количество статей
2668
Медицинский форум

Жавлор: новые возможности в терапии больных метастатическим раком мочевого пузыря. Х Юбилейный конгресс Российского общества онкоурологов. Сателлитный симпозиум компании Pierre Fabre

Компания Pierre Fabre
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 3 (38) | 2015
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Темой симпозиума, организованного при поддержке компании «Пьер Фабр» в рамках Х Юбилейного конгресса Российского общества онкоурологов (Москва, 2 октября 2015 г.), стали современные возможности терапии метастатического рака мочевого пузыря. Эксперты изложили оптимальные алгоритмы ведения больных метастатическим раком мочевого пузыря, резистентных к терапии препаратами платины, рассмотрели место препарата винфлунин (Жавлор) в лечении таких пациентов, а также представили фармакоэкономический анализ использования данного препарата в отечественной клинической практике. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак мочевого пузыря, уротелиальная карцинома, винфлунин, Жавлор
Темой симпозиума, организованного при поддержке компании «Пьер Фабр» в рамках Х Юбилейного конгресса Российского общества онкоурологов (Москва, 2 октября 2015 г.), стали современные возможности терапии метастатического рака мочевого пузыря. Эксперты изложили оптимальные алгоритмы ведения больных метастатическим раком мочевого пузыря, резистентных к терапии препаратами платины, рассмотрели место препарата винфлунин (Жавлор) в лечении таких пациентов, а также представили фармакоэкономический анализ использования данного препарата в отечественной клинической практике. 

Опыт международного применения препарата винфлунин (Жавлор) в терапии метастатической уротелиальной карциномы

На сегодняшний день винфлунин считается единственным препаратом второй линии терапии для пациентов с прогрессированием метастатической уротелиальной карциномы, отметил приглашенный эксперт из Испании, врач-химиотерапевт университетской больницы, член Испанского общества урогенитальной онкологии (SOGUG), по изучению меланомы (GEM), по изучению нейроэндо­кринных опухолей (GETHE) Овидио Фернандез КАЛВО (г. Оренсе). Эффективность препарата подтверждена в рандомизированных исследованиях. Именно высокая степень доказательности послужила основанием для включения винфлунина в рекомендации Европейской урологической ассоциации (European Association of Urology – EAU) и Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology – ESMO) в качестве препарата второй линии для лечения распространенного или метастатического уротелиального рака.

В рандомизированном исследовании фазы III сравнивали эффективность винфлунина в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией с эффективностью только наилучшей поддерживающей терапии у пациентов с рецидивом после комбинированной химиотерапии первой линии препаратами платины при метастатическом раке мочевого пузыря1. Результаты продемонстрировали клинический эффект, хороший профиль безопасности винфлунина и самое главное – его преимущество в увеличении показателей выживаемости. Общая выживаемость  была достоверно выше в группе больных, отвечавших критериям включения (гематологические показатели, печеночная и почечная функции, статус 0–1 по шкале ECOG). Медиана общей выживаемости в группе винфлунина и наилучшей поддерживающей терапии составила 6,9 месяца. В отношении терапии второй линии при метастатическом переходно-клеточном раке в этом исследовании были получены наиболее достоверные данные по сравнению с другими подобными исследованиями.

Безусловно, уровень объективных ответов на химиотерапию зависит от прогностических факторов и распространения болезни до начала лечения. Как правило, у большинства пациентов во время терапии второй линии имеют место почечная дисфункция, неудовлетворительное функциональное состояние и сопутствующие заболевания. В связи с этим актуально провести сравнительный анализ эффективности и безопасности применения винфлунина у больных метастатической уротелиальной карциномой в реальной клинической практике. Д-р О.Ф. Калво проанализировал результаты трех исследований, проведенных в Испании (JADE), Франции (CURVE) и Германии (JONAS).

В наблюдательное ретроспективное исследование JADE2 были включены 100 пациентов из 15 медицинских центров, расположенных в разных регионах Испании. Целью исследования стала оценка эффективности и безопасности винфлунина в рутинной клинической практике у больных метастатическим переходно-клеточным раком мочевого пузыря с рецидивом заболевания после терапии первой линии препаратами платины.

В исследовании участвовали пациенты с первичной опухолью в мочевом пузыре и значимыми сопутствующими заболеваниями – артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Средний возраст больных составил 67 лет. Отдаленные метастазы были локализованы в ретроперитонеальных узлах, легких, печени и костной ткани. У 20% больных отмечались метастазы в печени. Большинство участников исследования (60%) имели статус 1 по шкале ECOG. 52% больных перенесли предшествующую терапию первой линии карбоплатином.

Согласно полученным данным, применение винфлунина сопровождалось частичным ответом в 23% случаев, полным – в 2% при медиане длительности ответа 9,6 месяца. Показатель стабилизации процесса достиг 41,2%, показатель клинического эффекта – 65,7%. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 3,9 месяца, медиана общей выживаемости – 10 месяцев.

Более детальный анализ данных показал, что у больных с метастазами в печени и статусом 1–2 по шкале ECOG медиана общей выживаемости статистически достоверно была в два раза ниже, чем у пациентов без метастазов, имеющих статус 0 по шкале ECOG, – 6,7 и 13,2 месяца соответственно. Терапия винфлунином не приводила к существенным серьезным нежелательным явлениям, за исключением нейтропении 3–4-й степени (12,8% случаев). У небольшого процента больных отмечались абдоминальная боль, рвота, запоры.

Отличительной особенностью французского ретроспективного исследования CURVE стало назначение винфлунина не только в качестве терапии второй, но и последующих линий3. Из 134 участников исследования из 88 клиник Франции 33% получали винфлунин в терапии третьей линии, 3% – после трех линий терапии. В большинстве случаев имели место отрицательные прогностические факторы: статус > 2 по шкале ECOG – 23%, метастазы в печени – 28,4%, уровень гемоглобина < 10 мг/дл – 23,9% и др.

Результаты показали, что медиана общей выживаемости при медиане наблюдения 17,6 месяца составила 8,2 месяца, медиана ВБП – 4,2 месяца. Частичный ответ наблюдался в 17,2%, полный – в 5,2% случаев при медиане длительности ответа 4,9 месяца. Стабилизация процесса отмечалась у 28% пациентов. Терапия винфлунином сопровождалась небольшой гематологической токсичностью: частота нейтропении 3–4-й степени – 17,2%, фебрильной нейтропении – 3% случаев. Среди нежелательных явлений наиболее частыми были астения, утомляемость, запоры.

Совсем недавно были опубликованы данные немецкого проспективного многоцентрового исследования JONAS, в котором также оценивали эффективность и безопасность терапии винфлунином у 77 пациентов с метастатической уротелиальной карциномой в рутинной клинической практике4. Критериями включения в исследование стали статус 0–1 по шкале ECOG, адекватные гематологическая, печеночная и почечная функции (скорость клубочковой фильтрации > 20 мл/мин). Средний возраст пациентов составил 67 лет (39–80 лет). У 54,5% статус по шкале ECOG составлял 1, у 22,1% пациентов имелись метастазы в печени.

Первичными конечными точками были частота нежелательных явлений и оценка эффективности разных схем применения винфлунина (320 мг/м2 и ≤ 280 мг/м2), вторичными – частота объективных ответов, общая выживаемость, влияние прогностических факторов.

Получены убедительные данные с частотой объективных ответов для терапии винфлунином 23% и с контролем заболевания 53%. Выявлены существенные различия в показателе общей выживаемости между пациентами с благоприятными факторами и пациентами с отрицательными прогностическими факторами. Медиана общей выживаемости у больных с благоприятными факторами составила 18,2 месяца, у пациентов с тремя-четырьмя отрицательными прогностическими факторами – 2,8 месяца. Гематологическая токсичность на фоне терапии винфлунином чаще проявлялась в виде лейкопении (22,1%). Наблюдались и такие нежелательные явления, как печеночная дисфункция (20,8%), анемия (16,9%), утомляемость (15,6%), боль (13%).

Д-р О.Ф. Калво констатировал, что результаты всех четырех исследований продемонстрировали хорошие сопоставимые показатели общей выживаемости и безопасности на фоне терапии второй линии препаратом винфлунин у больных метастатической уротелиальной карциномой, как подвергшихся выборке в рандомизированном исследовании, так и не отобранных, в реальной клинической практике.

Исследования возможности винфлунина влиять на продолжительность жизни больных распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря продолжаются. Уже озвучены первые результаты рандомизированного исследования J. Bellmunt и соавт. После нескольких циклов химиотерапии первой линии цисплатином/гемцитабином пациентов, ответивших на лечение, или больных со стабилизацией процесса рандомизировали на группу, получавшую терапию второй линии винфлунином в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ), и группу, получавшую только НПТ. Оценка состояния 88 участников исследования MAJA показала, что включение винфлунина в терапию второй линии в сочетании с НПТ позволило увеличить медиану ВБП до 10,4 месяца. В группе НПТ этот показатель составил 4,5 месяца. Важно и то, что терапия винфлунином + НПТ сопровождалась низкой гематологической токсичностью: шесть случаев нейтропении 3–4-й степени и один случай фебрильной нейтропении. Остальные нежелательные явления были связаны с утомляемостью, астенией, анорексией, запорами.

Резюмируя сказанное, д-р О.Ф. Калво еще раз подчеркнул, что винфлунин зарегистрирован в качестве терапии второй линии при распространенном или метастатическом уротелиальном переходно-клеточном раке. Препарат продемонстрировал статистически значимое преимущество в выживаемости у пациентов, отвечавших критериям включения в исследования фазы III. Винфлунин эффективен и безопасен при лечении неотобранных пациентов в рутинной клинической практике.

Опыт применения препарата винфлунин (Жавлор) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Клинический случай

Президент Российского общества онкоурологов, заведующий отделением онкоурологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, д.м.н., профессор Всеволод Борисович МАТВЕЕВ рассмотрел тактику ведения больных метастатическим раком мочевого пузыря на примере из собственной практики.

Пациент П., 62 года, болен раком мочевого пузыря – Т2-3N0M0, без метастазов в лимфоузлы, без отдаленных метастазов (high grade – низкая дифференциация). Клиренс креатинина > 60 мл/мин. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия 2-й степени.

При выполнении 1 июля 2012 г. ультразвукового исследования во время регулярного осмотра уролога по поводу хронического простатита выявлено опухолевое образование, исходящее из задней стенки мочевого пузыря. Данные цистоскопии показали наличие экзофитной опухоли с ворсинчатой поверхностью 4,5 см в области задней стенки мочевого пузыря.

Пациенту П. была выполнена транс­уретральная (ТУР) биопсия, которая подтвердила низкодифференцированный рак с инвазией мышечного слоя мочевого пузыря.

Магнитно-резонансная томография таза показала опухоль мочевого пузыря с возможной инфильтрацией паравезикальной клетчатки без увеличения тазовых лимфоузлов. Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства не выявила отдаленных метастазов и увеличенных лимфоузлов. Остеосцинтиграфия не подтвердила вторичного поражения скелета.

Обсуждая оптимальную тактику ведения больного, профессор В.Б. Матвеев предложил аудитории выбрать одну из четырех схем лечения: радикальную цистэктомию – операцию Бриккера, радикальную цистэктомию с ортотопической илеоцисто­пластикой, органосохраняющее лечение (ТУР + химиолучевая терапия) и неоадъювантную химиотерапию с последующей цистэктомией.

Как показали данные интерактивного голосования, мнения участников симпозиума разделились примерно поровну: половина аудитории проголосовала за хирургическое лечение (24,4 и 19,5%), другая половина – за органосохраняющее лечение и неоадъювантную химиотерапию (26,8 и 29,3%). Профессор В.Б. Матвеев пояснил, что неоадъювантная химиотерапия дает преимущества при назначении больным раком мочевого пузыря третьей стадии, но не второй, как в данном случае.

Пациенту П. 27 июля 2012 г. выполнили радикальную цистэктомию с илеоцистопластикой по Хаутману, лапароскопическую тазовую лимфаденэктомию.

Гистологическое заключение: низкодифференцированная уротелиальная карцинома с распространением на паравезикальную клетчатку и частичным распространением на семенные пузырьки; опухолевые клетки прилежат к краю резекции правого семенного пузырька; в одном тазовом лимфоузле справа и одном тазовом лимфоузле слева метастазы уротелиального рака.

В предстательной железе обнаружена аденокарцинома с суммой баллов по Глисону 3 + 4.

Диагноз: рак мочевого пузыря рТ3bН2M0, положительный край резекции; рак предстательной железы pT2aN0M0.

Докладчик вновь предложил коллегам выбрать правильный вариант дальнейшего ведения больного П. – наблюдение, проведение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на малый таз или назначение адъювантной химиотерапии. Большинство (60%) проголосовали за назначение адъювантной химиотерапии.

Критериев для наиболее эффективного отбора пациентов, подходящих или не подходящих для проведения химиотерапии, несколько. Для пациентов с метастатическим уротелиальным раком, подходящих для химиотерапии цисплатином, критериями являются клиренс креатинина > 60 мл/мин и статус 0–1 по шкале ECOG, для не подходящих – клиренс креатинина < 60 мл/мин, статус 2 по шкале ECOG, наличие сердечно-сосудистого риска, периферической нейропатии и нарушения слуха.

Согласно рекомендациям EAU/ESMO, в качестве терапии первой линии больных метастатическим уротелиальным раком, подходящих для химиотерапии на основе цис­платина, может назначаться двойная комбинация гемцитабина с цисплатином, тройная комбинация с паклитакселом, возможны режим M-VAС и высокодозовый режим M-VAС с поддержкой колониестимулирующими факторами. На сегодняшний день из-за высокой частоты гематологической токсичности на фоне тройной комбинации «паклитаксел + цисплатин + гемцитабин» стандартом терапии первой линии признана двойная комбинация «гемцитабин + цисплатин».

Пациенту П. с января 2013 г. провели четыре курса химиотерапии комбинацией «гемцитабин + цисплатин».

В июне 2013 г. у пациента появились боли в малом тазу, в области крестца. Результаты обследования показали наличие местного рецидива опухолевого процесса без отдаленных метастазов уже после четырех курсов химиотерапии.

Профессор В.Б. Матвеев предложил участникам симпозиума выбрать один из трех вариантов дальнейшей тактики ведения пациента: возобновление химиотерапии комбинацией «гемцитабин + цисплатин», проведение терапии второй линии либо ДЛТ на рецидивную опухоль. Более трети участников (36%) высказались за проведение терапии второй линии, большинство (64%) – за ДЛТ.

В сентябре 2013 г. пациенту П. проведи ДЛТ на рецидивную опухоль, но в апреле 2014 г. наблюдалось прогрессирование метастазов в забрюшинные лимфоузлы.

Больному назначили терапию второй линии – шесть курсов полихимиотерапии паклитакселом и карбоплатином. В августе 2014 г. данные КТ (шея + легкие + органы брюшной полости + малый таз) продемонстрировали полную регрессию забрюшинных лимфоузлов без прогрессирования болезни. Последующее наблюдение за пациентом и обследование с помощью КТ в ноябре 2014 г. показали стабилизацию процесса.

В мае 2015 г. было зарегистрировано дальнейшее прогрессирование заболевания: появление мелких рассеянных очагов 8–10 мм в легких, забрюшинных очагов, увеличение парааортальных лимфоузлов до 15 × 10 мм, а также развитие болевого синдрома в поясничном отделе позвоночника и очагов литической деструкции в L4–L5.

«Пациент получил две линии химиотерапии и дистанционную лучевую терапию на область рецидива в малом тазу, но болезнь снова начала прогрессировать. Ситуация усложняется. Как ее разрешить? Возобновить химиотерапию паклитакселом или перейти на терапию винфлунином? Может, предложить больному симптоматическую терапию?» – адресовал докладчик вопрос аудитории. Подавляющее большинство (77,4%) участников симпозиума проголосовали за назначение курса химиотерапии винфлунином. С мнением большинства согласился и профессор В.Б. Матвеев. Он отметил, что исследования демонстрируют эффективность винфлунина в терапии как второй, так и третьей линии.

В июне 2015 г. пациенту П. была начата терапия винфлунином в дозе 320 мг/м2 (500 мг), а также терапия бисфосфонатами (золедроновая кислота).

По данным контрольного обследования, после четырех курсов химиотерапии винфлунином пациент отмечал уменьшение болевого синдрома, что позволило отказаться от приема анальгетиков. При КТ очаги в легких не определялись. Очаги в забрюшинном пространстве стабилизировались без признаков увеличения, в очагах литической деструкции – признаки склерозирования без появления новых очагов.

Клиническая ситуация расценивается как стабилизация опухолевого процесса. Пациент находится в нормальном физическом состоянии, без серьезных последствий и осложнений от проведенной химиотерапии. Планируется продолжить терапию винфлунином.

Завершая выступление, профессор В.Б. Матвеев отметил, что рассмотренный клинический случай наглядно показывает, как сложным пациентам с помощью нового препарата винфлунин можно продлить активную жизнь без серьезных побочных явлений и с хорошей клинической эффективностью.

Модель экономической эффективности применения препарата винфлунин (Жавлор) на основе затрат на лечение пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря в России

Насколько экономически оправдано применение нового эффективного, но недешевого препарата в рутинной клинической практике? На этот вопрос практикующих врачей профессор кафедры организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, д.м.н. Андрей Юрьевич КУЛИКОВ ответил с помощью разработанной модели экономической эффективности применения винфлунина на основе затрат на лечение больных метастатическим раком мочевого пузыря в нашей стране.

Сегодня данная модель позволяет оптимизировать и рассчитывать затраты для любого медицинского учреждения, расположенного в том или ином регионе. Элементы модели могут включать название региона, количество пациентов и количество циклов химиотерапии, стоимость лекарственных препаратов и другие показатели.

Фармакоэкономика состоит из определенных этапов – анализа эффективности, анализа затрат, анализа соотношения «затраты – эффективность» и анализа влияния на бюджет. Профессор А.Ю. Куликов начал с оценки анализа эффективности терапии винфлунином пациентов с распространенной или метастатической уротелиальной карциномой. Из 40 исследований, посвященных этому вопросу, за основу модели были взяты данные исследования J. Bellmunt и соавт.1

По словам докладчика, фармакоэкономика оперирует конечными точками, и организатора здравоохранения интересует показатель продолжительности жизни и ее качество. Результаты исследования демонстрируют статистически достоверное увеличение продолжительности жизни пациентов на фоне терапии винфлунином. «Исходя из этого мы рассчитали такой показатель, как добавленный год жизни. То есть сколько дополнительных лет жизни можно получить, если включить винфлунин в схему лечения данного пациента, по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией», – пояснил он.

Следующий этап предполагает анализ затрат системы здравоохранения. Они включают расходы на проведение химиотерапии, оказание медицинских услуг, проведение сопутствующей лекарственной терапии и НПТ (купирование побочных эффектов, паллиативная химио- и радиотерапия и т.д.). Как известно, стоимость новых инновационных препаратов всегда выше стоимости препаратов, которые давно применяются в клинической практике. Так, стоимость упаковки винфлунина в дозе 250 мг/10 мл в основе модели составляет 59 390 руб., в дозе 50 мг/2 мл – 11 878 руб., а стоимость одного флакона 1000 мг гемцитабина, который использовался в рамках НПТ, – 4500 руб. Оценка стоимости терапии винфлунином проводилась из расчета трех циклов один раз в три недели. Согласно данным исследования, доза винфлунина в трех группах пациентов варьировалась в зависимости от состояния здоровья и возраста. Стоимость курса химиотерапии винфлунином для одного пациента составила 398 963 руб., а стоимость курса лечения одного пациента гемцитабином – 105 021 руб. Модель учитывает стоимость терапии побочных эффектов5.

Данные исследования J. Bellmunt и соавт.6 показывают, что частота побочных эффектов при использовании винфлунина выше, чем при НПТ. Как следствие – выше и стоимость купирования побочных эффектов: при терапии винфлунином – 73 000 руб., при НПТ – 12 500 руб. Паллиативную радиотерапию применяли у пациентов, получавших только НПТ. Ее стоимость составила 21 500 руб.

Финальные затраты на курс лечения одного пациента с учетом стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря в группе винфлунина и НПТ были выше (488 192 руб.), чем в группе НПТ (155 248 руб.). Дополнительные затраты исчисляются 332 994 руб.

«Оправдывают ли затраты то преимущество в выживаемости, которое дает препарат? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо проанализировать соотношение „затраты – эффективность“, – уточнил профессор А.Ю. Куликов. – Использование инкрементального коэффициента „затраты – эффективность“ – ICER, отражающего стоимость одной дополнительной единицы, позволило установить, что затраты на один добавленный сохраненный год жизни на фоне применения терапии препаратом винфлунин и НПТ составили 1 млн 114 тыс. руб.».

Последний этап фармакоэкономического анализа – анализ влияния на бюджет. Существует несколько методов оценки порога готовности платить (ПГП), но разработчики модели остановили выбор на методе, рекомендованном Всемирной организацией здравоохранения и Всемирным банком, включающем три подушевых ВВП. На сегодняшний день стоимость дополнительного года жизни укладывается в сумму 1 629 000 руб. При этом в стране насчитываются 725 пациентов, которым понадобится такая терапия. Анализ влияния на бюджет показал, что для лечения схемой «винфлунин + НПТ» потребуются дополнительные затраты в размере 241 384 391 руб.

Подводя итоги, профессор А.Ю. Куликов сделал следующие выводы:

  • анализ «затраты – эффективность» показал, что терапия схемой «винфлунин + НПТ» «затратно-эффективна», поскольку ICER не превышает ПГП;

  • анализ влияния на бюджет продемонстрировал, что использование винфлунина требует дополнительных затрат в размере 332 994 руб. на одного пациента, или 241 384 391 руб. на всех пациентов в России на весь курс лечения.

«Если оценить бюджет здравоохранения, который выделялся на закупку онкологических препаратов, то дополнительные затраты на использование винфлунина у всех пациентов составят всего 0,9%», – констатировал профессор А.Ю. Куликов.

Заключение

Винфлунин (Жавлор) считается препаратом выбора в терапии второй линии больных распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря. Представленные докладчиками данные международных исследований и собственный клинический опыт доказывают, что винфлунин, демонстрируя клинический эффект, хорошие показатели безопасности и переносимости, имеет преимущество в достижении статистически значимой выживаемости пациентов.

На сегодняшний день винфлунин – единственный препарат второй линии с доказанной эффективностью. Фармакоэкономический анализ показывает, что назначение винфлунина в рутинной клинической практике приемлемо и оправданно.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак мочевого пузыря, уротелиальная карцинома, винфлунин, Жавлор

1. Bellmunt J., Téodore C., Demkov T. et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 27. P. 4454–4461.
2. Castellano D., Puente J., de Velasco G. et al. Safety and effectiveness of vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract after failure of one platinum-based systemic therapy in clinical practice // BMC Cancer. 2014. Vol. 14. № 779.
3. Médioni J. et al. Historical data in renal life from patients treated by vinflunine for advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC): results of the curve study. ECCO–ESMO. 2013.
4. Retz M., de Geeter P., Goebell P.J. et al. Vinflunine in routine clinical practice for the treatment of advanced or metastatic urothelial cell carcinoma – data from a prospective, multicenter experience // BMC Cancer. 2015. Vol. 15. № 455.
5. Серпик В.Г., Куликов А.Ю., Ягудина Р.И. Фармакоэкономическое исследование первичной профилактики фебрильной нейтропении у пациентов с онкологическими заболеваниями лекарственным средством пэгфилграстим (Неуластим) // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2011. Т. 4. № 4. С. 17–28.
6. Bellmunt J., Fougeray R., Rosenberg J.E. et al. Long-term survival results of a randomized phase III trial of vinflunine plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced urothelial carcinoma patients after failure of platinum-based chemotherapy // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24. № 6. P. 1466–1472.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?