обострения. Нередко наблюдается рефрактерность к традиционным методам лечения. Развитие побочных эффектов лекарственных препаратов лимитирует применение у части больных адекватных терапевтических схем. Возросшая продолжительность жизни больных СКВ, погибавших ранее в молодом возрасте, ассоциируется с накоплением бремени сопутствующей патологии (атеросклероза, остеопороза и др.) и необратимым повреждением внутренних органов вследствие самого заболевания и проводимой терапии.

СКВ – хроническое заболевание, которое требует длительного, в большинстве случаев пожизненного приема лекарственных препаратов, причем тактика терапии и дозы препаратов должны постоянно модифицироваться в зависимости от клинической ситуации. Современные цели лечения многогранны и заключаются в достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания, предотвращении поражения жизненно важных органов (в первую очередь почек и центральной нервной системы), своевременном выявлении и контроле сопутствующей патологии, профилактике осложнений лекарственной терапии и улучшении качества жизни.

Основным патогенетическим лекарственным средством у больных СКВ являются глюкокортикоиды (ГК), эффект которых наступает практически сразу после назначения. ГК считаются препаратами выбора при всех вариантах СКВ, независимо от давности и активности болезни. Длительный эмпирический опыт ревматологов свидетельствует, что ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, постепенно переходя с высоких доз в фазе высокой активности заболевания до поддерживающих доз при стабильном состоянии, сохраняя минимальные дозы даже в период стойкой клинической ремиссии [3].

Больным СКВ с низкой активностью заболевания назначают небольшие дозы ГК (преднизолон < 10 мг/сутки), с умеренной активностью – средние дозы (20–40 мг/ сутки). При наличии тяжелой органной патологии – диффузном поражении центральной нервной системы (ЦНС), волчаночном нефрите, гематологических нарушениях (тромбоцитопении, гемолитической анемии), генерализованном поражении кожи – необходимы более высокие дозы ГК – свыше 40 мг/сутки. Длительность инициирующей ГК-терапии в зависимости от активности и скорости достижения клинического эффекта колеблется от 4 до 12 недель. Снижение дозы проводится постепенно, под тщательным клинико-лабораторным контролем, а поддерживающие дозы (5–10 мг/сутки) следует принимать длительно [4, 5].

Сверхвысокие дозы ГК внутривенно (15–20 мг/кг веса) – так называемая пульс-терапия (от англ. рulse – толчок, удар) – оказались весьма эффективными при развитии угрожающих для жизни проявлений СКВ. Патофизиологическим обоснованием применения ударных доз ГК является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции путем влияния на подавляющее большинство известных цитокинов, при этом внутривенное введение значительно превосходит по эффективности пероральное назначение в аналогичных дозировках. У определенной категории больных с быстро прогрессирующим течением и наличием прогностически неблагоприятных факторов (молодой возраст, активные формы волчаночного нефрита, диффузное поражение центральной нервной системы, высокая иммунологическая активность) данный метод лечения должен использоваться с дебюта заболевания или незамедлительно при обострении. Наряду с быстрым достижением эффекта при использовании сверхвысоких доз ГК, отмечено такое дополнительное положительное свойство пульс-терапии, как стероид-сберегающее действие, позволяющее впоследствии для подавления активности назначать меньшие дозы пероральных ГК [6, 7].

Эра применения ГК в ревматологии, стартовавшая в середине 50-х гг. прошлого века, коренным образом изменила ситуацию в лечении больных ревматическими заболеваниями и в первую очередь СКВ, однако не решила всех проблем. Монотерапия ГК не всегда позволяет достигнуть ремиссии при отдельных вариантах СКВ и не улучшает отдаленные результаты. В связи с этим уже в конце 1960-х гг. выработана стратегия комплексного лечения заболевания с одновременным назначением цитостатических иммунодепрессантов, аминохинолиновых производных и других лекарственных препаратов [8]. До настоящего времени больным СКВ наиболее часто назначались следующие цитостатические препараты: циклофосфамид (ЦФ) и азатиоприн (АЗА); в ряде случаев используются хлорбутин, метотрексат, циклоспорин А и лефлуномид. Введение цитостатиков в лечебные схемы позволяет увеличить выживаемость больных, в первую очередь с поражением жизненно важных органов, а также подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК. Показаниями к назначению цитостатических иммунодепрессантов являются активный волчаночный нефрит (ВН) и генерализованный васкулит; поражение центральной нервной системы, высокая активность болезни и резистентность к ГК; развитие побочных реакций ГК уже на первых этапах лечения; необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона.

