Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами: обновленные данные по ибандронату

Введение

Человечество вступило в новую демографическую эру. Согласно данным Организации Объединенных Наций, в XXI в. ожидается увеличение доли пожилых людей в общей популяции. В начале последнего десятилетия на 100 человек в возрасте 15–64 лет приходилось 14,4 человека в возрасте 65 лет и старше. К 2030 г. глобальное соотношение может составить 18 пожилых людей на 100 работоспособных, а к 2050 и 2100 гг. оно может увеличиться до 25,2 и 37,6 на 100 человек соответственно. Столь значимый сдвиг в возрастной структуре общества имеет огромные последствия для системы здравоохранения [1–3]. Закономерно увеличивается распространенность заболеваний, ассоциированных с возрастом.

Остеопороз и низкоэнергетические переломы, связанные с ним, широко представлены во всем мире. Согласно данным экспертов Международного фонда остеопороза, среди населения старше 50 лет у каждой третьей женщины и каждого пятого мужчины в анамнезе имеет место низкоэнергетический перелом на фоне остеопороза. Расходы здравоохранения, связанные с остеопорозом, впечатляют. Так, в 2010 г. на борьбу с последствиями остеопороза страны Европейского союза потратили 37 млрд евро (40 млрд долл. США) [2]. В Российской Федерации среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляется у 34% женщин и 27% мужчин, а остеопения – у 43 и 44% соответственно [4]. У пациентов данной возрастной группы ежегодные медицинские траты на лечение патологических переломов пяти основных локализаций достигают 25 млрд руб. При этом в масштабах страны расходы на лечение пациентов с переломами тел позвонков почти в два раза превышают стоимость лечения пациентов с переломом бедренной кости [5].

Бремя патологических переломов также обусловлено высоким уровнем инвалидизации и смертности среди пациентов. После перелома бедра меньше половины возвращаются к исходной способности передвигаться без посторонней помощи [6]. Через год после перелома бедра 60% пострадавших не могут самостоятельно выполнять простейшие правила ухода за собой (питание, смена одежды и постельного белья, гигиенический туалет), а 80% – ходить в магазин или водить автомобиль. От 10 до 20% в течение года после перелома бедра становятся жителями домов престарелых. Смертность в течение пяти лет после перелома бедра или позвоночника достигает практически 20% [7, 8].

Основная цель первичной профилактики остеопороза – сохранение интеграции микроархитектоники костей. Цели вторичной профилактики – обеспечение прироста массы кости, снижение повышенной хрупкости кости для предупреждения последующих переломов и улучшения качества жизни. Немедикаментозная профилактика и лечение являются обязательной частью стратегии ведения больных остеопорозом. Речь, в частности, идет об образовательных программах по питанию, отказе от вредных привычек, систематическом выполнении физических упражнений. У лиц с диагностированным переломом в анамнезе и остеопорозом очень важно проводить профилактику падений. Медикаментозная профилактика остеопороза у женщин заключается в рациональном использовании менопаузальной гормональной терапии [1, 4].

В настоящее время для лечения пациентов с остеопорозом используют препараты, которые различаются по активности и механизму действия. Большинство лекарственных средств можно условно разделить на преимущественно анаболические соединения (препараты паратиреоидного гормона – терипаратид и абалопаратид, моноклональные антитела к склеростину – ромосозумаб), которые активируют остеобласты, формирующие кость, и антирезорбтивные, подавляющие чрезмерную деградацию кости остеокластами (бисфосфонаты (БФ), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов – тамоксифен и ралоксифен, моноклональные антитела к RANKL – деносумаб). Новые и передовые подходы включают применение комбинации анаболических и катаболических методов лечения при остеопорозе [4, 9].

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты относят к первой линии терапии остеопороза. В целом они обладают двумя ключевыми терапевтическими свойствами: способностью связываться с костным матриксом и ингибировать резорбирующее влияние остеокластов. Различное сродство БФ с костной тканью определяет продолжительность их действия и эффективность. Исходя из этих свойств БФ можно принимать перорально или внутривенно с различной периодичностью [10]. В зависимости от наличия атома азота в химической структуре БФ подразделяют на два типа. Этидронат, клодронат и тилудронат не содержат атома азота. Азотсодержащая группа представлена алендронатом, ризедронатом, ибандронатом (ИБ), памидронатом и золедроновой кислотой. Молекулярный механизм действия БФ дифференцированно приводит к снижению интенсивности резорбции кости и повышению ее плотности. Азотсодержащие БФ ингибируют в остеокластах ключевой фермент мевалонатного пути синтеза холестерина – фарнезилпирофосфатазу, которая необходима для их жизнедеятельности и функционирования. Не содержащие азота БФ ингибируют резорбцию кости, аккумулируя цитотоксические для остеокластов метаболиты, что переводит их в негидролизуемую форму путем замещения собой аденозинтрифосфатсодержащих соединений [10].

Основным критерием эффективности антирезорбтивной терапии считается снижение риска низкоэнергетических переломов. Вторичными суррогатными маркерами эффективности лечения служат динамика минеральной плотности кости (МПК) и динамика биохимических маркеров костного ремоделирования.

Ибандронат

Эффективность и безопасность при остеопорозе

К одному из часто назначаемых препаратов из группы БФ относится ибандронат. Данное соединение является азотсодержащим, с солидным послужным списком исследований, определяющих его эффективность и безопасность. Ибандронат официально зарегистрирован в РФ по показанию «терапия постменопаузального остеопороза» с целью снижения риска переломов. Преимуществом препарата можно считать менее частые интервалы дозирования по сравнению с другими пероральными БФ. При небольшой биодоступности ИБ не подвергается метаболизму в печени и фармакологически устойчив к взаимодействию с другими препаратами.

Установлено, что при остеопорозе приверженность антирезорбтивной терапии достигает 17–63%. Данный факт требует оптимизации терапевтических схем. Снижение частоты приема препарата при условии сохранения его эффективности и безопасности будет способствовать повышению приверженности пациентов лечению [11].

Впервые перспективность назначения ИБ с меньшей кратностью приема и последующей возможностью увеличения приверженности пациентов терапии была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BONE, в котором приняли участие 2946 пациентов [12]. В исследовании BONE оценивали эффективность и безопасность перорального ИБ, используемого ежедневно (2,5 мг) или прерывисто с интервалом более двух месяцев (20 мг через день в течение 24 дней каждые три месяца). Оба режима терапии обеспечивали схожее кумулятивное воздействие на МПК и риск переломов. Через три года наблюдения частота новых переломов позвонков была значительно снижена в обеих группах лечения (на 4,7% при ежедневном и на 4,9% при прерывистом приеме ИБ) по сравнению с группой плацебо (9,6%). Оба режима приема ИБ сопровождались значительным снижением риска новых морфометрических (62% (p = 0,0001) и 50% (p = 0,0006)) и клинических (49 и 48% соответственно) переломов позвонков. Максимальная положительная динамика МПК была зарегистрирована в поясничном отделе позвоночника (6,5, 5,7 и 1,3% соответственно). Ретроспективный анализ полученных данных подтвердил эффективность в снижении риска невертебральных переломов (69% (p = 0,012)) при ежедневном использовании ИБ в подгруппе с более высоким риском (Т-критерий МПК в шейке бедренной кости < -3,0 стандартного отклонения (СО)). Кроме того, терапия ИБ характеризовалась хорошей переносимостью. Авторы исследования сделали вывод, что ИБ (два режима терапии) является высокоэффективным средством снижения частоты остеопоротических переломов у женщин в постменопаузе. Режим с меньшей кратностью приема ИБ оказался более перспективным [12].

Попытка подтверждения полученных результатов была предпринята в последующих испытаниях. В двухлетнем рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III MOBILE также оценивались две схемы назначения перорального ИБ (ежемесячно (50/50, 100 и 150 мг) и ежедневно (2,5 мг)) у 1609 женщин с постменопаузальным остеопорозом [13]. Через год наблюдения МПК в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 3,9, 4,3, 4,1 и 4,9% в группах, получавших ИБ в дозах 2,5, 50/50, 100 и 150 мг соответственно. Все ежемесячные режимы лечения сопровождались схожей динамикой МПК в бедре, однако при ежедневном приеме ИБ она была максимальной. Большая часть женщин, получавших ИБ ежемесячно (100 и 150 мг), достигли пороговых уровней процентного изменения МПК в поясничном отделе позвоночника (6%) и общем бедре (3%). Частота серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом ИБ в дозе 150 мг, была минимальной (0,3%). Назначение ИБ по 150 мг ежемесячно перорально и по 3 мг ежеквартально внутривенно оказалось более эффективным в снижении уровня маркера костной резорбции С-концевого телопептида коллагена 1 (СТх) по сравнению с ежедневным приемом по 2,5 мг. Степень снижения маркеров костного ремоделирования (МКР) определяет противопереломную активность БФ. Ранее была рассчитана следующая закономерность. Подавление маркеров резорбции на 70% и формирование костной ткани на 30% способствуют снижению риска невертебральных переломов в среднем на 40%. Показатель риска вертебральных переломов чувствителен к 30%-ному уменьшению уровня МКР. Динамика снижения указанных маркеров на 50% является пороговой, при меньших ее значениях влияния на риск невертебральных переломов не происходит [13]. В другой работе при ежемесячном использовании ИБ у значительной доли пациенток регистрировано снижение уровня СТх более чем на 50% (p = 0,002). Аналогичная динамика значений МКР сохранялась в течение двух лет наблюдения и в исследовании, пролонгированном до пяти лет [14].

В исследовании PERSIST продемонстрировано увеличение приверженности лечению на 47% среди пациентов, принимавших ИБ один раз в месяц, по сравнению с пациентами, получавшими алендронат один раз в неделю [15].

В открытых рандомизированных многоцентровых исследованиях BALTO I и II предпочтение ежемесячному приему ИБ отдали 86% женщин с постменопаузальным остеопорозом. При этом 77% признали схему лечения ИБ удобной для их образа жизни по сравнению со схемой терапии алендронатом, кратность приема которого составляла один раз в неделю. Профили безопасности двух режимов терапии оказались аналогичными [16].

В многоцентровом (65 центров) двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании MOTION отмечена сопоставимость динамики МПК в поясничном отделе позвоночника и бедре у женщин с постменопаузальным остеопорозом при еженедельном приеме алендроната в дозе 70 мг и ежемесячном приеме ИБ в дозе 150 мг [17]. Через 12 месяцев наблюдения прирост МПК в поясничном отделе позвоночника составил 5,1 и 5,7%, в бедре – 2,90 и 2,03% для ИБ и алендроната соответственно. Таким образом, меньшая кратность приема ИБ не повлияла на эффективность антирезорбтивной терапии [17].

В объединенном метаанализе результатов восьми рандомизированных клинических исследований (n = 8710) проводилась оценка влияния разных доз ИБ на риск невертебральных переломов. Дозы ИБ оценивались в соответствии с показателем годового кумулятивного воздействия (ГКВ) (150 мг ежемесячно, 3 мг внутривенно ежеквартально, 2 мг внутривенно каждые два месяца). Средняя биодоступность ИБ при пероральном приеме составляла 0,6%, при внутривенном – 100% (годовая кумулятивная доза = 1 доза × количество доз в год × средняя абсорбция дозы). В исследовании был подтвержден дозозависимый эффект ИБ на риск невертебральных переломов. Только высокие дозы ИБ (ГКВ ≥ 10,8 мг, ГКВ ≤ 7,2 мг) при внутривенном введении снижали риск невертебральных переломов (-38% при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,4–0,97%; p = 0,038) по сравнению с ежедневным приемом ИБ в дозе 2,5 мг (ГКВ = 5,5 мг) [18, 19].

В ретроспективном когортном исследовании VIBE с использованием индивидуальной базы данных была сопоставлена частота переломов у пациентов, получавших пероральные БФ ежемесячно (ИБ) (n = 7345) и еженедельно (алендронат или ризедронат) (n = 56 837) [20]. После 12-месячного периода наблюдения интересующий показатель составил менее 2%, значимых различий в общем риске переломов у пациентов основных групп выявлено не было. При использовании ИБ риск вертебральных переломов был минимальным – 0,36 (95% ДИ 0,18–0,75); p = 0,006 [20].

В 2025 г. опубликованы результаты метаанализа (47 рандомизированных клинических исследований с участием 59 437 женщин), в котором были рассмотрены следующие вопросы: способствует ли использование БФ снижению смертности и существует ли эффект подгруппы на интересующий показатель (золедронат, алендронат, ризедронат и ибандронат)? На основании комплексной оценки получены высококачественные доказательства того, что терапия БФ у пациентов с остеопорозом не снижает общий риск смерти, несмотря на ее эффективность в снижении риска переломов. В соответствии с клиническими рекомендациями основное внимание при назначении БФ лицам с остеопорозом по-прежнему должно уделяться снижению риска переломов. Необходимы масштабные исследования для установления потенциального влияния БФ на смертность в условиях пролонгированных схем антирезорбтивного лечения [21].

Профилактика невертебральных переломов

Невертебральные переломы ассоциированы с высокими расходами на лечение и значимым ухудшением качества жизни пациентов. Текущие экспериментальные данные в отношении влияния ИБ на профилактику невертебральных переломов противоречивы. Постанализ результатов исследования BONE продемонстрировал снижение риска таковых только в подгруппе высокого риска (Т-критерий МПК в шейке бедренной кости < -3,0 СО) на фоне терапии ИБ. Однако авторы исследования отметили недостаточную его мощность для подтверждения эффективности ИБ в общей группе [12].

Результаты нескольких метаанализов носят спорный характер. В двух независимых метаанализах была подтверждена эффективность дозы ИБ с гКВ ≥ 10,8 мг в отношении риска невертебральных переломов [18, 19]. В двух других метаанализах эффективность ИБ в профилактике общих невертебральных переломов, переломов бедра и запястья признана недостаточной [22, 23].

В ретроспективном когортном исследовании с участием корейских женщин в возрасте 60 лет и более после четырех лет применения ИБ в дозе 150 мг/мес регистрировалась более низкая частота всех невертебральных переломов, чем на фоне терапии ризедронатом в дозе 150 мг/мес (относительный риск 0,822 (95% ДИ 0,698–0,968); p = 0,919 и 0,798 (95% ДИ 0,647–0,985); p = 0,036 соответственно). По мнению авторов, необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования для подтверждения полученных результатов и определения различий в переломах позвонков и бедра [24].

В 2023 г. опубликованы результаты систематического обзора рандомизированных клинических исследований, семи метаанализов и шести наблюдательных исследований, в которых оценивалась эффективность ИБ в снижении риска невертебральных переломов у женщин с остеопорозом. В рандомизированных клинических исследованиях пероральный прием ИБ по эффективности в профилактике вертебральных переломов превосходил плацебо. Однако дозы ИБ были ниже одобренных при регистрации. Проведенные метаанализы подтвердили полученные результаты и продемонстрировали эффективность адекватных доз перорального ИБ (150 мг/мес) в снижении риска невертебральных переломов по сравнению с более низкими дозами. В наблюдательных исследованиях пероральный ИБ в одобренных дозах значимо уменьшал риск вертебральных переломов по сравнению с плацебо, ризедронатом, алендронатом, а также риск невертебральных переломов по сравнению с ризедронатом или алендронатом. Риск переломов бедра был схожим между ИБ и другими пероральными БФ. Таким образом, приведены веские доказательства того, что ИБ может снижать риск невертебральных переломов при условии его приема в адекватной дозе [25].

Необходимо отметить, что рандомизированные клинические исследования с плацебо-контролем и рандомизированные клинические исследования в условиях реальной клинической практики характеризуются высоким уровнем доказательности. Однако плацебо-контроль в рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с тяжелой формой остеопороза с этической точки зрения является трудновыполнимой задачей. Именно поэтому не все рандомизированные клинические исследования проводились с группой плацебо и при проведении детального анализа многих исследований можно отметить ряд ограничений. Результаты таких исследований не всегда соотносятся с данными реальной клинической практики [26]. По мнению многих исследователей, было бы уместно проводить метаанализы для оценки не только эффективности ИБ, но и несоответствий в имеющихся работах [11, 27]. В существующих рандомизированных клинических исследованиях можно проследить основной акцент – изучение динамики МПК и риска переломов позвонков и бедра, которые составляют основную часть подтверждений эффекта антирезорбтивного лечения. Не во всех работах проводился детальный анализ риска невертебральных переломов по локализациям [12, 28, 29].

Заключение

Представленные результаты рандомизированных клинических исследований по оценке влияния различных доз ИБ на биохимические маркеры костного ремоделирования, МПК, риск развития низкоэнергетических переломов и переносимость лечения продемонстрировали высокую эффективность и безопасность данного препарата. Ибандронат снижает риск переломов позвонков средней тяжести и тяжелых переломов в среднем на 59%, при этом данный эффект сохраняется в течение нескольких лет терапии [26]. Суммарно результаты клинических испытаний подтверждают, что ежемесячный прием 150 мг (адекватная доза с гКВ ≥ 10,8 мг) перорального ИБ может быть столь же эффективным в снижении риска невертебральных переломов, что и прием других пероральных БФ. Эффективность ИБ в снижении риска невертебральных переломов на 69% (p = 0,013) была подтверждена также у пациентов из группы высокого риска (T-критерий в шейке бедра < -3,0 СО). Однако неопределенность, связанная с рядом ограничений исследований, не позволила сделать окончательные выводы. На фоне хорошей переносимости, наименьшей кратности введения, отсутствия необходимости постоянного контроля приема как со стороны пациента, так и со стороны врача, а также оптимального антирезорбтивного потенциала ИБ обеспечивает максимальную приверженность терапии и является альтернативой для пациентов с проблемами желудочно-кишечного тракта [30].

В Российской Федерации зарегистрированы оригинальные и дженерические препараты ИБ для перорального (150 мг/мес) и внутривенного (3 мг раз в квартал) использования. Дженерик ИБ (препарат Резовива, компания «Фарм-Синтез») был создан в связи с окончанием срока действия патента на оригинальную молекулу. Поэтому он не требует проведения полного цикла клинических испытаний и имеет подтверждение Надлежащей производственной практики. Экономическая рентабельность использования дженерика продиктована его доступностью и более низкой стоимостью по сравнению с оригинальным препаратом. В условиях нестабильного социального и медицинского обеспечения использование дженериков позволяет сделать антирезорбтивную терапию более приемлемой и доступной для всех пациентов с остеопорозом.