Возможности вакцинации при рецидивирующей инфекции мочевых путей

Инфекции мочевых путей (ИМП) представляют серьезную проблему для здоровья миллионов людей: ежегодно в Западной Европе наблюдают свыше 10 млн случаев заболевания [1]. Неосложненный острый цистит характеризуется микробным поражением слизистой оболочки мочевого пузыря и хорошо поддается терапии антимикробными препаратами. Однако, несмотря на эффективность терапии острого цистита даже при анатомически не изменных мочевых путях, заболевание часто рецидивирует. О хроническом цистите говорят в случае развития не менее двух обострений за 6 месяцев или трех за 12 месяцев. Основным возбудителем неосложненной ИМП (НИМП) является уропатогенная E. coli (от 75 до 90% случаев); в 5–20% случаев этиологически значимыми возбудителями являются Klebsiella pneumoniaе , Staphylococcus saprophyticus, Proteus spp. [2, 3]. На сегодняшний день стандартизированного подхода к лечению рецидивирующей ИМП не выработано. Для профилактики рецидивирующей НИМП рекомендуется длительный прием антибактериальных лекарственных средств в низких (субингибирующих) дозах [4]: 

В настоящее время доказана эффективность длительных курсов антибактериальной профилактики, которая для ко-тримоксазола составляет 2–5 лет, для других лекарственных средств – до 6–12 месяцев [5]. Однако длительный прием противомикробных препаратов приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов, развитию аллергических реакций, и, более того, после прекращения такого поддерживающего лечения примерно у 60% женщин в течение 3–4 месяцев отмечается рецидив ИМП. Альтернативным методом лечения служит посткоитальная антимикробная профилактика при наличии четкой взаимосвязи между обострением ИМП и половым актом или лечение обострений ИМП полными курсовыми дозами антимикробных лекарственных средств [4, 6]: 

При повторном появлении симптомов заболевания через 2 недели после окончания приема антибиотиков/уросептиков необходимо проведение бактериологического исследования мочи с определением чувствительности к препаратам выявленного возбудителя и повторный курс лечения другим лекарственным средством. Учитывая невысокую эффективность антибактериального лечения рецидивирующей ИМП, большое значение приобретают альтернативные методики, в частности иммунопрофилактика рецидивов заболевания. 

Тяжесть течения ИМП зависит от вирулентности возбудителя и врожденноантибактериальной защиты хозяина. В норме стерильность мочевых путей поддерживается работой иммунной системы. У «иммунологически устойчивых» хозяев бактериурия является преходящей. Полное очищение от инфекции достигается посредством самого акта мочеиспускания, воздействия микробиоцидных молекул слизистой оболочки, таких как дефензины, и миграции в очаг поражения клеток воспаления. При персистирующей инфекции активизируется комплексная защита хозяина с постепенным переходом от врожденного к специфическому иммунитету.Для распознавания антигенных структур, присутствующих на поверхности бактерий, и для инициации соответствующей иммунной реакции важны оба вида иммунного ответа – врожденный и приобретенный. Иммунная активация контролируется разными рецепторами и сигнальными путями [7]. 

Первой линией защиты от патогенных микроорганизмов, для которых слизистые оболочки являются входными воротами инфекции, служат врожденные факторы местного иммунитета. Их важнейшими компонентами являются Т-гамма-бета- и В1-лимфоциты, заселяющие эпителий слизистых, которые характеризуются способностью усвоения патоген-ассоциированных молекулярных структур (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs) без ко-стимулирующих сигналов и предварительного процессинга другими факторами иммунитета. Наряду с ними важную роль в поддержании местного иммунитета играют и другие иммунокомпетентные клетки, включая эпителиальные клетки, несущие на своей мембране толл-подобные рецепторы (toll-like-receptors, TLR), натуральные киллеры (NK) с цитолитической активностью, T-альфа-бета-, Th1-, B2-лимфоциты и др., взаимодействие которых с Т-гамма-бета- и В1-лимфоцитами обеспечивает активацию местного и системного иммунитета к антигенам/патогенам. Доказано, что интенсивный обмен лимфоцитами происходит не только между лимфоидными образованиями, ассоциированными со слизистыми оболочками различных органов, но и с селезенкой (системный иммунитет) [7]. Во многих исследованиях in vitro и in vivo и некоторых клинических испытаниях с участием человека были изучены иммунологические свойства препарата Уро-Ваксом. Полученные данные указывают на то, что данное лекарственное средство стимулирует как врожденный, так и приобретенный иммунный ответ. Примерная схема действия препарата Уро-Ваксом представлена на рисунке 1 [8]. 

Врожденный иммунитет отвечает за защиту против острой бактериальной инфекции. Чувствительность пациента к ИМП управляется генетическими механизмами, которые контролируют врожденный иммунный ответ. Воспалительная реакция запускается уропатогенной E. coli через факторы вирулентности, включая фимбрии Р и 1-го типа, которые служат посредниками адгезии к уротелию. Хемокиновые рецепторы вовлекаются для распознавания бактериальных факторов вирулентности, а TLR-рецепторы – для сигнализирования. Активация TLR-рецепторов слизистой оболочки мочевого пузыря стимулирует внутриклеточные сигнальные пути. Нейтрофилы, борющиеся с инфекцией E. coli, привлекаются и активизируются хемокинами и их рецепторами. Дисфункция этих рецепторов оказывает большое влияние на индивидуальную чувствительность к ИМП. В ответ на сигналы TLR активизируется провоспалительный ответ,контролирующий местную активацию клеток в месте инфицирования. Клетки воспаления привлекаются к инфицированным тканям также посредством секреции цитокинов, интерферонов и хемокинов. Таким образом, TLR-рецепторы контролируют выраженность и активность воспалительной реакции. Дисфункция TLR4 может иметь защитное действие вследствие подавления воспаления и симптомов заболевания [9]. 

Макрофаги, дендритные и эпителиальные клетки имеют разные образраспознающие рецепторы (ОРР), например, такие как TLR-рецепторы, которые играют ключевую роль в активизации врожденного иммунитета. Эти рецепторы распознают вирулентные компоненты патогенных микроорганизмов, включая компоненты, содержащиеся в препарате Уро-Ваксом, и инициируют иммунный ответ, направленный на их разрушение [10, 11, 12]. В экспериментальных условиях [9] TLR были основными рецепторами для инициации врожденного иммунного ответа против вирулентных штаммов E. coli. Исследования in vitro показали, что Уро-Ваксом стимулирует активность макрофагов и нейтрофилов [13], активизирует созревание дендритных клеток [14] и увеличивает экспрессию адгезивных молекул нейтрофилами [15]. Кроме того, исследования на мышах показали, что Уро-Ваксом повышает активность лейкоцитов в крови и секрецию фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) перитонеальными клетками [16], а также иммуноглобулина G (IgG) в культуре клеток селезенки [17]. Молекулярный механизм, посредством которого Уро-Ваксом стимулирует клетки врожденного иммунитета, вероятно, связан с его способностью активировать ОРР-рецепторы, такие как TLR2 и TRL4 [16]. 

На поверхности эпителия кишечника бактерии или бактериальные компоненты (такие как в составе препарата Уро-Ваксом) распознаются дендритными клетками и инициируют различные реакции специфического иммунного ответа. Благодаря одной из таких реакций активированные дендритные клетки взаимодействуют с «нативными» Т-лимфоцитами, которые дифференцируются и представляют бактериальные антигены В-лимфоцитам в Пейеровых бляшках, что, в свою очередь, приводит к секреции иммуноглобулинов [18]. В результате в эпителии мочевыводящих путей накапливается большое количество секреторного IgА, что является важным фактором профилактики ИМП и их рецидивов. 

В клинических испытаниях мыши получали многократные дозы препарата Уро-Ваксом перорально или внутрибрюшинно [19]. При обоих способах применения уровни сывороточных IgA и IgG ко всем 18 антигенам E. coli значительно повышались по сравнению с контрольной группой. Это указывает на соответствующий защитный эффект, развивающийся при применении препарата Уро-Ваксом, – стимуляция выработки IgA, который выступает в роли антиген-специфического барьера для патогенных микроорганизмов в эпителии мочевыводящих путей. Секретируемые IgA и IgG также проявляли перекрестную активность в отношении других штаммов и видов бактерий, выделенных при ИМП. Это вселяет надежду, что препарат Уро-Ваксом сможет обеспечить защиту от более широкого спектра микроорганизмов – возбудителей ИМП, а не только от используемых в его составе штаммов кишечной палочки. 

В настоящее время Уро-Ваксом является единственным препаратом, не относящимся к антибиотикам, который рекомендован для иммунопрофилактики согласно руководству Европейской урологической ассоциации (уровень рекомендаций В). Он производится путем лизиса 18 патогенных штаммов E. coli и имеет лекарственную форму в виде капсул 6 мг для перорального применения [20]. В ходе клинической разработки препарата Уро-Ваксом были проведены исследования, включающие более 2000 пациентов, страдающих рецидивирующими ИМП. За пять лет препарат получили более миллиона пациентов [21]. Все основные рандомизированные плацебоконтролируемые клинические исследования, проводимые с участием пациентов с рецидивирующей ИМП, продемонстрировали статистически значимую эффективность применения препарата Уро-Ваксом (табл.) и достоверное снижение частоты рецидивов в течение 6 месяцев или одного года по сравнению с плацебо (р от < 0,003 до < 0,0001) [22–26]. В одном из исследований с участием 160 взрослых пациентов с рецидивирующей ИМП, проведенном в Бельгии (84% женщин с > 3 рецидивами в год), пациенты были рандомизированы на группы лечения Уро-Ваксомом (1 капсула в сутки) (n = 82) или плацебо (n = 78) в течение трех месяцев с последующим 3-месячным периодом наблюдения [24]. По сравнению с плацебо Уро-Ваксом вызывал снижение числа рецидивов на 48% и 51% во время лечения и последующего наблюдения соответственно. При этом Уро-Ваксом также значительно уменьшал количество дней, в течение которых пациенты принимали антибиотики (на 35% в период лечения и 66% в период наблюдения) (рис. 2). 

Кроме того, Уро-Ваксом способствовал существенному снижению бактериурии, лейкоцитурии, эритроцитурии, нитритурии, альбуминурии и количества мочевых цилиндров и в целом хорошо переносился. Частота возникновения нежелательных явлений в группе плацебо была выше, чем в группе лечения (6% и 2% соответственно). В аналогичном рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном в Венгрии, было проведено лечение 112 пациентов (85% женщин) с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей (≥ 105 бактерий/мл в средней порции мочи), которое включало либо одну капсулу препарата Уро-Ваксом в сутки в течение трех месяцев, либо плацебо с последующим 3-месячным периодом наблюдения [22]. Рецидивов ИМП не наблюдалось у 67,2% пациентов при использовании препарата Уро-Ваксом по сравнению с 22,2% в группе плацебо (р < 0,0005). Частота бактериурии, дизурии и лейкоцитурии также значительно уменьшилась (от р < 0,001 до р < 0,005 через 6 месяцев). Кроме того, у пациентов, получавших Уро-Ваксом, не было зарегистрировано развития побочных реакций. 

В более крупном многоцентровом исследовании, проведенном в 11 странах Европы, изучались преимущества проведения реиммунизации препаратом Уро-Ваксом после проведения первичного лечения [26]. Из 453 пациенток, страдающих рецидивирующей ИМП (не менее 3 рецидивов за последний год и ≥ 103 бактерий/мл мочи), 231 пациентка получала Уро-Ваксом,а 222 – плацебо. Длительность лечения составила 3 месяца. После трехмесячного перерыва первая группа получала одну капсулу Уро-Ваксома в сутки в течениепервых 10 дней 7, 8 и 9-го месяца, после чего следовал период наблюдения длительностью три месяца. По сравнению с плацебо, в течение первых 6 месяцев прием Уро-Ваксома вызывал снижение частоты возникновения ИМП на 20%, а в течение последующих 6 месяцев этот показатель составил 43%, что говорит о повышении эффективности лечения при повторной иммунизации. Назначение антибиотиков значительно сократилось при применении препарата Уро-Ваксом (2,44 по сравнению с 2,79 на 1 пациента; р < 0,005), также наблюдалось снижение частоты дизурии, поллакиурии и болевого синдрома по сравнению с плацебо. Общее снижение частоты рецидивов ИМП составило 34% (рис. 3), а общая длительность рецидивов была на 49% короче при применении Уро-Ваксома по сравнению с плацебо. Побочные реакции, в основном головная боль и желудочно-кишечные расстройства, возникали с одинаковой частотой в обеих группах. Серьезных осложнений отмечено не было. 

Во всех клинических исследованиях было продемонстрировано, что Уро-Ваксом при лечении ИМП является высокоэффективным препаратом и достоверно уменьшает выраженность и длительность симптомов ИМП по сравнению с плацебо. Во всех исследованиях частота рецидивов при использовании Уро-Ваксома была статистически значимо ниже, причем показатели достоверно снижались в случае проведения реиммунизации. Общая длительность рецидивов ИМП и необходимость проведения терапии антибиотиками также были значительно снижены. Эффективность и безопасность препарата Уро-Ваксом позволяют рекомендовать его применение при лечении рецидивирующих ИМП. 

В ФГБУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России в 2010–2012 гг. проведено открытое постмаркетинговое клиническое исследование (IV фаза) по применению препарата Уро-Ваксом у пациенток с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом.В ходе испытания были изучены эффективность, безопасность и переносимость Уро-Ваксома, оценено его влияние на выраженность бактериурии, число рецидивов цистита в год, а также на выраженность клинических симптомов заболевания до и после лечения. В качестве контрольных параметров использовали данные, полученные в течение года наблюдения за пациентками до начала применения Уро-Ваксома. Результаты исследования были сведены в электронную базу и обрабатывались с помощью пакета статистических программ «Статистика». Различия по количественным показателям оценивали с помощью непараметрического критерия Уилкоксона. В качестве критерия статистической значимости различий принималась вероятность ошибки p < 0,05. Отбор пациенток производился в поликлиническом отделении ФГБУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России.В исследование было включено 90 пациенток с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом (> 4 обострений в год) в возрасте от 18 до 67 лет (в среднем 42,59 года). 

Длительность исследования составила 33 месяца: период наблюдения за больными в течение 12 месяцев до курса лечения препаратом УроВаксом; 9 месяцев – период лечения – и 12 месяцев после его окончания. Все пациентки, включенные в исследование, получали препарат Уро-Ваксом в дозе 6 мг (1 капсула) 1 р/сут утром на протяжении трех месяцев. Далее следовал трехмесячный перерыв в приеме препарата, после чего курс лечения возобновлялся, и пациентки получали Уро-Ваксом еще в течение трех месяцев, по 10 дней в месяц. Полный курс лечения составил 9 месяцев. Клинические, клинико-лабораторные, биохимические исследования включали: врачебный осмотр урологом с обязательным влагалищным исследованием, клинические анализы крови и мочи, микроскопические исследования мазков из уретры, влагалища и шейки матки (для исключения вагинитов и вагинозов), бактериологическое исследование мочи. Заболевания, передаваемые половым путем (микоплазмы, вирус простого герпеса, хламидии), исключали с помощью ПЦР-диагностики. Все исследования проводились на этапе включения пациенток в группу наблюдения, а также через 3, 6 и 9 месяцев лечения Уро-Ваксомом. Через 1 год после завершения лечения препаратом Уро-Ваксом проводился телефонный опрос участниц испытания. Лечение Уро-Ваксомом в качестве монотерапии получили 49 пациенток. 41 женщине проводилась комбинированная терапия Уро-Ваксомом и антибиотиками, которые назначались короткими курсами при обострениях цистита. Препаратами выбора являлись: фосфомицина трометамол 3 г однократно, норфлоксацин по 400 мг 2 раза в день в течение 3–7 дней, фуразидина калиевая соль по 50–100 мг 3 р/сут в течение 7 дней и цефиксим по 400 мг 1 р/сут в течение 7 дней. Ни одна из пациенток из исследования исключена не была. 

При изучении анамнеза было установлено, что средняя длительность заболевания до включения пациенток в группу наблюдения составила 5,3 ± 2,4 года, средний возраст начала заболевания – 37,1 ± 18,2 года. До включения в исследование все пациентки страдали от рецидивов цистита с разной периодичностью, при этом среднее количество рецидивов в течение года составило 10,96 ± 7,3. За 9 месяцев лечения препаратом Уро-Ваксом у пациенток было зарегистрировано в среднем по 3,26 ± 2,1 эпизода обострения цистита. Однако в течение 12 месяцев наблюдения после отмены препарата, с подведением окончательных итогов и учетом данных телефонного интервью, на каждую больную в среднем пришлось по 3,97 ± 3,2 обострений за год. При анализе результатов применения Уро-Ваксома было отмечено, что через 3, 6 и 9 месяцев лечения лейкоцитурия статистически значимо снижалась (с 46,7% до лечения до 26,7%; 16,7% и 1,1% соответственно). 

У 39 пациенток (43,3%) до лечения была выявлена бактериурия. Основным возбудителем рецидивирующей ИМП была E. coli (77%), далее следовали Enterococcus faecalis (7,9%), Klebsiella pneumoniaе (6,2%), Proteus mirabilis (3%) и др.Через 3 месяца лечения частота выявления бактериурии снизилась до 35,6%, через 6 месяцев – до 30,0% и через 9 месяцев – до 15,6%.Побочных реакций на фоне применения препарата Уро-Ваксом отмечено не было. Таким образом, наш опыт применения Уро-Ваксома у женщин с рецидивирующим бактериальным циститом доказал его клиническую эффективность (в том числе для профилактики рецидивов) и безопасность. 

Эффективность применения препарата Уро-Ваксом для снижения частоты рецидивов ИМП доказана в клинических исследованиях и на практике. Снижение частоты и длительности применения антибиотиков и благоприятный профиль безопасности препарата делают его использование для профилактики и лечения рецидивирующих ИМП весьма перспективным. Особый интерес представляет также изучение целесообразности применения Уро-Ваксома в сочетании с антибиотиками при остром бактериальном цистите для предотвращения хронизации процесса и персистенции возбудителей.