количество статей
4350
вход
Клинические случаи

Современные препараты в терапии инвазивных микозов в детской онкогематологии

И.С. Долгополов
НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3 | 2010
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В течение последних 15–20 лет регистрируется существенное увеличение частоты заболеваемости и летальности от инфекций, вызванных грибами. Так, по результатам Национального центра статистики здравоохранения США отмечен рост числа летальных исходов от инвазивных микозов (ИМ) более чем в 4 раза за 20 лет наблюдения [1]. При эпидемиологическом анализе более 10 млн случаев сепсиса у 750 млн пациентов, находившихся на лечении в клиниках США в течение 22 лет, было отмечено возрастание числа грибковых патогенов с 5231 до 16042 в этиологической структуре сепсиса, при этом прирост составил 207%. В этот же период зафиксировано экспоненциальное увеличение летальности от аспергиллеза, достигшее 357%. Грибы рода Candida занимают 4-е место в этиологической структуре внутрибольничных инфекций кровотока, частота выявления которых составляет до 10%, а летальность при этой патологии достигает 40% [2].
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: микоз, онкогематология, сепсис, патоген, летальность, опухоль, рак, каспофунгин
В течение последних 15–20 лет регистрируется существенное увеличение частоты заболеваемости и летальности от инфекций, вызванных грибами. Так, по результатам Национального центра статистики здравоохранения США отмечен рост числа летальных исходов от инвазивных микозов (ИМ) более чем в 4 раза за 20 лет наблюдения [1]. При эпидемиологическом анализе более 10 млн случаев сепсиса у 750 млн пациентов, находившихся на лечении в клиниках США в течение 22 лет, было отмечено возрастание числа грибковых патогенов с 5231 до 16042 в этиологической структуре сепсиса, при этом прирост составил 207%. В этот же период зафиксировано экспоненциальное увеличение летальности от аспергиллеза, достигшее 357%. Грибы рода Candida занимают 4-е место в этиологической структуре внутрибольничных инфекций кровотока, частота выявления которых составляет до 10%, а летальность при этой патологии достигает 40% [2].

Наблюдаемая эскалация частоты ИМ объясняется рядом факторов. Наиболее значимые из них – усиление иммуносупрессии у больных злокачественными опухолями вследствие интенсификации программ химиотерапии; увеличение числа больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД); рост числа операций трансплантации внутренних органов и гемопоэтических стволовых клеток; проведение активной, на высокотехнологичном уровне терапии выхаживания прежде всего больным в отделениях интенсивной терапии, пациентам с ожогами, недоношенным новорожденным [3].

В структуре грибковых инфекций преобладают микозы, вызванные грибами рода Candida и Aspergillus. Группа японских исследователей отмечает: за 20 лет наблюдения частота инвазивного аспергиллеза (ИА), выявляемая на аутопсии, возросла с 29 до 45%, в то время как инвазия грибами рода Candida снизилась с 41 до 28% [4]. Частота возникновения ИА в трансплантационном центре Фреда Хатчинсона (Сиэтл, США) увеличилась с 5,7 до 11,2% за период с 1993 по 1999 г., в настоящее время эта тенденция сохраняется [5].

Анализ 837 случаев кандидемий показал, что чаще всего они наблюдались у больных со злокачественными опухолями (26%), хроническими заболеваниями легких (15%), сахарным диабетом (13%), после абдоминальных вмешательств (14%) [6]. Высокая частота кандидемий отмечается в отделениях интенсивной терапии. Частота выявления ИА при трансплантации печени составляет 1,5–10%, при трансплантации сердца и почек – 1,5–10%, при ожогах – 1–7%, при остром лейкозе – 5–24%, при аллогенной и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – 4–20% и 0,5–6% соответственно [7].

Кроме того, отмечено расширение спектра возбудителей микозов, многие из которых устойчивы к применяемым в настоящее время противогрибковым препаратам. Например, Candida krusei отличается природной резистентностью к флуконазолу и меньшей чувствительностью к амфотерицину В, чем другие Candida spp. Начиная с 1990-х гг. возрастает частота выделения non-albicans видов грибов рода Candida: С. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. pseudotropicalis, C. kefyr, C. parapsilosis и др. На долю инфекций, вызванных C. glabrata, приходится от 5 до 35%, C. tropicalis – от 8 до 43%. C. lusitaniae, С. guilliermondii, C. dubliniensis относятся к редким патогенам, но в отношении первых двух дрожжей недостаточную активность проявляет амфотерицин В, в отношении C. dubliniensis – флуконазол. Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum и Trichosporon asahii устойчивы к амфотерицину В; зигомицеты (Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor spp. и др.) – к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, эхинокандинам, а Scopulariopsis brevicaulis и Scedosporium prolificans резистентны ко всем применяемым в настоящее время антимикотикам. Количество противогрибковых препаратов невелико, их применение может сопровождаться выраженной токсичностью или лекарственными взаимодействиями.

Разработка и внедрение в клиническую практику новых противогрибковых препаратов чрезвычайно актуальны, тем более что летальность при ИМ остается высокой. При ИМ, вызванном Candida spp., погибает около 40% взрослых больных даже при свое­временном назначении противогрибковых препаратов. Наиболее высокая частота летальных исходов наблюдается при инфекциях, вызванных C. glabrata (45%), C. tropicalis (35%) и C. krusei (30%) [8]. В то же время  именно эти возбудители характеризуются высоким уровнем резистентности к флуконазолу и вориконазолу. Так, в международном исследовании ARTEMIS Disk, продолжавшемся более 10 лет, резистентность или недостаточная чувствительность к флуконазолу штаммов C. krusei, C. glabrata и C. tropicalis была выявлена в 90, 40 и 15% случаев, а к вориконазолу в 15, 20 и 15% случаев соответственно [9].

Если лечение кандидоза не проводится или начато в поздние сроки, летальность достигает 85%, причем 50% смертей приходится на первую неделю возникновения грибковой инфекции. При аспергиллезе летальность значительно выше: у больных после трансплантации гемопоэтических столовых клеток она составляет 87%, при остром лейкозе или лимфоме – 50%, при трансплантации почки – 65%, СПИДе – 85% [10]. В педиатрической практике летальность при наличии кандидемии колеблется от 19 до 31% [11, 12]. При ИА она значительно выше и составляет 68–77% при условии сохранения у пациента аплазии кроветворения [13, 14].

Особенности ИМ в педиатрической практике, по сравнению с взрослыми пациентами, обусловлены не только наличием или отсутствием сопутствующей патологии, длительностью экспозиции к природным факторам и колонизацией грибами, но и более интенсивной химиотерапией, проводимой у детей, а следовательно, более выраженной и длительной нейтропенией и иммуносупрессией. При сравнительном анализе 35 детей с онкологической патологией и 130 взрослых пациентов, выявлено, что терапия стероидами как фактор риска развития фунгемии достоверно более значима у педиатрических больных (70% против 18,5%, р < 0,03). У детей значительно чаще возникала фунгемия также на фоне профилактики кетоконазолом (20% против 7,7%, р < 0,025) и развивался грибковый менингит (11,4% против 0,8%, р < 0,001). Тем не менее показатели летальности не различались и составили 31,4% против 23,1% (р > 0,5) соответственно [15].

Появление и внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие новых антимикотиков, прежде всего из группы азолов и эхинокандинов, позволило несколько стабилизировать ситуацию и добиться повышения эффективности терапии ИМ.

Эхинокандины

Эхинокандины являются новым классом антимикотиков с отличным от других антимикотиков механизмом действия, связанным с блокадой синтеза 1,3-b-D-глюкана – важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. В связи с тем что 1,3-b-D-глюкан отсутствует в организме человека, эхинокандины обладают очень хорошей переносимостью с минимальным количеством нежелательных явлений. Спектр активности эхинокандинов включает в себя Aspergillus spp. (в том числе резистентные к амфотерицину В), Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В), а также Pneumocystis jiroveci (в отличие от других антимикотиков). Эхинокандины действуют на некоторые редкие мицелиальные грибы, такие как Acremonium, Curvularia и Bipolaris spp. Эхинокандины не активны против Cryptococcus, Scedosporium и Fusarium spp. У эхинокандинов отсутствует перекрестная резистентность с азолами и полиенами. В настоящее время эхинокандины представлены тремя препаратами: каспофунгин (Кансидас®, MSD Pharmaceuticals), микафунгин (Микамин®, Astellas Pharma) и анидулафунгин (Эраксис®, Pfizer). Каспофунгин – первый из препаратов этой группы, разрешенный к клиническому применению в педиатрии в США, Европе и России. В настоящее время он рекомендован как препарат первой линии для лечения кандидемии, инвазивного кандидоза (ИК), эзофагеального и орофарингеального кандидоза, рефрактерного ИА у пациентов с нейтропенией и без нее, а также для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию. Снижение концентрации каспофунгина в плазме в течение 1 ч после однократной в/в инфузии проходит несколько фаз. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с Т1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Имеется дополнительная γ-фаза с Т1/2 от 40 до 50 ч. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Из организма выводится около 75% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченным каспофунгином): 41% – с мочой и 34% – с калом. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.

Проведено несколько длительных клинических исследований каспофунгина у пациентов до 18 лет, включая исследования фармакокинетики препарата.

У подростков (12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 (максимальная суточная доза – 70 мг), концентрация в плазме крови (ПФК0-24) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг/м2, а 6 из 8 пациентов получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у этих пациентов была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг.

У детей в возрасте 2–11 лет, получавших каспофунгин в дозе ­­50 мг/м2 в сутки (максимальная суточная доза – 70 мг), его концентрация в плазме крови (ПФК0-24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг/м2.

У детей в возрасте 3–23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2 (максимальная суточная доза – 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг/м2. Как и у старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2, концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению с взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг/м2. Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м2 у детей младшей возрастной группы (3–23 месяца) и более старшей группы (2–11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы [16, 17].

Каспофунгин показал свою эффективность в лечении первичных и резистентных ИМ. В одном из проспективных многоцентровых исследований у 49 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет с ИА (n = 10) и ИК (n = 39) каспофунгин назначался в качестве первой (n = 32) и второй линии – при неэффективности предшествующей противогрибковой терапии или в связи с ее токсичностью (n = 17). В 50% случаев наблюдался позитивный ответ на терапию. Данные достоверно не отличаются от результатов лечения ИМ у детей вориконазолом (43%) или липидными формами амфотерицина В (56%) [18, 19]. У детей с ИК отмечено 81% положительных ответов на терапию каспофунгином. Большинство из них (82%) получали терапию каспофунгином в первую линию, однако назначение каспофунгина было эффективно и в 5 (71%) из 7 случаев ИК, рефрактерного к предшествующей противогрибковой терапии. Частота клинических и лабораторных нежелательных явлений составила 26,5 и 34,7%. В основном речь шла об умеренном повышении трансаминаз и нарушении электролитного баланса, не превышающих 2-й степени токсичности по ВОЗ. Ни в одном случае терапия каспофунгином не была прервана в связи с токсичностью [18].

С 1997 по 2009 г. в отделении химиотерапии гемобластозов и отделении трансплантации костного мозга НИИ ДОГ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН пролечено 85 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, из них 48 с доказанным или вероятным ИМ. У 35 пациентов ИМ протекал с поражением легких и/или придаточных пазух, в 2 случаях речь шла о доказанном грибковом менингоэнцефалите, в 11 случаях наблюдался одиночный или повторные эпизоды кандидемии. Грибы рода Candida spp. были высеяны у 13 пациентов (в 11 случаях из крови и в 2 случаях Candida spp. были высеяны из БАЛ и спинномозговой жидкости у 2 разных пациентов соответственно). Из них C. albicans в 7 (54%), C. glabrata в 3 (23%), C. tropicalis в 1  (8%) и С. krusei в 2 (15%) случаях. Aspergillus fumigatus и А. niger получены из БАЛ у 2 пациентов, зигомицеты получены путем БАЛ у 2 пациентов и в 1 случае наблюдалась позитивная культура СМЖ. Другие грибы высеяны у 5 пациентов из различных сред организма, дренажной и промывной жидкости, в том числе Histoplasma capsulatum у 2, Mucor spp. у 2 и неидентифицированнные мицелиальные грибы у 1 пациента. Предполагаемая грибковая инфекция диагностирована у 37 пациентов, как правило на фоне аплазии кроветворения или выраженного иммунодефицита после проведенной массивной лучевой и химиотерапии. Большинство пациентов (84%) находились в фазе глубокой нейтропении после химиотерапии, режима кондиционирования или на фоне иммуносупрессии после аллогенной гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Из 48 пациентов с доказанным или вероятным ИМ у 37 пациентов (78%) на фоне противогрибковой терапии наблюдался выраженный позитивный ответ или полная ремиссия ИМ, что позволило продолжить специфическую терапию, в том числе провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Из 37 пациентов с предполагаемым ИМ у всех наблюдалась выраженная клиническая и рентгенологическая динамика. Каспофунгин в качестве первой линии терапии получали 7 из 48 пациентов с доказанным или вероятным ИМ,  в качестве второй и последующих линий препарат получали 17 пациентов (3 в комбинации с азолами). Из 24 пациентов терапия была эффективна у 21 (88%). Трое (12%) погибли от прогрессирования грибковой инфекции. В группе исторического сравнения из 21 пациента, получавшего азолы (вориконазол) и различные формы амфотерицина В, 6 (29%) погибли от прогрессирования ИМ. У 2 пациентов из 21 специфическая терапия была прекращена в связи с сохраняющимися легочными проявлениями ИМ. Эти пациенты прогрессировали и погибли от лейкоза и лимфомы Ходжкина соответственно. В настоящее время каспофунгин применяется нами как препарат первой линии у пациентов с вероятным или доказанным инвазивным кандидозом, инвазивным аспергиллезом при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии, находящимся на индуктивной терапии ОМЛ, рецидивов ЛХ, особенно после облучения средостения, и пациентов в фазе нейтропении после ВХТ с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Кроме того, каспофунгин применяется нами в случаях рецидивов ИМ в фазе нейтропении, а также в качестве препарата первой линии при возникновении резистентной к антибиотикам лихорадки в раннем посттрансплантационном периоде у больных, перенесших предполагаемую, вероятную или доказанную грибковую инфекцию на фоне предыдущей специфической терапии. Учитывая неблагоприятную микологическую обстановку, изучается вопрос о возможности назначения каспофунгина в эмпирической терапии всем пациентам, получающим индуктивную терапию ОМЛ и ВХТ с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. 

Азолы

Азольные противогрибковые препараты являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения инвазивных грибковых инфекций, вызванных как Candida spp. (флуконазол), так и мицелиальными грибами (итраконазол). Среди препаратов данной группы к категории «новых» антимикотиков можно отнести триазолы II поколения: вориконазол (Вифенд®, Pfizer Inc.), равуконазол (Bristol-Myers Squibb), позаконазол (Ноксафил®, MSD Pharmacеuticals) и альбаконазол (J. Uriach & Cía.). Вориконазол и равуконазол являются дериватами флуконазола, а позаконазол и альбаконазол – производными итраконазола.  

Позаконазол – системный противогрибковый препарат, выпускаемый в виде суспензии для приема внутрь, зарегистрированный на территории РФ. Механизм действия позаконазола связан с ингибированием фермента 14-aльфа-деметилазы, участвующего в синтезе эргостерола, важного компонента цитоплазматической мембраны грибковой клетки. Ингибирование этого, связанного с цитохромом Р450, фермента (CYP51) приводит к дефициту эргостерола и аккумуляции в клетке гриба токсичного 14-aльфа-метилстирола.

Позаконазол отличается широким спектром активности. Препарат проявляет высокую активность в отношении дрожжей, включая Candida spp. и Cryptococcus neoformans, а также большинства мицелиальных возбудителей микозов, в том числе полирезистентных Scedosporium и Fusarium spp. Важной особенностью позаконазола является его отличная от большинства других антимикотиков активность против возбудителей зигомикозов – Rhizopus, Mucor и Absidia spp. По показателям активности в отношении Candida spp. позаконазол сравним с вориконазолом и превосходит флуконазол, итраконазол и амфотерицин В. Позаконазол  оказывает фунгицидное действие против C. krusei и C. lusitaniae, фунгистатическое – против других Candida spp. По активности в отношении Сryptococcus neoformans позаконазол сравним с итраконазолом и вориконазолом. В отличие от флуконазола позаконазол действует против Rhodotorula spp. и Trichosporon spp. [19, 20]. По ­профилю переносимости сравним с другими азольными препаратами.

Позаконазол отличается большим объемом распределения, что свидетельствует о высоком проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови. Применение позаконазола позволяет создавать высокие концентрации в органах, часто поражаемых микромицетами. Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс – 32 л/ч. В отличие от других азолов позаконазол метаболизируется CYP3A4, а не другими изоферментами системы цитохрома P450. Препарат выводится преимущественно с фекалиями (77%) в основном в неизмененном виде. С мочой выводится примерно 14% препарата (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается после 7–10 дней многократного применения препарата.

G. Krishna и соавт. (2007) изучали некоторые фармакокинетические параметры позаконазола в дозе 800 мг/день у 12 пациентов моложе 18 лет. Группой сравнения были 194 взрослых пациента старше 16 лет. Средняя концентрация противогрибкового средства, клиническая эффективность и нежелательное действие антимикотика были схожими в обеих группах. Таким образом, было показано, что фармакокинетика позаконазола у детей сравнима с таковой у взрослых [21].

Одним из важных направлений использования позаконазола является первичная антифунгальная профилактика у больных с высоким риском развития ИМ. O. Cornely и соавт. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования эффективности и безопасности использования позаконазола, флуконазола или итраконазола для профилактики ИМ у пациентов с нейтропенией. Позаконазол получали 298 больных, флуконазол – 240, итраконазол – 58. Результаты исследования показали, что при профилактическом применении позаконазол эффективнее препаратов сравнения. В группе позаконазола ИМ развился у 7 (2%) пациентов, в группах флуконазола или итраконазола – у 25 (8%); ИА – у 2 (менее 1%) по сравнению с 20 (7%) соответственно. Кроме того, в группе пациентов, получавших позаконазол, выживаемость была достоверно выше, чем в группе больных, лечившихся флуконазолом или итраконазолом (р = 0,04) [22].

В 2003 г. опубликованы данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования позаконазола и флуконазола в качестве средств профилактики ИМ при тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток у 600 пациентов. На фоне введения позаконазола частота ИК составляла 5,3, а флуконазола – 9,0% (р = 0,07). В то же время исследование показало достоверное снижение частоты развития ИА в группе больных, получавших позаконазол: 2,3 и 7,0% соответственно (р = 0,006). Общая выживаемость была схожей в обеих группах. Однако количество связанных с ИМ летальных исходов в группе позаконазола была ниже, чем в группе флуконазола: 1 и 4% соответственно (р = 0,046). Частота нежелательных явлений была примерно одинаковой – 36 и 38% соответственно [23].

G. Keating и соавт. оценивали позаконазол в открытом многоцентровом исследовании у 33 пациентов с различными типами ИМ. Эффективность позаконазола при ИА составила 42% по сравнению с 26% в группе контроля, при зигомикозе – 54%, фузариозе – 46%, сцедоспориозе – 43%, гистоплазмозе – 100%, рефрактерном ИК – 48%, рефрактерном кокцидиоидомикозе – 69%, рефрактерном криптококкозе – 48%, рефрактерном хромомикозе и мицетоме – 82% [21].

Крупное многоцентровое ретроспективное контролируемое клиническое исследование по лечению ИА проведено T. Walsh и соавт. Все эпизоды ИА были рефрактерны к предшествующей стандартной антимикотической терапии. В исследование были включены 107 пациентов, а группу «исторического» контроля составили 86 больных. Клинико-микологическая эффективность в группе получавших позаконазол составила 42%, в группе контроля – 26% (р = 0,006) [24].

При ретроспективной оценке эффективности лечения позаконазолом у 91 пациента с рефрактерным к стандартному лечению зигомикозом отмечено, что частота положительного клинико-микологического ответа на 12-й неделе лечения составила 60%, а у 21% больных была достигнута стабилизация инфекционного процесса. Таким образом, общая эффективность составила 81% [25]. Позаконазол был ­эффективен при терапии  фузариоза и гистоплазмоза, как отмечается в отдельных публикациях. Общая эффективность лечения фузариоза и гистоплазмоза позаконазолом составила 48% (у 10 из 21) и 100% (6 из 6) соответственно [26, 27].

Контролируемых клинических исследований позаконазола у детей проведено не было, но есть сообщения о клинических наблюдениях. G. Notheis и соавт. сообщали об успешном использовании позаконазола при лечении зигомикоза ЦНС у 12-летней девочки с сахарным диабетом и у 4-летнего мальчика с хронической гранулематозной болезнью [28]. J. Sorensen и соавт. описали случай лечения девочки 10 лет с апластической анемией, у которой развился риноцеребральный микоз, вызванный Absidia corymbifera и Alternaria alternata. Ребенок получил лечение липосомальным амфотерицином В и позаконазолом, на фоне которого удалось стабилизировать клиническое течение инфекции и провести успешную трансплантацию кроветворных стволовых клеток [29].

С 2008 г. в отделелении химиотерапии гемобластозов и отделении трансплантации костного мозга НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН позаконазол применяется для профилактики ИМ у пациентов из группы высокого риска по развитию грибковых инфекций, а также в качестве второй линии терапии в комбинации с каспофунгином или различными формами амфотерицина В. В качестве профилактики позаконазол назначался 11 больным в возрасте от 2 до 18 лет в дозе 400–800 мг/сутки в зависимости от веса больного. У 6 больных (3 с ОМЛ, 1 с ОЛЛ, 2 с ЮММЛ, 1 с нейробластомой), получивших аллогенную гаплоидентичную трансплантацию на фоне немиелоаблативного режима кондиционирования с включением АТГ, препарат назначался с -7 дня режима кондиционирования до восстановления лейкоцитов > 1,0х109/л, но не менее 21 дня. Все больные получали плановую иммуносупрессию циклоспорином или прографом. Несмотря на интенсивную предлеченность всех пациентов и наличие у 3 больных в анамнезе эпизода кандидемии (у одного в сочетании с пневмонией) во время проведения индуктивной терапии, в раннем посттрансплантационном периоде не было отмечено реактивации или de novo ИМ. Острая РТПХ ≥ II ст. наблюдалась у 2 больных, терапию стероидами в дозе 1 мг/кг получали 3 пациента. Пять больных (2 с  нейробластомой, 3 с лимфомой Ходжкина) получили профилактику позаконазолом после ВХТ с аутотрансплантацией. У 3 из 5 пациентов в анамнезе был эпизод вероятной грибковой пневмонии с высевом Candida spp. из крови, ЦВК, мочи или других сред. У одного больного были повторные высевы Candida spp. из зева, мочи и стула при наличии лихорадки, резистентной к антибиотикам без нейтропении. Еще у одного больного в анамнезе имелось облучение средостения 30 Гр и одного легкого 12 Гр. Профилактика проводилась весь период нейтропении (в среднем 15 (12–26) дней, при развитии стоматита выше III ст. больному назначались в/в противогрибковые препараты. Ни одного эпизода ИМ или кандидемии не было отмечено в этой группе. Трое больных ­(2 с ИА легких и 1 с зигомикозом легких) получали позаконазол в комбинации с каспофунгином (n = 2) или липосомальным амфотерицином В (n = 1). Длительность терапии составила 32, 48 и 67 дней соответственно. Во всех случаях наблюдалась положительная динамика. Двое больных с ИА легких находятся в полной ремиссии, как по основному заболеванию, так и по ИМ после удаления аспергиллемы. Больная с зигомикозом погибла от хронической РТПХ через 4,5 месяца после аллогенной трансплантации без признаков прогрессирования ИМ.

Проведенные клинические исследования свидетельствуют о низкой частоте нежелательных явлений при использовании позаконазола. I. Raad и соавт. исследовали безопасность позаконазола у 428 пациентов, получавших антимикотик по поводу рефрактерного ИМ (n = 362) или при  фебрильной нейтропении (n = 66). Из них 109 больных получали позаконазол более 6 месяцев. Общая частота нежелательных явлений была около 36%. Наиболее часто регистрировали тошноту (8%) и рвоту (6%). Серьезные нежелательные явления отмечены у 8% пациентов. У 2% больных регистрировали увеличение уровня печеночных ферментов. Частота возникновения побочных явлений при применении позаконазола и флуконазола достоверно не отличалась по результатам анализа литературы [30].

Подводя итоги, можно с уверенностью сказать, что ИМ являются серьезной проблемой для практического здравоохранения, увеличивая морбидность, летальность, особенно у больных с нейтропенией и иммунодефицитом, и ухудшая фармакоэкономические показатели. Онкологическим больным с ИМ не представляется возможным проводить интенсивные курсы химиотерапии в связи с высоким риском возникновения осложнений, что в свою очередь нарушает программу лечения и негативно отражается на результатах терапии в целом. Длительное назначение системных антимикотиков у пациентов после трансплантации как гемопоэтических стволовых клеток, так и солидных органов затрудняет проведение им жизненно необходимой иммуносупрессии и резко увеличивает органную токсичность при совместном назначении препаратов. Появление новых, более эффективных и менее токсичных антимикотиков позволяет надеяться на определенный прогресс в области терапии и профилактики ИМ. К сожалению, высокая цена современных противогрибковых препаратов ограничивает их широкое применение, особенно в странах, где бюджет здравоохранения недостаточен. Однако, учитывая их позитивное влияние на выживаемость пациентов с ИМ, стоимость не должна быть решающим аргументом для врача при назначении препарата в случае необходимости.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: микоз, онкогематология, сепсис, патоген, летальность, опухоль, рак, каспофунгин

1. МсNeil M., Nash S., Hajjeh R. et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980–1997 // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 33. P. 641–647.
2. Edmond M., Wallace S., McClish D. et al. Nosocomial bloodstream infections in United States Hospitals: a three-year analysis // Clin. Infect. Dis. 1999. Vol. 29. P. 239–244.
3. Kontoyiannis D., Mantadakis E., Samonis G. Systemic mycosis in the immunocompromised host: an update in antifungal therapy // J. Hosp. Infect. 2003. Vol. 53. P. 243–258.
4. Yamazaki T., Kume H., Murase S., Yamashita E., Arisawa M. Epidemiology of visceral mycosis: analysis of data in annual of the pathological autopsy cases in Japan // J. Clin. Microbiol. 1999. Vol. 37. P. 1732–1738.
5. Baddley J.W., Stroud T.P., Salzman D., Pappas P.G. Invasive mold infections in allogeneic bone marrow transplant recipients // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 32. P. 1319–1324.
6. Kao A., Brandt M., Pruitt W. et al. The Epidemiology of candidemia in two United States cities: results of a population-based active surveillance // Clin. Infect. Dis. 1999. Vol. 29. P. 1164–1170.
7. Denning D. Invasive aspergillosis // Clin. Infect. Dis. 1998. Vol. 26. P. 781–805.
8. Viscoli C., Girmenia C., Marinus L. et al. Candidemia in cancer patients: a prospective multicenter surveillance study by the invasive fungal infection group (IFIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) // Clin. Infect. Dis. 1999. Vol. 28. P. 1071–1080.
9. Pfaller M.A., Diekema D.J., Gibbs D.L. and the Global Antifungal Surveillance Group. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study, 1997 to 2007: a 10,5-year analysis of susceptibilities of Candida Species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standardized disk diffusion // J. Clin. Microbiol. 2010. Vol. 48. P. 1366–1377.
10. Lin S., Schranz J., Teutsch S. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 32. P. 358–366.
11. Pappas P.G., Rex J.H., Lee J. et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients // Clin. Infect. Dis. 2003. Vol. 37. P. 634–643.
12. Rodriguez-Nunez A. Incidence and mortality of proven invasive Candida infections in pediatric intensive care patients // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2001. Vol. 22. P. 477–478.
13. Walmsley S., Devi S., King S. et al. Invasive Aspergillus infections in a pediatric hospital: a ten-year review // Pediatr. Infect. Dis. J. 1993. Vol. 12. P. 673–682.
14. Abbasi S., Shenep J.L., Hughes W.T., Flynn P.M. Aspergillosis in children with cancer: a 34-year experience // Clin. Infect. Dis. 1999. Vol. 29. P. 1210–1219.
15. Krupova Y., Sejnova D., Dzatkova J. et al. Prospective study on fungemia in children with cancer: analysis of 35 cases and comparison with 130 fungemias in adults // Support Care Cancer. 2000. Vol. 8. P. 427–430.
16. Neely M., Jafri H.S., Seibel N. et al. Pharmacokinetics and safety of caspofungin in older infants and toddlers. Antimicrob. Agents Chemother. 2009. Vol. 53. P. 1450–1456.
17. Walsh T.J., Adamson P., Seibel N. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of caspofungin in children and adolescents // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. Vol. 49. P. 4536–4545.
18. Zaoutis T.E., Jafri H.S., Huang L.M. et al. A prospective, multicenter study of caspofungin for the treatment of documented Candida or Aspergillus infections in pediatric patients // Pediatrics. 2009. Vol. 123. P. 877–884.
19. Pfaller M., Messer S., Hollis R. et al. Antifungal activities of posaconazole, ravuconazole, and voriconazole compared to those of itraconazole and amphotericin B against 239 clinical isolates of Aspergillus spp. and other filamentous fungi: report from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2000 // Antimicrob. Agents Chemother. Vol. 46. 2002. № 4. P. 1032–1037.
20. Sabatelli F., Patel R., Mann P. et al. In vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts // Antimicrob. Agents Chemother. Vol. 50. 2006. № 6. P. 2009–2015.
21. Keating G. Posaconazole // Drugs. Vol. 65. 2005. № 11. P. 1553–1567.
22. Cornely O., Maertens J., Winston D. et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 4. P. 348–359.
23. Ullmann A. Review of the safety, tolerability and drug interactions of the new antifungal agents caspofungin and voriconazole // Current Medical Research and opinion. 2003. Vol. 19. P. 263–271.
24. Walsh T., Raad I., Patterson T. et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial // CID. Vol. 44. 2007. № 1. P. 2–12.
25. Van Burik J., Hare R., Solomon H. et al. Posaconazole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases // CID. Vol. 42. 2006. № 7. P. 61–65.
26. Raad I., Hachem R., Herbrecht R. et al. Posaconazole as salvage treatment for invasive fusariosis in patients with underlying hematologic malignancy and other conditions // CID. Vol. 42. 2006. № 10. P. 1398–1403.
27. Restrepo A.,Tobon A., Clark B. et al. Salvage treatment of histoplasmosis with posaconazole // J. Infect. Vol. 54. 2007. № 4. P. 319–327.
28. Notheis G., Tarani L., Costantino F. et al. Posaconazole for treatment of refractory invasive fungal disease // Mycoses. 2006. Vol. 1. P. 37–41.
29. Sorensen J., Becker M., Porto L. et al. Rhinocerebral zygomycosis in a young girl undergoing allogeneic stem cell transplantation for severe aplastic anaemia // Mycoses. 2006. Vol. 49. P. 31–36.
30. Raad I., Graybill J., Bustamante A. et al. Safety of long-term oral posaconazole use in the treatment of refractory invasive fungal infections // CID. Vol. 42. 2006. № 12. P. 1726–1734.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео