количество статей
2727
Исследования

Сравнительная эффективность ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением

Недогода С.В. (проф. д.м.н.)
Ледяева А.А.
Чумачок Е.В.
Цома В.В.
Мазина Г.Г.
Саласюк А.С. (к.м.н.)
Барыкина И.Н. (к.м.н.)
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №5 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Целью исследования была оценка гипотензивной эффективности и влияния на метаболические показатели телмисартана, эналаприла и лозартана у больных с артериальной гипертонией и с избыточным весом или ожирением.

Материалы и методы. В слепое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах (телмисартан против эналаприла и лозартана на протяжении 24 недель) было включено 90 больных с артериальной гипертонией и избыточным весом/ожирением.

Результаты. Выявлены достоверные различия в пользу телмисартана по гипотензивной эффективности, кардио-, ангио-, нефропротекции и способности улучшать показатели липидного, углеводного и пуринового обмена. 

Только телмисартан уменьшал проявления инсулинорезистентности, гиперлептинемии и воспаления у пациентов с артериальной гипертонией и избыточным весом/ожирением. Терапия телмисартаном, в отличие от эналаприла и лозартана, оказывала выраженное положительное влияние на индекс массы тела (ИМТ), показатель «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и процент жировых отложений. Каких-либо побочных эффектов на фоне проводимой терапии у больных выявлено не было.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертония, ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, эндокринология
Целью исследования была оценка гипотензивной эффективности и влияния на метаболические показатели телмисартана, эналаприла и лозартана у больных с артериальной гипертонией и с избыточным весом или ожирением.

Материалы и методы. В слепое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах (телмисартан против эналаприла и лозартана на протяжении 24 недель) было включено 90 больных с артериальной гипертонией и избыточным весом/ожирением.

Результаты. Выявлены достоверные различия в пользу телмисартана по гипотензивной эффективности, кардио-, ангио-, нефропротекции и способности улучшать показатели липидного, углеводного и пуринового обмена. 

Только телмисартан уменьшал проявления инсулинорезистентности, гиперлептинемии и воспаления у пациентов с артериальной гипертонией и избыточным весом/ожирением. Терапия телмисартаном, в отличие от эналаприла и лозартана, оказывала выраженное положительное влияние на индекс массы тела (ИМТ), показатель «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и процент жировых отложений. Каких-либо побочных эффектов на фоне проводимой терапии у больных выявлено не было.

Рис. 1. Дизайн сравнительного исследования эналаприла, лозартана и телмисартана у пациентов с артериальной гипертонией и избыточным весом/ожирением
Рис. 1. Дизайн сравнительного исследования эналаприла, лозартана и телмисартана у пациентов с артериальной гипертонией и избыточным весом/ожирением
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп
Таблица 2. Динамика показателей СМАД при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Таблица 2. Динамика показателей СМАД при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Таблица 3. Динамика эхокардиографических показателей при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Таблица 3. Динамика эхокардиографических показателей при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Рис. 2. Изменение метаболических показателей при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном, %
Рис. 2. Изменение метаболических показателей при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном, %
Таблица 4. Изменение эластичности различных сосудов при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Таблица 4. Изменение эластичности различных сосудов при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Таблица 5. Динамика биохимических показателей крови при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Таблица 5. Динамика биохимических показателей крови при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Таблица 6. Динамика индекса массы тела (ИМТ), показателя «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и процента жировых отложений при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Таблица 6. Динамика индекса массы тела (ИМТ), показателя «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и процента жировых отложений при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном
Рис. 3. Изменение индекса массы тела (ИМТ), показателя «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и процента жировых отложений при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном, %
Рис. 3. Изменение индекса массы тела (ИМТ), показателя «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и процента жировых отложений при терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном, %

В настоящее время число лиц с избыточной массой тела неуклонно растет. Однако в существующих международных и национальных рекомендациях особенности антигипертензивной терапии при ожирении не обсуждаются. Важно подчеркнуть, что антигипертензивная терапия при ожирении и метаболическом синдроме может иметь достаточно существенные различия.

Известно, что при артериальной гипертонии на фоне ожирения выявляются выраженная дисфункция эндотелия сосудов (вследствие избытка вазоконстрикторов и дефицита вазодилататоров, прежде всего оксида азота), повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой системы (в результате высокого уровня лептина), спазм сосудов на фоне увеличения сердечного выброса, усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью), задержка жидкости и гиперволемия, повышенное содержание натрия и кальция в стенке сосудов, синдром ночного обструктивного апноэ.

У подавляющего числа пациентов с артериальной гипертонией и ожирением имеется инсулинорезистентность. У них наблюдаются раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, быстро приводящая к развитию диастолической дисфункции миокарда, повышение жесткости крупных артерий, гипофильтрация в почках и микроальбуминурия). Типичными метаболическими нарушениями, сопутствующими артериальной гипертонии, являются нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов, холестерина и мочевой кислоты. Все эти особенности существенно влияют на выбор гипотензивного препарата для коррекции артериального давления (АД) у больных с ожирением.

Сегодня ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) (так называемые сартаны) считаются наиболее перспективными классами препаратов для лечения артериальной гипертонии у пациентов с ожирением [1, 2]. Однако имеющиеся немногочисленные рандомизированные клинические исследования, проведенные у этой категории пациентов, выявили существенные различия между препаратами одного класса [3].

Для клинической практики представляется чрезвычайно важным найти препараты, с помощью которых было бы возможно не только снизить АД у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и избыточного веса/ожирения, но и обеспечить максимально возможную коррекцию всех других модифицируемых факторов риска. В этой связи было проведено сравнительное исследование гипотензивной эффективности и влияния на основные факторы сердечно-сосудистого риска (в том числе уровень лептина) эналаприла, лозартана и телмисартана у пациентов с артериальной гипертонией и избыточным весом/ожирением.


Материал и методы исследования

В клиническое исследование было включено 120 пациентов (61 мужчина и 59 женщин) в возрасте от 18 до 60 лет включительно, имеющих индекс массы тела (ИМТ) > 27 кг/м2. На этапе скрининга выбыло 30 пациентов, таким образом, результаты оценивались на основании данных 90 пациентов. Нарушение толерантности к глюкозе определяли при ее уровне в плазме крови натощак < 7 ммоль/л и после перорального приема 75 мг глюкозы ≥ 7,8 и < 11,1 ммоль/л. Систолическое АД (САД), определенное методом Короткова, согласно критериям включения, должно было быть в положении сидя ≥ 140 мм рт. ст. и < 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст. и < 100 мм рт. ст. 

В исследование допускалось включение пациентов, не принимавших гипотензивные препараты или после «отмывочного» периода, составлявшего 2 недели. Дизайн простого слепого рандомизированного сравнительного исследования в параллельных группах представлен на рисунке 1. Пациенты были рандомизированы «методом конвертов» на 3 группы. Пациенты первой группы принимали эналаприл (Ренитек, фирма Merck Sharp & Dohme) в суточной дозе 20 мг; второй группы – лозартан (Козаар, фирма Merck Sharp & Dohme) в суточной дозе 100 мг; третьей группы – телмисартан (Микардис, фирма Boehringer Ingelheim) в суточной дозе 80 мг на протяжении 24 недель. 

В каждой группе пациентам были рекомендованы немедикаментозные мероприятия по изменению образа жизни и снижению массы тела (диета, повышение физической активности). Препараты для снижения веса ни в одной из групп не использовались. Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), исследование сосудистой эластичности и лабораторное обследование.

СМАД проводили на аппарате SpaceLabs 90207 (США). В дневные часы (7:00–23:00) измерения производили каждые 15 минут, в ночные часы (23:00–7:00) – каждые 30 минут. Использовалась специальная манжета для измерения АД у тучных пациентов. Измерение скорости пульсовой волны (СПВ) осуществлялось с помощью компьютеризированного устройства Colson (протокол исследования и оборудование, аналогичное таковому в исследовании COMPLIOR [4]; аппарат автоматически рассчитывал СПВ). Индекс аугментации и центральное давление в аорте определяли на приборе SphygmoCor. 

ЭхоКГ проводили на приборе ALOKA ProSound L7 Premier по стандартной методике. Уровень лептина в сыворотке крови определяли с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) иммуноферментным анализом. Уровень С-реактивного белка определяли с использованием стандартных наборов СРБ-ИФА-Бест (высокочувствительный). Для определения количества жировых отложений использовался жироанализатор OMRON BF-306.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы с использованием простого t-критерия для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, применялся критерий Манна – Уитни (Mann-Whitney). Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера (Fisher), либо тест хи-квадрат, в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M ± m, где М – среднее, m – стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значении р < 0,05. Сравнение межгрупповой эффективности различных методов лечения проводилось с использованием теста Даннетта (Dunnett’s test) по оценке изменения показателя в сравнении с его исходным уровнем и стандартизации по нему (альфа = 5%).


Результаты исследования

Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, обобщены в таблице 1. Как видно из представленных данных, по основным показателям сравниваемые группы достоверно между собой не различались. В таблице 2 представлена динамика изменений САД и ДАД по данным СМАД при различных вариантах лечения. Оказалось, что телмисартан более эффективно снижал величину суточного и ночного САД и ДАД (САДс и ДАДс, САДн и ДАДн), чем эналаприл и лозартан. Так, снижение САДс и ДАДс на фоне терапии телмисартаном составляло 9,6% и 12,5% против 7,3% (p < 0,05) и 12,6% на фоне терапии эналаприлом и 7,8% (p < 0,05) и 15,1% на фоне терапии лозартаном. Снижение САДн и ДАДн составило 5,2% и 4,7% против 4,9% (p < 0,05) и 2,4% (p < 0,05), 4,3% (p < 0,05) и 3,7% (p < 0,05) соответственно.

Лозартан, эналаприл и телмисартан не имели достоверных различий по гипотензивной эффективности в дневное время. Снижение дневного САД и ДАД (САДд и ДАДд) на фоне терапии лозартаном составило 9,6% и 11,5% соответственно против 10,4% и 5,2% (p < 0,05) на фоне терапии эналаприлом, 9,3% и 9,4% (p > 0,05) на фоне терапии телмисартаном.

Обращает на себя внимание, что по данным СМАД у пациентов, получавших телмисартан, во все исследуемые промежутки времени имело место достоверное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС), которое было достоверно более выраженным, чем у пациентов, леченных эналаприлом и лозартаном. Кроме этого, телмисартан достоверно больше снижал скорость утреннего подъема САД и ДАД по сравнению с другими антигипертензивными препаратами. В таблице 3 представлена динамика изменений эхокардиографических показателей функции сердца.

Телмисартан в большей степени уменьшал толщину миокарда и индекс массы миокарда левого желудочка, чем эналаприл и лозартан, – на 1,7% и 9,5% против 1,2% (p < 0,05) и 2,8% (p < 0,05) и 1,2% (p < 0,05) и 5,5% (p < 0,05) соответственно. Кроме этого, у пациентов, получавших телмисартан, было отмечено наиболее значительное улучшение показателя Е/А, характеризующего выраженность диастолической дисфункции, чем при терапии эналаприлом и лозартаном. В таблице 4 представлена динамика изменений, характеризующих состояние сосудов эластичного и мышечного типов.

Максимальное улучшение эластичности сосудов мышечного и эластичного типов было отмечено при терапии телмисартаном, который снижал скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке (СПВ КФ) на 23,7% и на каротидно-радиальном (СПВ КР) – на 20,1% против 3,3% (p < 0,05) и 5,9% (p < 0,05) на фоне терапии эналаприлом, 4,1% (p < 0,05) и 15,7% (p < 0,05) на фоне терапии лозартаном.

Еще более выраженные различия наблюдались в степени влияния препаратов на индекс аугментации и центральное давление в аорте, которые снижались у пациентов, получавших телмисартан, на 9,8% и 4,2% соответственно, эналаприл – на 3,6% (p < 0,05) и 0,4% (p < 0,05), лозартан – на 3,5% (p < 0,05) и 1,3% (p < 0,05). Телмисартан также оказывал наиболее выраженное положительное влияние на толщину комплекса интима-медиа по сравнению с эналаприлом и лозартаном. В таблице 5 представлена динамика изменений биохимических показателей.

Существенные различия между препаратами были выявлены по влиянию на показатели липидного, углеводного и пуринового обмена (рис. 2). При терапии телмисартаном имело место достоверно более выраженное снижение уровня общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) на 7,4% (2,9% на фоне терапии эналаприлом (p < 0,05), 4,5% на фоне терапии лозартаном (p < 0,05)), 9,3% (6,5% в группе эналаприла (p < 0,05), 3,3% на лозартане (p < 0,05)) и 12,9% (3,4% в группе эналаприла (p < 0,05), 7,1% в группе лозартана (p < 0,05)) соответственно. 

При этом отмечено повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 6% (2,4% в группе эналаприла (p < 0,05), 2,3% в группе лозартана (p < 0,05)). Кроме этого, у пациентов, леченных телмисартаном, отмечено снижение уровня мочевой кислоты на 21,2% против 3,9% на фоне терапии эналаприлом (p < 0,05), 30,8% – лозартаном. Уменьшение уровня креатинина в группе терапии телмисартаном составило 27,0% против 24,5% в группе эналаприла (p < 0,05), 13,2% в группе лозартана (p < 0,05).

Проводимая терапия приводила к различному снижению уровня глюкозы натощак и после нагрузки глюкозой (соответственно 1,4% и 1,8% в группе эналаприла (p < 0,05), 2,7% и 1,8% в группе лозартана (p < 0,05), 2,8% и 1,9% на фоне терапии телмисартаном (p < 0,05)); уровня гликированного гемоглобина (HbA1c, %) (1,4% в группе эналаприла (p < 0,05), 0% в группе лозартана (p < 0,05), 2,9% в группе телмисартана (p < 0,05)), С-пептида натощак и после нагрузки, иммунореактивного инсулина (ИРИ) соответственно на 2,1%, 4,3% и 3,6% в группе эналаприла (p < 0,05), 0,4%, 3,2% и 0,9% в группе лозартана (p < 0,05), 9,1%, 9,5% и 8,5% в группе телмисартана (p < 0,05). Принципиально важным для пациентов с артериальной гипертонией и ожирением является выявленное снижение уровня лептина крови при терапии телмисартаном на 14,2% против 1,6% в группе эналаприла (p < 0,05) и 6,9% в группе лозартана (p < 0,05).

В таблице 6 представлена динамика изменений индекса массы тела (ИМТ), показателя «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и процента жировых отложений на фоне различных вариантов лечения. При терапии телмисартаном было отмечено снижение ИМТ на 3,8% против 2,6% в группе эналаприла (p < 0,05), 3,7% – в группе лозартана (p < 0,05). ОТ/ОБ уменьшился в группе терапии эналаприлом, лозартаном и телмисартаном на 5,1%, 5,2% и 6,1%, а процент жировых отложений – на 3,2%, 5,4% и 11,2% (везде p < 0,05 в сравнении с телмисартаном) (рис. 3). Каких-либо побочных эффектов, связанных с проводимой терапией, в течение всего исследования у больных выявлено не было.


Обсуждение результатов

Ожирение и ассоциированные с ним заболевания стали одной из наиболее важных проблем начала XXI века. Однако до настоящего времени, к сожалению, многие практические аспекты ведения этой распространенной категории пациентов остаются за рамками существующих рекомендаций, в том числе и по артериальной гипертонии. Такая ситуация объясняется отсутствием крупных рандомизированных клинических исследований по этой тематике. Однако, «как и глобальное потепление, эпидемия ожирения – разрастающийся кризис, который требует действия до того, как получены все научные данные» [5]. 

Вместе с тем к артериальной гипертонии на фоне ожирения в полной мере можно отнести слова академика Б.Е. Вотчала, который утверждал, что при лечении повышенного АД «мы ставим перед собой три задачи: этиологическую, патогенетическую и симптоматическую» [6]. И с этих позиций уже сегодня вполне можно выработать оптимальную стратегию фармакотерапии артериальной гипертонии на фоне ожирения. В нашем исследовании в группе терапии телмисартаном было достигнуто достоверное улучшение индекса массы тела (ИМТ), показателя «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и уменьшение процента жировых отложений.

Все вышеизложенное позволяет сделать практически однозначный вывод о том, что именно дополнительные свойства телмисартана предопределяют его высокую клиническую эффективность при артериальной гипертонии и ожирении. Что же принципиально отличает телмисартан от эналаприла и лозартана и позволяет именно ему добиться максимального положительного эффекта? На наш взгляд, это большая продолжительность гипотензивного эффекта, максимальная липофильность и наличие антиатеросклеротического эффекта.

В настоящее время становится все более очевидным, что так называемый «класс-специфический» эффект антигипертензивных препаратов становится препятствием для их дифференцированного применения, так как нивелирует важные для реальной клинической практики различия между представителями одной и той же группы.

Результаты проведенного исследования показали, что при сравнении телмисартана и лозартана именно телмисартан в наибольшей степени подходит для лечения артериальной гипертонии у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, так как не только эффективно снижает АД, но и влияет на широкий спектр факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в случае сочетания этих заболеваний (от нормализации липидного и углеводного обмена до улучшения индекса массы тела (ИМТ), показателя «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ) и процента жировых отложений).


Выводы

  1. Терапия телмисартаном у больных с артериальной гипертонией и ожирением позволяет достичь лучшего контроля АД, чем при использовании эналаприла и лозартана.
  2. Кардио-, ангио- и нефропротекция при терапии телмисартаном у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением значительно более выражена, чем при лечении эналаприлом и лозартаном.
  3. Телмисартан, в отличие от эналаприла и лозартана, позволяет существенно улучшить показатели липидного, углеводного, пуринового обмена и уменьшить выраженность инсулинорезистентности и системного воспаления у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением.
  4. Телмисартан, в отличие от эналаприла и лозартана, вызывает выраженное снижение уровня одного из ключевых адипокинов при ожирении – лептина

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертония, ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, эндокринология

1. Nakamura T., Kawachi K., Saito Y. et al. Effects of ARB or ACE-inhibitor administration on plasma levels of aldosterone and adiponectin in hypertension // Int. Heart J. 2009. Vol. 50. № 4. P. 501–512.
2. Sharma A.M., Pischon T., Engeli S. et al. Choice of drug treatment for obesity-related hypertension: where is the evidence? // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. № 4. P. 667–674.
3. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function // Hypertension. 2003. Vol. 41. № 6. P. 1281–1286.
4. Asmar R., Topouchian J., Pannier B. et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study. Scientific, Quality Control, Coordination and Investigation Committees of the Complior Study // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. № 4. P. 813–818.
5. Ludwig D.S. Childhood obesity – the shape of things to come // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 23. P. 2325–2327.
6. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963. С. 89.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео