Оценка эффективности препаратов золедроновой кислоты для парентерального введения

Таблица 1. Характеристика пациенток двух групп до начала лекарственной терапии

Таблица 2. Динамика уровня минеральной плотности костной ткани в двух группах через шесть месяцев, %

Таблица 3. Динамика уровня минеральной плотности костной ткани в двух группах через 12 месяцев, %

Введение

Остеопороз – хроническое прогрессирующее метаболическое заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и нарушением микроархитектуры кости, что приводит к снижению прочности костей и повышению риска переломов [1]. К основным факторам риска развития остеопороза относят пожилой возраст и женский пол [2]. Данная патология может сочетаться с сахарным диабетом 2 типа [3], сердечно-сосудистыми заболеваниями [4], саркопенией [5, 6], ожирением [7], синдромом падений [8] и старческой астенией [9].

Остеопороз является частой причиной переломов. Наиболее распространенными локализациями остео­поротических переломов признаны позвонки, бедро и дистальный отдел предплечья [10].

С учетом прогнозируемого возрастания случаев остео­поротических переломов необходимы современные методы лечения, позволяющие снизить риск таковых [11].

К основным терапевтическим средствам при постменопаузальном остеопорозе относятся бисфосфонаты [2, 12]. Будучи эффективными препаратами, они включены как в российские, так и в зарубежные рекомендации по лечению остеопороза [13, 14].

Бисфосфонаты – производные неорганического пирофосфата. Первое поколение, простые бисфосфонаты, представлено этидронатом, клодронатом и тилудронатом, второе поколение, азотсодержащие бисфосфонаты с короткими алкильными цепями, – памидронатом, неридронатом и алендронатом, третье поколение, азотсодержащие бисфосфонаты с разветвленной или кольцевой структурой, – ибандро­натом, золедронатом, минодронатом и ризедронатом [15].

Антирезорбтивная активность бисфосфонатов обусловлена наличием в молекуле азотистой или аминогруппы [16]. При этом она различается у разных препаратов. Так, антирезорбтивный потенциал этидроната алендронат превосходит в 500 раз, золедронат – в 10 тыс. раз [15].

Препараты золедроновой кислоты (золедронат) предназначены для внутривенного введения. Их используют при различных заболеваниях костной ткани, включая остеопороз [17], а также для профилактики повторных переломов [1].

Баланс синтеза и разрушения костной ткани зависит от многих факторов [18]. Важным этапом в формировании новой костной ткани является активное связывание неорганического пирофосфата с кристаллами гидроксиапатита. Азотсодержащие бисфосфонаты, такие как золедронат, являются аналогами пирофосфата с более высокой аффинностью связывания. Они предпочтительно связываются с костной тканью, особенно в тех местах, в которых идет активный процесс реконструкции. Связанные с костью бисфосфонаты высвобождаются вследствие разрушения кости остеокластами. После высвобождения бисфосфонаты поглощаются остеокластами. Далее они связываются с фарнезил-дифосфат синтазой, блокируя ее активность. Фарнезил-дифосфат синтаза – важный внутриклеточный фермент в цепи редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А. Она отвечает за выработку изопреноидных липидов, холестерина и других стеринов. Ингибирование этого пути предотвращает посттрансляционную модификацию небольших белков, включая гуанозинтрифосфатсвязывающие белки, которые необходимы для обеспечения активности и выживания остеокластов [19]. Таким образом, золедроновая кислота усиливает апоптоз остеокластов, тем самым снижая резорбцию и потерю костной ткани. При этом золедронат не влияет на активность остеобластов и формирование костной ткани. Следовательно, его применение изменяет метаболическую активность костной ткани в сторону костеобразования, уменьшая потерю костной массы. В конечном итоге это приводит к увеличению костной массы и плотности кости [19].

В настоящее время все большую популярность приобретают дженерики. Дженерик – лекарственный препарат, предназначенный для возможной замены инновационного лекарственного препарата, выпускаемый без лицензии компании, производящей оригинальный лекарственный препарат, и размещаемый на рынке после окончания срока действия патента [1].

Дженерики терапевтически эквивалентны своим дорогостоящим брендовым аналогам, но намного дешевле. Они считаются незаменимыми заменителями дорогостоящих оригинальных препаратов. При этом дженерики должны соответствовать стандартам качества, эффективности и безопасности, которые предъявляются к оригинальным препаратам.

Появление дженериков бисфосфонатов позволяет сделать терапию остеопороза экономически более доступной без ущерба для качества оказываемой медицинской помощи [20, 21]. Оригинальным препаратом золедроновой кислоты является Акласта, одним из его дженериков – Остеостатикс.

Целью настоящего исследования стало сравнение эффективности дженерика золедроновой кислоты в дозе 5 мг (Остеостатикс) и оригинального препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг (Акласта) у пациенток с постменопаузальным остеопорозом.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе Самарского областного межведомственного центра профилактики остеопороза.

В течение 2021 и 2022 гг. обследовано 139 женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Пациентки были разделены на две группы. Первая группа (n = 69) применяла дженерик золедроновой кислоты Остеостатикс, вторая группа (n = 70) – оригинальный препарат золедроновой кислоты Акласта.

После подписания информированного добровольного согласия на участие в исследовании каждая пациентка в соответствии со стандартным протоколом лечения получила одну инфузию золедроновой кислоты в дозе 5 мг [1].

Помимо этого больные ежедневно получали 1000 мг карбоната кальция и 2000 МЕ витамина D.

Диагноз «остеопороз» устанавливали на основании уровня минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в шейке бедра и поясничном отделе позвоночника, определяемого с помощью двухэнергетической рентгеновской денситометрии (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA). Повторно уровень МПКТ измеряли через 6 и 12 месяцев после инфузии препарата золедроновой кислоты.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ SPSS Statistics 21.0. Для опре­деления нормальности распределения переменных использовали критерии Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Полученные результаты представляли в виде среднего значения и стандартного отклонения (M ± SD). Для отражения динамики уровня МПКТ через 6 и 12 месяцев использовали среднее значение и 95%-ный доверительный интервал (ДИ). Исходные параметры в группах сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых групп. С целью сравнения частоты признаков между двумя группами применяли хи-квадрат. Для оценки изменения уровня МПКТ к 6-му и 12-му месяцам от начала лечения применяли t-критерий Стьюдента для парных выборок. Значение считалось статистически значимым при p < 0,05.

Результаты

Клинические и лабораторные параметры пациенток двух групп представлены в табл. 1.

Обе группы были сопоставимы по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, показателям МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра, уровню 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), кальция и фосфора в крови, а также по клиренсу креатинина.

Согласно результатам DXA, через шесть месяцев после введения золедроновой кислоты МПКТ увеличилась (табл. 2). При этом в обеих группах повышение показателя относительно исходного было не только статистически значимым (p < 0,001), но и сопоставимым.

Через 12 месяцев после лечения в обеих группах отмечено статистически значимое (p < 0,001) увеличение уровня МПКТ как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедра по сравнению с исходным уровнем (табл. 3). При этом в отношении прибавки МПКТ группы не различались.

Динамика уровня МПКТ через 6 и 12 месяцев после инфузии золедроновой кислоты доказывает сопоставимую эффективность оригинального препарата и его дженерика.

Обсуждение

Постменопаузальный остеопороз довольно распространенное заболевание, которое нередко становится причиной смерти и инвалидизации женщин пожилого возраста [18].

Бисфосфонаты – препараты, широко используемые в клинической практике для лечения остеопороза. Они обладают высоким сродством с кристаллами гидроксиапатита костей. Большинство бисфосфонатов остаются на поверхности кости в течение длительного периода времени [22].

На протяжении многих лет бисфосфонаты демонстрируют свою безопасность и эффективность. Об этом свидетельствуют увеличение МПКТ и снижение риска переломов [22]. Преимущества профилактики переломов и повышения уровня МПКТ сохраняются в течение многих лет во время и после лечения бисфосфонатами. Другими положительными аспектами применения этих препаратов являются снижение трат на здравоохранение, заболеваемости и значительное увеличение выживаемости [23]. Согласно данным С.Ю. Шкиреевой и соавт. (2023), бисфосфонаты с успехом могут использоваться для длительного лечения остеопороза [24].

Золедронат применяется для лечения многих метаболических заболеваний костей [19]. Золедроновая кислота усиливает апоптоз остеокластов, тем самым снижая резорбцию и потерю костной ткани. Применение золедроната не влияет на активность остеобластов и формирование костной ткани. Следовательно, его применение изменяет метаболическую активность костной ткани в сторону костеобразования. В конечном итоге это приводит к увеличению костной массы и плотности кости, поскольку процесс образования кости преобладает над процессом ее разрушения [16].

В работе X. Li и соавт. (2023) доказано, что золедроновая кислота является мощным антирезорбтивным средством, повышающим МПКТ и снижающим риск переломов при постменопаузальном остеопорозе [25].

Согласно данным M. McClung и соавт. (2013), у лиц с низкотравматическими переломами бедра трехлетний прием золедроновой кислоты способствовал снижению риска смерти на 28% [23].

В ходе ретроспективного когортного исследования, проведенного J. Fan и соавт. (2023), установлено, что золедроновая кислота предотвращала быструю потерю костной массы после инструментального спондилодеза [26]. Потеря костной массы в позвоночнике составила 0,76 ± 4,71%. В группе, не получавшей лечения, костная масса уменьшилась на 11,47 ± 16,45% (р < 0,001). Изменение МПКТ в шейке бедренной кости у получавших и не получавших лечения составило +1,52 ± 5,88 и -1,28 ± 6,58% соответственно (р = 0,036). Результаты исследования свидетельствуют о преимуществе периоперационного внутривенного введения золедроновой кислоты в качестве антиостеопоротического средства для предотвращения быстрой потери костной массы окружающих позвонков после инструментального спондилодеза. Авторы работы предположили, что женщинам с остеопорозом в период постменопаузы следует проводить интенсивное лечение остеопороза в периоперационном периоде.

Золедроновая кислота также показана лицам пожилого и старческого возраста. Согласно данным A. Johansen и соавт. (2023), четверть гериатрических пациентов умирали в течение года после перелома шейки бедра [27]. Кроме того, немаловажным фактором риска переломов была старческая астения. Внутривенное введение золедроната снижало риск повторных переломов через шесть месяцев. Был сделан вывод, что золедронат – высокоэффективное средство первой линии для лечения остеопороза.

Золедроновая кислота безопасна при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В ходе ретроспективного когортного исследования L. Spangler и соавт. (2023) оценивали риск инсульта (ишемического или геморрагического) и инфаркта миокарда у женщин в период постменопаузы и мужчин, которые начинали лечение остеопороза деносумабом или золедроновой кислотой [28]. В данной популяции рассчитывали кумулятивные риски на 6-, 12‐ и 36‐месячный периоды, а также оценивали скорректированные коэффициенты риска и различия. Из баз данных MarketScan и Optum были выбраны 96 611 и 73 127 пациентов. На основании данных MarketScan и Optum через 36 месяцев соотношение рисков (референтная группа золедроновой кислоты) составило 1,22 (95% ДИ 0,77–1,66) и 0,97 (95% ДИ 0,63–1,32) для инфаркта миокарда, а также 1,00 (95% ДИ 0,61–1,40) и 0,87 (95% ДИ, 0,56–1,17) для инсульта соответст­венно.

Золедронат продемонстрировал высокую клиническую и экономическую эффективность в лечении остеопороза [29–31].

Способ введения золедроната (внутривенно) обус­ловливает целесообразность его применения у пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к назначению пероральных бисфосфонатов.

Использование золедроната в качестве начальной терапии для профилактики постменопаузального остео­пороза оправданно у пациентов с очень высоким риском переломов [2].

Результаты нашего исследования позволяют сделать вывод, что отечественный препарат Остеостатикс обладает высокой эффективностью, сходной с эффективностью оригинального препарата Акласта. Так, через 6 и 12 месяцев после однократной внутривенной инфузии 5 мг препарата Остеостатикс МПКТ увеличилась как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедренной кости.

Заключение

Эффективность дженерика золедроновой кислоты Остеостатикс в дозе 5 мг сопоставима с эффективностью оригинального препарата золедроновой кислоты Акласта. Следовательно, российский препарат Остео­статикс является эффективным средством для комплексной терапии постменопаузального остеопороза. 

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.