Проблема церебрально-костных взаимодействий в клинике неврологических заболеваний

Рис. 1. Основные факторы риска развития остеопороза

Рис. 2. Патогенез остеопороза у больных, перенесших инсульт

Рис. 3. Рекомендации по оценке состояния костей у лиц с болезнью Паркинсона

Введение

Увеличение продолжительности жизни – одно из самых заметных и значимых достижений современного общества. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в 2024 г. во всем мире ожидаемая продолжительность жизни при рождении достигла 73,3 года, что на 8,4 года больше, чем в 1995 г. При этом прогнозируется увеличение числа лиц в возрасте 60 лет и старше с 1,1 млрд в 2023 г. до 1,4 млрд к 2030 г. [1]. Этот демографический сдвиг имеет серьезные последствия для общественного здравоохранения. Персонализированный подход, направленный на профилактику потенциально инвалидизирующих заболеваний, способен внести значимый вклад в поддержание независимости от посторонней помощи и качества жизни пожилых людей, сохраняя их способность активно участвовать в жизни общества. Реализация стратегий укрепления здоровья на протяжении всей жизни и профилактики развития болезней может существенно снизить риск развития ряда неинфекционных и хронических заболеваний, а также функциональных нарушений, раннее выявление и лечение которых являются важными мерами, которые помогут минимизировать негативные последствия.

Одним из распространенных заболеваний, в наибольшей степени поражающим пожилых пациентов, является остеопороз (ОП), который характеризуется повышенным риском переломов из-за снижения массы и/или качества костной ткани. Им страдают более 35% пожилых женщин и 12% пожилых мужчин во всем мире [2].

Основные внутренние и внешние факторы, повышающие риск развития ОП, включают механическую разгрузку (уменьшение физической активности), дефицит питательных веществ, гормональные эффекты, нарушение обмена веществ, снижение когнитивных функций, хроническое воспаление и нарушение циркадного ритма (рис. 1) [3]. Эти факторы, независимо от того, действуют они по отдельности или в сочетании, нарушают костное ремоделирование, что приводит к уменьшению массы и прочности кости и соответственно к повышению риска переломов [3].

Механизмы церебрально-костных взаимодействий

Скелетная система не является изолированным образованием. Она связана с соседними и удаленно расположенными тканями, которые взаимодействуют через эндокринную, иммунную, сердечно-сосудистую, мышечную и нервную системы.

Новой областью знаний является нейронная регуляция метаболизма костей и ось «мозг – кость», раскрывающая сложную двунаправленную связь между центральной нервной системой (ЦНС) и костной тканью. Взгляд на нервную систему (НС) и скелет как на морфологические структуры с отдельными функциями был изменен на основании результатов исследований, продемонстрировавших роль нейрональной регуляции костного ремоделирования и гомеостаза [4, 5]. Это новое направление обозначило тесно переплетенную двунаправленную связь между головным мозгом и костью, изменяя традиционное представление о скелете как об исключительно опорной системе, аккумулирующей кальций [6]. Иннервация скелета описывалась и ранее, однако только в недавних исследованиях показано, что метаболизм костной ткани строго регулируется НС [7].

Взаимодействие ЦНС с костной тканью представляет собой сложный и многогранный процесс, в котором участвуют различные сигнальные пути, нейроэндокринные факторы и молекулярные медиаторы. Эти элементы обеспечивают тесную связь между головным мозгом и метаболическими процессами в костной ткани. Нервная система оказывает значительное влияние на ремоделирование костной ткани через различные нервные пути, включая симпатическую нервную систему, нейропептиды, вырабатываемые гипоталамусом, и нейромедиаторы. В свою очередь факторы, вырабатываемые костной тканью, оказывают влияние на работу мозга и поведенческую сферу. Изучение церебрально-костных взаимодействий не только улучшает понимание сложных коммуникаций между, казалось бы, мало связанными физиологическими системами организма, но и открывает новые перспективы в решении проблемы скелетных и неврологических расстройств.

В 1868 г. французский невролог Ж.-М. Шарко подробно описал патологию суставов с прогрессирующей дегенерацией костей и мягких тканей у пациентов с tabes dorsalis, осложнением нелеченого сифилиса, приводящим к дегенерации сенсорных нервов в задних столбах спинного мозга [8]. Ж.-М. Шарко предположил, что нервы в костях имеют трофическую природу. Повреждение нервов может нарушить подачу факторов роста к костям и суставам, приводя к их разрушению. Таким образом, Ж.-М. Шарко заложил основу нейротрофической теории здоровья костей.

Активное изучение вклада ЦНС в регуляцию ремоделирования костей и гомеостаза началось чуть более 20 лет назад с оценки связи уровня лептина со значениями трабекулярного костного индекса [9]. Обнаружено, что коммуникации НС и кости играют определяющую роль в регуляции энергии и костном метаболизме. Вслед за этим ключевым открытием был проведен каскад исследований, посвященных проблеме церебрально-костных коммуникаций.

Церебрально-костный интерфейс охватывает множество сигнальных взаимодействий, нейроэндокринных факторов и молекулярных медиаторов, которые организуют перекрестные коммуникации между НС и костным метаболизмом. Помимо лептина эти пути включают серотонин, адипонектин, нейропептид Y, мускариновые рецепторы, никотиновые рецепторы, β-адренорецепторы и иннервацию кости [5, 10]. Центральная нервная система осуществляет значительный контроль над ремоделированием костей через периферическую нервную систему, включая симпатический [11, 12] и парасимпатический отделы, а также гипоталамические нейропептиды [13, 14] и нейротрансмиттеры [15]. В свою очередь остеогенные факторы, такие как остеокальцин [16, 17] и фактор роста фибробластов 23 (FGF23) [18, 19], влияют на функции мозга, проникая через гематоэнцефалический барьер и модулируя когнитивные процессы, память и настроение.

Гипоталамус, представляющий собой ключевой регулятор гомеостатических процессов в ЦНС, играет фундаментальную роль в контроле метаболизма костной ткани на центральном уровне. Несколько нейропептидов, вырабатываемых гипоталамусом, такие как нейропептид Y, кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, нейромедин U и пептид, высвобождающий гормон роста, принимают участие в регуляции ремоделирования костной ткани, воздействуя на этот процесс как прямо, так и косвенно [3, 20–23].

Помимо нейропептидов в регуляции обмена веществ в костной ткани участвуют несколько нейромедиаторов, которые действуют как через центральные, так и через периферические механизмы. К этим нейромедиаторам относятся серотонин, дофамин, глутамат и γ-аминомасляная кислота [24].

Периферическая НС активно вовлечена в церебрально-костные взаимодействия. Интероцепция регулирует физиологическую активность внутренних органов и поддерживает метаболический гомеостаз организма [25]. Скелетная интероцепция поддерживает постоянное ремоделирование костей и метаболический гомеостаз скелета. Способность к локальному высвобождению нейропептидов свидетельствует в пользу трофической роли сенсорных нервов в кости. Действительно, трофические сигналы и болевая чувствительность, а также регуляция кровотока являются неотъемлемыми компонентами нервной регуляции костей [26].

Симпатическая НС играет ключевую роль в регуляции центрального контроля ремоделирования костей. Симпатические нервные волокна напрямую контактируют с остеобластами и остеокластами. Норадреналин, основной нейромедиатор симпатической НС, связывается с β2-адренергическими рецепторами (β2-АР), экспрессируемыми на остеобластах, инициируя каскад сигнальных событий, которые приводят к подавлению остеогенеза и формирования костей и стимуляции костной резорбции [12]. Обнаруженные на остеобластах и остеокластах β-АР играют решающую роль в симпатической регуляции костного метаболизма [11]. Активация β2-АР на остеобластах приводит к снижению их пролиферации и дифференциации, одновременно повышая регуляцию экспрессии лиганда рецепторного активатора ядерного фактора-κB (RANKL) [27]. В свою очередь RANKL стимулирует дифференцировку и активность остеокластов, тем самым способствуя костной резорбции. Влияние симпатической НС на костную ткань демонстрируют клинические и экспериментальные данные, что подтверждает остеопротективное действие β-адреноблокаторов – значительно снижается риск остеопороза и переломов, в том числе указывается на предотвращение развития остеонекроза челюсти, вызванного приемом бисфосфонатов, за счет стимуляции остеогенеза [28, 29].

Парасимпатическая НС также участвует в регуляции ремоделирования костей, уравновешивая катаболические эффекты симпатической НС [30]. Холинергические нервные волокна в непосредственной близости от костных клеток экспрессируют нейротрансмиттер ацетилхолин, который оказывает анаболическое воздействие на скелет, связываясь с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, экспрессируемыми на остеобластах, и способствуя их пролиферации и дифференцировке [31]. В исследованиях in vivo продемонстрировано, что стимуляция блуждающего нерва приводит к увеличению костной массы у мышей [32].

Костно-церебральный вектор коммуникации обеспечивают остеокины, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и участвуют в регуляции различных аспектов функционирования ЦНС, включая когнитивные процессы, память и настроение, оказывают значимое воздействие на церебральные функции [33]. Среди ключевых факторов, выделяемых костью и участвующих в регуляции работы мозга, можно выделить остеокальцин и FGF23. Остеокальцин, остеогенный гормон, необходим для активации реакции на острый стресс посредством ингибирования парасимпатической НС [34]. В частности, остеокальцин может проникать через гематоэнцефалический барьер, усиливать синтез серотонина, дофамина и норадреналина, подавлять секрецию γ-аминомасляной кислоты и связываться с нейронами ствола, среднего мозга и гиппокампа [35]. Остеокальцин может функционировать как гормон, регулирующий метаболизм глюкозы и энергии, а также влияющий на работу мозга и поведение [15]. Определение остеокальцина и FGF23 как факторов, вырабатываемых костями и влияющих на ЦНС, имело важное значение для понимания сложных взаимодействий скелетной и нервной систем и позволило сделать вывод, что кость не просто мишень для нервной регуляции, а активный эндокринный орган, который может модулировать работу мозга и поведение. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения механизмов, лежащих в основе влияния остеокинов на мозг, определения терапевтического потенциала воздействия на эти сигнальные пути при патологии ЦНС [36].

Основной функцией FGF23 является поддержание гомеостаза фосфатов. Однако в недавних исследованиях показано, что FGF23 также может влиять на работу мозга и поведение, проникая через гематоэнцефалический барьер и связываясь с рецепторами FGF, экспрессируемыми в различных областях головного мозга, включая гиппокамп, кору головного мозга и гипоталамус. Продемонстрировано, что FGF23 ухудшает синаптическую пластичность в гиппокампе и когнитивные функции за счет снижения экспрессии нейротрофического фактора мозга и других синаптических белков [37]. Фактор роста фибробластов 23 также участвует в регуляции нейровоспаления и окислительного стресса в мозге. Повышенный уровень FGF23 связан с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода в гиппокампе и коре головного мозга, что может вносить вклад в патогенез когнитивных нарушений [38]. Это позволяет предположить, что остеокальцин и FGF23 потенциально могут служить биомаркерами, указывающими на вероятность снижения когнитивных функций и появления нейропсихиатрических расстройств.

Костные морфогенетические белки представляют собой важнейшие факторы роста, которые играют ключевую роль в развитии костной ткани и поддержании ее метаболизма. В последние годы все больше исследований подтверждают, что эти белки и их сигнальные пути тесно связаны с различными неврологическими заболеваниями [39] в контексте нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, а также в контексте восстановления после ишемических и геморрагических инсультов [40, 41].

Таким образом, ось «мозг – кость» важна для скелетного метаболизма, церебральной функции, сенсорной иннервации и эндокринных взаимодействий между этими органами. Значительные клинические данные по многим категориям неврологических заболеваний указывают на то, что изменения в НС связаны с нарушениями физиологии кости, что приводит к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), изменению микроархитектоники кости, снижению прочности кости и в конечном итоге к развитию остеопении/остеопороза и повышенному риску переломов. Неслучайно в последнее время немалое внимание уделяется изучению связи ОП с различными неврологическими расстройствами.

Связь остеопороза с неврологическими расстройствами

Когнитивные нарушения и ОП зачастую сопутствуют друг другу. Результаты исследований позволяют предположить наличие причинно-следственной связи между этими состояниями [42]. Согласно данным метаанализа, проведенного в 2022 г. и включившего восемь крупномасштабных исследований (суммарно 136 222 участника), пациенты с ОП подвержены повышенному риску когнитивных нарушений, лечение ОП может предотвратить или отсрочить снижение когнитивных функций у лиц из группы риска [43].

Болезнь Альцгеймера приводит к одним из самых тяжелых когнитивных расстройств. Данная патология связана с накоплением β-амилоида (Aβ). Показано, что Aβ может усиливать активацию остеокластов, индуцированную RANKL, что в свою очередь приводит к увеличению резорбции кости [44]. Кроме того, остеокальцин, один из маркеров костеобразования, может не только отражать уровень трансформации костей у пациентов с ОП, но и указывать на степень когнитивных нарушений. Потеря эффектов остеокальцина способна привести к нарушениям пространственного обучения и памяти [45]. Сформировалось представление об общих факторах риска, которые способны привести к когнитивным нарушениям и ОП: старение, депрессия, снижение социальной активности, изменение уровня половых гормонов, дефицит кальция и витамина D, изменение эффектов цитокинов [43, 46].

Кроме того, паратиреоидный гормон может представлять собой клинически важную связь между когнитивной функцией и здоровьем костей в качестве регулятора метаболизма кальция и фосфатов. Установлено, что данный гормон способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Гиперпаратиреоз ассоциирован не только с потерей костной массы за счет активации остеокластов, но и с развитием физической слабости, а также когнитивных нарушений [47]. Описаны случаи возникновения церебральных нарушений у пациентов с гипопаратиреозом, что требует дополнительного внимания к состоянию фосфорно-кальциевого обмена у лиц с различными неврологическими расстройствами [48].

Особую важность представляет изучение влияния ОП на развитие и течение сосудистой патологии головного мозга. Низкая МПКТ может быть связана с церебральной микроангиопатией, а также указывать на более тяжелое клиническое течение цереброваскулярной патологии и высокий риск развития сосудистой деменции [49, 50].

Обнаружена связь между состоянием костной ткани и ишемическим инсультом. Низкая МПКТ может не только указывать на риск развития нарушений мозгового кровообращения (НМК), но и влиять на отдаленные последствия ишемического инсульта [51, 52]. Кроме того, есть основания полагать, что низкая МПКТ может быть связана с ухудшением когнитивных функций как в острый период НМК, так и в период восстановления после инсульта [53].

В свою очередь инсульт является фактором риска развития ОП, падений и переломов. Пациенты, недавно перенесшие инсульт, редко проходят обследование и получают лечение по поводу ОП, что может повышать вероятность переломов [54, 55]. Риск переломов у лиц, перенесших инсульт, в четыре раза выше. У 3–6% пациентов, перенесших НМК, переломы случаются в течение одного года после инсульта [56]. Характер потери костной массы, наблюдаемый у пациентов с инсультом, отличается от такового у лиц с постменопаузальным ОП. Потеря костной массы может ограничиваться парализованной стороной и быть более выраженной в верхних конечностях. У пациентов с НМК существует много причин развития ОП, включая ограничение физической активности и снижение нагрузки из-за паралича, недостаточность питания из-за расстройств пищевого поведения, прием различных лекарств и снижение витамина D из-за нехватки солнечного света (риc. 2) [57].

Ускоренная потеря МПКТ [58] может привести к переломам у выживших после инсульта, а ограничение нагрузки на пораженную конечность – к потере костной массы. У больных, перенесших НМК, большинство переломов происходит на гемиплегичной стороне тела, поскольку на поврежденной стороне МПКТ на 4,6–14,0% ниже, чем на неповрежденной [59]. Социальная депривация, недоедание, уменьшение воздействия солнца и последующий дефицит витамина D ускоряют потерю костной массы у выживших после инсульта [60]. Потеря костной массы начинается сразу после НМК, продолжается в течение трех-четырех месяцев после инсульта и далее более медленными темпами в течение года [61]. Кроме того, у пациентов, перенесших инсульт, могут иметь место различные неврологические дефициты, которые способны привести к снижению физической активности и использования парализованной конечности, что также может обусловливать потерю костной массы. Патогенез постинсультного ОП не вполне ясен [62]. