Влияние фебуксостата на вероятность достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и почечную функцию у пациентов с подагрой: результаты проспективного наблюдательного исследования

Таблица 1. Характеристика включенных в исследование пациентов, которые получали лечение фебуксостатом

Таблица 2. Динамика сывороточного уровня креатинина и рСКФ у пациентов с подагрой до и через 26 недель терапии фебуксостатом

Подагра – хроническое аутовоспалительное системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных органах и тканях и развитием воспаления у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1, 2]. Это наиболее часто встречающееся воспалительное ревматическое заболевание у взрослых [3], распространенность которого в последние десятилетия продолжает неуклонно увеличиваться [4].

Основной целью лечения подагры является достижение и длительное поддержание целевого уровня мочевой кислоты (МК) с помощью уратснижающих препаратов. В Российской Федерации уратснижающая терапия должна проводиться в соответствии с национальными рекомендациями, разработанными экспертами Ассоциации ревматологов России (АРР) [5]. Так, препаратом первой линии терапии признан аллопуринол, в случае его неэффективности и/или развития нежелательных реакций (НР) следует назначать фебуксостат. Одна из возможных причин лимитации применения аллопуринола – сниженная функция почек. При таковой применение аллопуринола в высоких дозах небезопасно. Однако низкие дозы препарата довольно редко приводят к достижению целевых показателей МК в сыворотке крови, особенно по сравнению с фебуксостатом [6]. При этом у пациентов с подагрой и гиперурикемией фебуксостат в отличие от аллопуринола может положительно влиять на почечную функцию [7–10].

На сегодняшний день безапелляционных ответов на принципиальные вопросы: могут ли уратснижающие препараты предотвратить развитие хронической болезни почек (ХБП), снизить скорость ее прогрессирования, есть ли различия между отдельными препаратами в отношении почечной функции, каков должен быть режим дозирования для каждого из них исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ), должна ли быть лимитация при их назначении в зависимости от значений определенных показателей и т.д., пока нет, так же как и достаточного количества исследований [11, 12]. Так, данные об эффективности фебуксостата в отношении достижения целевых уровней МК в сыворотке крови при безукоризненном соблюдении рекомендаций по лечению подагры весьма ограниченны [13]. Именно поэтому необходимо проведение новых исследований механизмов влияния подагры на функцию почек и реальных возможностей лекарственной интервенции.

Целью настоящей работы стало получение данных о влиянии фебуксостата на функцию почек у пациентов с исходной неэффективностью или непереносимостью аллопуринола при проведении терапии по­дагры строго в соответствии с рекомендациями АРР.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное одноцентровое исследование, выполненное на базе Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, включали пациентов с установленным диагнозом «подагра».

Критерии включения:

• диагноз, установленный по совместным критериям Американской коллегии ревматологов и Европейской ассоциации ревматологов 2015 г.;
• возраст старше 18 лет;
• сывороточный уровень МК более 360 мкмоль/л;
• анамнестические данные о неэффективности аллопуринола и/или развитии НР при его применении;
• неиспользование уратснижающих препаратов на момент включения в исследование и как минимум на протяжении двух недель до начала исследования;
• не менее двух приступов артрита за год до начала исследования;
• подписанная форма информированного согласия.

Критерии невключения:

• наличие других ревматических заболеваний, характеризующихся воспалительным артритом;
• наличие соматических или психических заболеваний, препятствующих выполнению процедур исследования;
• расчетная СКФ (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²;
• наличие абсолютных противопоказаний к назначению фебуксостата;
• анамнестические данные о приеме фебуксостата;
• отказ от приема профилактической противовос­палительной или уратснижающей терапии.

Фебуксостат в дозе 80 мг/сут назначался всем больным. У пациентов с наличием подкожных тофусов и/или хроническим артритом при недостижении целевого уровня МК в сыворотке крови (менее 360 или 300 мкмоль/л) через две-три недели от начала приема препарата его доза увеличивалась до 120 мг/сут.

Лабораторные исследования включали определение сывороточного уровня креатинина, МК, аспартат­аминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), креатинфосфокиназы (КФК), проведение клинического анализа крови. У всех пациентов также оценивалась динамика рСКФ по формуле CKD-EPI до начала приема фебуксостата и через 26 недель лечения.

Период наблюдения составил 26 недель (шесть месяцев).

Для профилактики приступов артрита в качестве препарата выбора был выбран колхицин в дозе 0,5 мг/сут. В случае противопоказаний к назначению колхицина и/или плохой его переносимости использовали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в минимально эффективной противовоспалительной дозе. При их непереносимости или наличии противопоказаний для применения – глюкокортикостероид преднизолон в дозе 7,5 мг/сут. Длительность профилактической противовоспалительной терапии также составляла 26 недель, препараты назначались одновременно с фебуксостатом. Коррекции гипотензивной и сахароснижающей терапии на протяжении исследования не проводилось.

Обработка полученных данных осуществлялась с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для качественных признаков представлены абсолютные и относительные величины (n, %), для количественных – медиана (М), 25-й и 75-й перцентили, M ± стандартное отклонение. При сравнении зависимых групп использовали критерий Вилкоксона.

Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Фебуксостат был назначен 80 пациентам, соответствовавшим критериям включения.

У 40 (50%) больных в качестве целевого был выбран уровень МК в сыворотке крови менее 360 мкмоль/л, у остальных 40 (50%) – менее 300 мкмоль/л. Общая исходная характеристика группы представлена в табл. 1.

Из 80 пациентов мужчин было 75 (94%), женщин – 5 (6%). Средний возраст больных составил 52,0 ± 10,8 года (от 29 до 73 лет). Общая длительность заболевания – 12,5 (6,7; 17,1) года (от трех месяцев до 35 лет). Среднее количество пораженных суставов за все время заболевания – 7 (5; 10) (от одного до 31). Частота приступов артрита в год – 10 (6; 18) (от одного до 36). Подкожные тофусы зафиксированы у 47,6% пациентов. Сахарный диабет 2 типа выявлен у 15% пациентов, артериальная гипертензия – у 57,5%. Индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² имел место у 43,7% больных.

Одновременно с фебуксостатом принимали колхицин в дозе 0,5 мг/сут 50 (62%) пациентов, НПВП в низких дозах – 14 (18%), преднизолон в дозе 7,5 мг/сут – 9 (11%) больных. Профилактическую терапию не получали 7 (9%) пациентов.

Исследование завершили 75 (94%) пациентов из 80. У четырех больных были зарегистрированы НР, послужившие причиной отмены препарата и завершения исследования: у одного – развитие лекарственного дерматита, у двух – более чем двукратное превышение уровня АЛТ и АСТ, еще у одного – увеличение сывороточного уровня КФК до 547,8 мкмоль/л и АСТ до 40,7 ед/л при приеме фебуксостата в дозе 120 мг/сут. Необходимо отметить, что последний пациент помимо фебуксостата получал НПВП в целях профилактики приступов артрита. Один пациент отказался от динамического наблюдения в процессе исследования.

Через 26 недель наблюдения из 75 закончивших исследование 54 (72%) достигли и удержали целевой уровень МК, из них 28 (52%) получали фебуксостат в дозе 80 мг/сут, 26 (48%) – в дозе 120 мг/сут.

По окончании исследования отмечалось снижение сывороточного уровня креатинина с 103,6 ± 24,9 до 100,1 ± 23,9 мкмоль/л, которое, однако, не достигло статистически значимых различий. При этом зафиксировано статистически значимое увеличение среднего значения рСКФ (табл. 2).

Обсуждение

Несмотря на наличие некоторых ограничений (небольшой период наблюдения, небольшое количество участников и отсутствие их стратификации в зависимости от исходных значений рСКФ), особенностью данной работы стали максимально возможная приближенность к реальной клинической практике и полное соответствие требованиям рекомендаций АРР к назначению лекарственной терапии больным подагрой [5]. Так, вышеупомянутые рекомендации предполагают назначение фебуксостата в качестве второй линии терапии при неэффективности и/или наличии противопоказаний к приему аллопуринола, параллельный прием противовоспалительных препаратов с целью профилактики приступов артрита, а также градацию целевого уровня МК в сыворотке крови (менее 360 или 300 мкмоль/л) в зависимости от тяжести процесса.

Основной целью исследования стала оценка динамики почечной функции. Однако прежде всего необходимо отметить эффективность терапии фебуксостатом: почти у ¾ пациентов, завершивших исследование, сывороточный уровень МК сохранялся ниже целевого, причем у половины его значения были менее 300 мкмоль/л. В единственном аналогичном исследовании, проведенном A.K. Tausche и соавт. и оценивающем последовательное назначение аллопуринола и фебуксостата в клинической практике, целевого уровня МК в сыворотке крови (менее 360 мкмоль/л) на фоне терапии фебуксостатом достигли только 50% пациентов. При этом в нашем исследовании 48% пациентов принимали фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в цитируемой работе – только 12%, таким образом, стратегия лечения до достижения цели не была реализована [14]. Важно, что только 43,1% пациентов получали сопутствующую терапию для профилактики обострений. В нашем исследовании таких было 91,0%. Крайне редкая вероятность развития НР (2,6%), продемонстрированная в работе A.K. Tausche и соавт., была зафиксирована и в нашем исследовании.

Во многом схожим по дизайну с нашим исследованием было исследование A. Becker и соавт. В нем фебуксостат назначался пациентам с предшествующей неэффективностью аллопуринола. Через 52 недели от начала терапии фебуксостатом в дозах 80–120 мг/сут уровень МК менее 360 мкмоль/л сохранялся у 67% [15].

В недавно проведенном в Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой исследовании, задачей которого был анализ практического применения федеральных клинических рекомендаций по лечению подагры, показано, что при последовательном назначении максимальных доз аллопуринола и фебуксостата достичь уровня МК сыворотки менее 360 мкмоль/л возможно у 92% пациентов, а при дифференциации по целевому уровню МК – у 79% [13]. Однако эффективность терапии оценивалась всего через 12 недель от ее начала. Таким образом, в случае выбора целевого уровня МК менее 360 мкмоль/л для всех участников данные были бы более впечатляющими, а сравнение результатов с иными работами более простым, однако, как было подчеркнуто выше, исходная градация цели терапии (достижение искомого уровня МК) полностью согласуется с большинством современных рекомендаций по лечению подагры [5, 16–18].

Еще один важный результат исследования – статистически значимое увеличение рСКФ по завершении 26-недельного периода наблюдения. Данный факт принципиально важен с учетом сосуществования концептуально разных подходов к назначению уратснижающих препаратов: от неприятия [19] до неукоснительного требования назначать сразу после постановки диагноза, не оценивая частоту приступов артрита, сывороточный уровень МК и наличие сопутствующих заболеваний [17].

Если исходить из риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также развития и прогрессирования ХБП, то при подагре он опосредован не столько наличием сопутствующей патологии, сколько наличием локального (сосудистая стенка, тубулоинтерстициальный аппарат почек) и системного воспаления, связанного с отложением кристаллов уратов и гиперурикемией [12]. Так, в исследовании J.A. Singh и соавт. было проанализировано влияние подагры на риск развития ХБП у 1 699 613 лиц старше 65 лет [20]. Общие показатели заболеваемости ХБП при установленном диагнозе «подагра» или отсутствии такового составили 78,1 и 15,6 на 1000 человеко-лет соответственно. Даже при использовании наиболее строгой модели, включающей коррекцию по индексу коморбидности Charlson – Romano, наличию определенных заболеваний (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца, ожирение и т.д.), отношение рисков (ОР) развития ХБП при подагре составило 2,59 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,54–2,63) [20].

Согласно результатам ретроспективного когортного исследования D.H. Jaffe и соавт., смертность среди пациентов с подагрой в возрасте как младше 55 лет, так и старше 55 лет была значительно выше при наличии ХБП. Так, пятилетняя смертность от всех причин оказалась выше среди пациентов с ХБП по сравнению с пациентами без ХБП. Для популяции моложе 55 лет ОР составило 1,65 (95% ДИ 1,01–2,71), 55-летних и старше – 1,50 (95% ДИ 1,37–1,65) [21].

По нашему мнению, важен и факт безуспешного предшествующего приема аллопуринола, что не повлияло на положительную динамику СКФ.

Различия в динамике рСКФ на фоне приема низких доз аллопуринола и фебуксостата прослеживаются только через шесть месяцев от начала лечения, при этом фебуксостат демонстрирует более выраженный ренопротективный эффект [10]. Динамика СКФ до начала и по завершении терапии аллопуринолом нам не была доступна. Однако благоприятное влияние на функцию почек могла оказать замена аллопуринола на фебуксостат. Согласно данным, представленным T. Tsuji и соавт., двухлетний прием аллопуринола ассоциировался с постепенным снижением рСКФ, как и в случае замены аллопуринола на фебуксостат, при этом исходное назначение фебуксостата позволяло сохранять средние значения рСКФ на прежнем уровне [8]. Можно также предположить, что ренопротективный эффект фебуксостата в большей степени реализуется у пациентов с исходно нормальной или умеренно сниженной функцией почек, тогда как при наличии клинически значимого снижения рСКФ он может быть меньшим. Так, стратификация в зависимости от стадии ХБП показала, что применение фебуксостата в течение полугода пациентами с нормальной или слегка сниженной рСКФ способствовало достоверному увеличению данного показателя [22]. У страдающих ХБП С2–4 он оставался стабильным [22]. Возможно, что реализация ренопротективного эффекта ингибиторов ксантиноксидазы в целом зависит от того, насколько проводимая терапия эффективна в отношении сывороточного уровня МК – как минимум достижения такого уровня МК, при котором образование кристаллов уратов маловероятно, а уже имеющиеся кристаллы могут полностью раствориться. Так, первый успешный опыт применения фебуксостата у пациента с тяжелой инвалидизирующей подагрой и НР на фоне терапии аллопуринолом был получен вскоре после регистрации препарата в Российской Федерации. Установлено, что даже относительно непродолжительное по времени применение фебуксостата способно почти полностью редуцировать подкожные тофусы огромных размеров [23]. Насколько это применимо по отношению к кристаллам уратов в почках, пока неясно, однако вероятность их формирования в мозговом веществе почек довольно высока, что подтверждают данные исследования T. Bardin и соавт. Исследователи убедительно доказали, что сонографические признаки отложения кристаллов уратов имеют место у 36% лиц с нелеченой подагрой. По мнению ученых, это подтверждает гипотезу о микрокристаллической природе нефропатии при подагре, преимущественно наблюдаемой у нелеченых пациентов, которую следует рассматривать в качестве важной мишени уратснижающей терапии независимо от клинических проявлений [24].

Выводы

Можно предположить, что своевременное назначение уратснижающих препаратов, в частности фебуксостата, адекватное лечение, направленное на поддержание уровня МК в сыворотке крови менее 360 мкмоль/л, а также менее 300 мкмоль/л, могут быть важнейшими условиями не только достижения стойкой ремиссии заболевания, но и предотвращения развития и замедления прогрессирования почечной недостаточности при ее наличии. В этой связи определяющими могут быть крупные, тщательно продуманные исследования, направленные на анализ реальных возможностей такой терапии в отношении почечной функции.  

Конфликт интересов

Работа выполнена в рамках прикладного научного исследования, государственный регистрационный № 123041800013-3.

Все авторы принимали участие в разработке концепции исследования, обследовании пациентов и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.