Циклофосфамид – препарат выбора в составе индукционных схем лечения при активном ВН и тяжелом поражении ЦНС. Препарат назначается ежемесячно по 0,5–1 г/м2 внутривенно капельно в течение 6 месяцев, затем ежеквартально в течение 2 лет в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и приемом ГК внутрь. Назначение ЦФ часто позволяет контролировать клинические проявления СКВ, рефрактерные к монотерапии высокими дозами ГК (такие как тромбоцитопения, нейролюпус, легочные геморрагии, системный васкулит и др.) [9].

Азатиоприн используют для поддержания индуцированной ЦФ ремиссии ВН, при резистентных к ГК формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, а также поражениях кожи. Стандартная терапевтическая доза составляет 2–3 мг/кг массы тела в сутки, максимальный эффект на фоне лечения развивается не ранее 6–9 месяцев [10].

Метотрексат (МТХ) иногда назначают при рефрактерном к монотерапии ГК артрите и поражениях кожи. МТХ также оказывает положительное влияние на такие проявления СКВ, как алопеция, плеврит и слабость; у половины больных удается уменьшить суточную дозу ГК [11]. Циклоспорин А (ЦсА) (в дозах < 5 мг/кг в сутки) – препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении [12]. В ряде исследований показана эффективность невысоких доз препарата при анемии, лейкопении, кожных проявлениях СКВ, полисерозите и артрите.

Имеются положительные результаты использования внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) при тромбоцитопении, поражении ЦНС (судорожный синдром, кома, поперечный миелит), антифосфолипидном синдроме и нефрите. Препарат главным образом применяется в случае развития угрожающих для жизни состояний, эффект наступает достаточно быстро, в течение нескольких дней, однако бывает, как правило, непродолжительным. Схемы назначения препарата в настоящее время не стандартизированы; обычная доза ВВИГ варьирует от 0,4 до 2 г/кг веса в течение 4–5 дней. Следует отметить, что мнения о действии ВВИГ при люпуснефрите достаточно противоречивы: наряду с данными о снижении протеинурии, увеличении клиренса креатинина и регресса нефротического синдрома, зарегистрированы случаи нефротоксичности препарата [13]. Данное осложнение требует обдуманного подхода к назначению ВВИГ у больных с поражением почек и тщательного мониторинга терапии. Особое место в лечении больных СКВ занимают аминохинолиновые производные (АП). Хлорохин фосфата (Делагил) и гидроксихлорохин сульфата (ГКХ, Плаквенил) в течение многих лет с успехом применялись при СКВ, главным образом при невысокой и умеренной активности болезни [14].

Детальное изучение механизмов действия препаратов обнаружило противовоспалительный, антиагрегантный, гиполипидемический, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, гипогликемический и анальгетический эффекты, что позволило по-новому взглянуть на возможности использования АП при СКВ. Доказано, что прием АП достоверно снижает частоту обострений СКВ (как умеренных, так и тяжелых) и способствует уменьшению дозы принимаемых внутрь ГК. Многочисленные ретроспективные и проспективные исследования подтвердили антитромботическую роль АП у больных антифосфолипидным синдромом при назначении их в профилактических целях. Получены данные о протективном действии АП в отношении поражения жизненно важных органов: применение ГКХ (Плаквенил) снижало риск возникновения почечной патологии на 70% и поддерживало ремиссию волчаночного нефрита. 

Раннее назначение АП сопровождалось снижением индекса повреждения, отражающего необратимые изменения внутренних органов. Многоцентровое исследование LUMINA (Lupus in Minorites: Nature versus nurture) продемонстрировало статистически достоверные различия в частоте и структуре летальности в зависимости от приема АП: при использовании препарата отмечено меньшее количество смертей, в том числе не зарегистрировано неблагоприятных исходов вследствие сердечно-сосудистых осложнений. Высказано предположение о протективном действии АП в отношении развития злокачественных новообразований у больных СКВ. Имеются сведения о снижении уровня холестерина, положительном действии на костный метаболизм, уменьшении риска развития сахарного диабета 2 типа. Доказана эффективность и безопасность АП в период гестации и при грудном вскармливании. Недавно продемонстрирована ассоциация терапии АП с более чем десятикратным снижением частоты инфекционных осложнений [15, 16].

Таким образом, современная стратегия использования АП у больных СКВ предполагает необходимость включения данных препаратов в схему лечения больных с дебюта заболевания, без отмены даже при наступлении ремиссии. Хороший профиль переносимости позволяет использовать АП, в первую очередь Плаквенил (обладающий меньшей токсичностью по сравнению с Делагилом), сколь угодно долго в течение болезни.

Достигнутый в последние годы существенный прогресс в лечении больных СКВ связан не только с ранней диагностикой заболевания, своевременным назначением лечения, совершенствованием терапевтических схем, но и со значительным расширением арсенала лекарственных препаратов. Внимание ревматологов оказалось направленным на препараты с селективной иммуносупрессивной активностью, в первую очередь на микофенолата мофетил (ММФ). ММФ является предшественником (пропрепаратом) микофенольной кислоты (МФК), обладающей антибактериальными, антивирусными, антигрибковыми, противоопухолевыми и иммуносупрессивными свойствами. МФК ингибирует инозин-5”-монофосфат-дегидрогеназу II типа, экспрессирующуюся в активированных Т- и В-лимфоцитах. Цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается лимфоцитами, не оказывая влияния на большинство делящихся клеток других типов. Механизмы действия МФК включают подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, нарушение экспрессии молекул адгезии, снижение выработки ФНО-? и ИЛ-1, ингибирование индуцированной формы синтетазы оксида азота.

Около 15 лет назад стали появляться первые сообщения о применении ММФ у больных СКВ, главным образом при рефрактерности к традиционным методам лечения. К настоящему времени результаты РКИ (более 1500 больных) продемонстрировали одинаковую (а по ряду показателей и более высокую) эффективность ММФ в терапевтической дозе 2–3 г/сутки по сравнению с ЦФ у больных ВН (в качестве индукционной и поддерживающей терапии) при лучшей переносимости. Отмечено положительное действие препарата на экстраренальные проявления СКВ: анемию, тромбоцитопению, поражение кожи, альвеолит. Терапия ММФ ассоциировалась с достоверным снижением индексов активности заболевания и положительной динамикой лабораторных показателей (снижением СОЭ и уровней антител к двуспиральной ДНК, повышением концентрации С3 компонента комплемента). 

У больных, принимавших ММФ, отмечен более быстрый темп уменьшения дозы ГК. Есть данные об эффективности ММФ при неконтролируемой активности заболевания, а также при резистентности к предшествующей иммуносупрессивной терапии [17]. Показано протективное действие ММФ в отношении развития обострений заболевания у больных с «продромальными» лабораторными отклонениями. Приемлемый спектр побочных явлений, положительное влияние на качество жизни, другие преимущества ММФ (селективная иммуносупрессия, возможность длительного применения ввиду низкой частоты инфекционных и гематологических осложнений, отсутствие мутагенного действия и неблагоприятного влияния на гонады, антиатерогенное действие и др.) позволяют рассматривать ММФ как один из наиболее перспективных препаратов в лечении больных СКВ [18–20].

Совершенствование знаний об иммунопатогенезе СКВ повлекло за собой разработку и внедрение генно-инженерных биологических препаратов. Хорошо известно, что для СКВ характерна гиперреактивность В-клеток, которые играют важную роль не только в синтезе аутоантител, но и в презентировании аутоантигенов Т-клеткам. Перспективным направлением фармакотерапии СКВ являются препараты, блокирующие пролиферацию В-клеток. Большие надежды у больных СКВ, безусловно, связаны с ритуксимабом, который представляет собой рекомбинантные химерные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам лимфоцитов – CD20. Действие ритуксимаба направлено на подавление активности В-клеток за счет антитело-зависимой клеточной и комплемент-зависимой цитотоксичности, ингибиции клеточной пролиферации и индукции апоптоза В-лимфоцитов. Основной мишенью ритуксимаба являются клетки-предшественники, незрелые, зрелые и наивные В-лимфоциты, за исключением плазматических клеток, на мембранах которых CD20 не экспрессируется [21].

К настоящему времени накоплен опыт применения ритуксимаба у около 1000 больных СКВ. Показанием к назначению препарата в подавляющем большинстве случаев являлось тяжелое течение заболевания (у половины – пролиферативный ВН), рефрактерное к стандартным методам лечения. Основная часть больных получали монотерапию ритуксимабом (4 инфузии в неделю из расчета 375 мг/м2), и 30% – сочетание препарата с ЦФ. В целом лечение ритуксимабом приводило к достоверному снижению активности заболевания более чем у 80%. Клинический эффект ритуксимаба сопровождался положительной динамикой морфологических изменений в клубочках, по данным повторных биопсий. Наряду с подавлением активности ВН, отмечалось действие ритуксимаба на экстраренальные проявления СКВ (кожный синдром, поражение ЦНС, артрит). Особый интерес вызывают данные о быстром развитии улучшения у больных с тяжелым поражением ЦНС (потеря сознания, судороги, атаксия, дезориентация), цитопеническими кризами, катастрофическим антифосфолипидным синдромом. 

Представляется важным, что высокая эффективность терапии ритуксимабом наблюдалась у больных при неэффективности интенсивной терапии, включающей ударные дозы ГК, ЦФ в комбинации с экстракорпоральными методами лечения. Имеется опыт применения ритуксимаба при тяжелых гематологических проявлениях (гемолитической анемии и тромбоцитопении) и при таких редких проявлениях СКВ, как гипокомплементарный уртикарный васкулит и легочная артериальная гипертензия. Исследователи отмечают достаточно хорошую переносимость препарата, при этом подавляющее большинство побочных реакций, возникающих во время или после проведения инфузии, связаны главным образом с белковой основой препарата. Для профилактики развития подобных нежелательных явлений используются ГК в невысоких дозах, антигистаминные препараты, регулируется скорость введения. Убедительных доказательств, свидетельствующих об увеличении риска развития оппортунистических инфекций на фоне терапии ритуксимабом, не получено [7].

Предварительные результаты проведенных исследований свидетельствуют о перспективах применения ритуксимаба у больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения СКВ и при развитии критических состояний, непосредственно угрожающих жизни больных. Есть свидетельства высокой эффективности повторных курсов терапии ритуксимабом в случае развития обострения [22, 23].  Рассматриваются возможности использования у больных СКВ некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит и нуклеозидные аналоги (флударабин, мизорибин, лефлуномид). Результаты исследований in vitro свидетельствуют о синергичном действии комбинации нуклеозидных аналогов и циклофосфамида; подобные схемы лечения с успехом в течение длительного времени уже применяются в онкологии. Что касается больных СКВ, появились сообщения об эффективности данных препаратов у больных с волчаночным нефритом, доказано их стероид-сберегающее действие [24].

Проходят клинические испытания другие генно-инженерные биологические препараты: эпратузумаб (моноклональные антитела к CD22), окрелизумаб (гуманизированные антитела к CD20), белимумаб (моноклональные антитела, ингибирующее биологическую активность BlyS (B lymphocyte stimulator protein)), тоцилизумаб (гуманизированные моноклональные антитела к мембранной и растворимой формой рецепторов к ИЛ-6), абатацепт (блокатор CD-28-опосредованной костимуляции Т-лимфоцитов) и др. [25]. Наличие у больных СКВ вторичного АФС также вносит свои коррективы в схемы лечения. Основной задачей у данной категории больных является профилактика повторных тромбозов, в связи с чем широко используются оральные антикоагулянты (ОАК) и антиагреганты. Среди ОАК наибольшее распространение получили производные кумарина, в частности варфарин, а среди антиагрегантов на первом месте стоит ацетилсалициловая кислота.

Большие надежды возлагаются на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии с использованием аргиналов, гиуидинов, антикоагулянтных пептидов и антитромбоцитарных агентов [26]. Важным направлением фармакотерапии является профилактика и лечение сопутствующей патологии (раннего атеросклероза, остеопороза, инфекционных заболеваний и др.), которая оказывает не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем сама СКВ. Это определяет необходимость широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов. Поскольку некоторые из них, например статины и бисфосфонаты, обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения [27].

Суммируя вышесказанное, необходимо отметить, что все больные с момента установления диагноза СКВ нуждаются в назначении ГК и АП. При наличии показаний к терапии добавляются цитотоксические препараты, проводится пульс-терапия или другие интенсивные методы лечения, в том числе использование генноинженерных биологических препаратов (табл. 1). Прогностически неблагоприятные варианты СКВ, с поражением жизненно важных органов, требуют незамедлительного решения об интенсификации лечения и об использовании агрессивных методов. Всем больным СКВ с дебюта заболевания целесообразно назначение симптоматических препаратов по терапевтическим показаниям для коррекции и профилактики осложнений заболевания и проводимой терапии.

Лечение СКВ продолжает оставаться одной из наиболее важных и нерешенных проблем современной клинической медицины. В настоящий момент имеется возможность достаточно эффективно воздействовать на патологический процесс. При умелом применении даже сильнодействующих препаратов можно не только значительно улучшить выживаемость больных СКВ, но и избежать серьезных осложнений проводимой терапии. Успехи, достигнутые в последние годы в изучении иммунопатологии заболевания, и применение новых препаратов создают реальные предпосылки для разработки более рациональных схем лечения больных
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: патогенетическая терапия, системная красная волчанка, ревматология

1. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 720 с.
2. Abu-Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D., Gough J. Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center. I. Causes of death // J. Rheumatol. Vol. 22. 1995. № 7. P. 1259–1264.
3. Chatham W.W., Kimberly R.P. Treatment of lupus with corticosteroids // Lupus. Vol. 10. 2001. № 3. P. 140–147.
4. Parker B.J., Bruce I.N. High dose methylprednisolone therapy for the treatment of severe systemic lupus erythematosus // Lupus. Vol. 16. 2007. № 6. P. 387–393.
5. Ревматология: клинические рекомендации / Под ред. Е.Л. Насонова (2-е изд., испр. и доп.). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
6. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами метилпреднизолона: пособие для врачей / Под ред. В.А. Насоновой. Киев, 2006.
7. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Торгашина А.В. Интенсифицированная терапия аутоиммунных ревматических заболеваний // РМЖ. Т. 18. 2010. № 11. С. 748–751.
8. Bertsias G., Ioannidis J.P.A., Boletis J., Bombardieri S., Cervera R., Dostal C., Font J., Gilboe I.M., Houssiau F., Huizinga T., Isenberg D., Kallenberg C.G.M., Khamashta M., Piette J.C., Schneider M., Smolen J., Sturfelt G., Tincani A., van Vollenhoven R., Gordon C., Boumpas D.T. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics // Ann. Rheum. Dis. Vol. 67. 2008. № 2. P. 195–205.
9. Houssiau F. Thirty years of cyclophosphamide: assessing the evidence // Lupus. Vol. 16. 2007. № 3. P. 212–216.
10. Nossent H.C., Koldingsnes W. Long-term efficacy of azathioprine treatment for proliferative lupus nephritis // Rheumatology (Oxf.). Vol. 39. 2000. № 9. P. 969–974.
11. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. М.: Филоматис, 2005. С. 154–179.
12. Sugiyama M., Ogasawara H., Kaneko H., Hishikawa T., Sekigawa I., Iida N., Hashimoto H., Hirose S. Effect of extremely low dose cyclosporine treatment on the thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus // Lupus. Vol. 7. 1998. № 1. P. 53–56.
13. Toubi E., Kessel A., Shoenfeld Y. High-dose intravenous immunoglobulins: an option in the treatment of systemic lupus erythematosus // Hum. Immunol. Vol. 66. 2005. № 4. P. 395–402.
14. Rudnicki R.D., Greshman G.E., Rothfield N.F. The efficacy of antimalatials in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. Vol. 2. 1975. № 3. P. 323–330.
15. Ruiz-Irastorza G., Egurbide M., Pijoan J., Garmendia M., Villar I., Martinez-Berriotxoa A., Erdozain J.G., Aguirre C. Effects of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. Vol. 15. 2006. № 9. P. 577–583.
16. Ruiz-Irastorza G., Ramos-Casals M., Brito-Zeron P., Khamashta M.A. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review // Ann. Rheum. Dis. Vol. 69. 2010. № 1. P. 20–28.
17. Ginzler E.M., Wofsy D., Isenberg D., Gordon C., Lisk L., Dooley M.-A. Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis: Findings in a multicenter, prospective, randomized, open-label, parallel-group clinical trial // Arthritis Rheum. Vol. 62. 2010. № 1. P. 211–221.
18. Moore R.A., Derry S. Systematic review and meta-analysis of randomized trials and cohort studies of mycophenolate mofetil in lupus nephritis // Arthritis Res. Ther. Vol. 8. 2006. № 6. P. R182.
19. Tse K.C., Tang C.S.O., Lio W.I., Lam M.F., Chan T.M. Quality of life comparison between corticosteroidand-mycofenolate mofetil and corticosteroidand-oral cyclophosphamide in the treatment of severe lupus nephritis // Lupus. Vol. 15. 2006. № 6. P. 371–379.
20. Appel G.B., Contreras G., Dooley M.A., Ginzler E.M., Isenberg D., Jayne D., Li L.S., Mysler E., Sánchez-Guerrero J., Solomons N., Wofsy D.; Aspreva Lupus Management Study Group. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis // J. Am. Soc. Nephrol. Vol. 20. 2009. № 5. P. 1103–1112.
21. Chambers S.A., Isenberg D.A. Anti-B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease // Lupus. Vol. 14. 2005. № 3. P. 210–214.
22. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при воспалительных ревматических заболеваниях // Научно-практич. ревматол. 2007. № 1. С. 4–8.
23. Hughes G. Rituximab: an update // Lupus. Vol. 16. 2007. № 7. P. 529–530.
24. Tam L.-S., Li E.K., Wong C.-K., Lam C.W.K., Li W.-C., Szeto C.-C. Safety and efficacy of leflunomide in the treatment of lupus nephritis refractory or intolerant to traditional immunosuppressive therapy: an open label trial // Ann. Rheum. Dis. Vol. 65. 2006. № 3. P. 417–418.
25. Bertsias G.K., Salmon J.E., Boumpas D.T. Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus: state of the art and prospects for the new decade // Ann. Rheum. Dis. Vol. 69. 2010. № 9. P. 1603–1611
26. Lockshin M.D., Derksen R.H.W.M. New developments in lupus-associated antiphospholipid syndrome // Lupus. Vol. 17. 2008. № 5. P. 443–446.
27. Haubitz M. Exploring new territory: the move towards individualized treatment // Lupus. Vol. 16. 2007. № 3. P. 227–231.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?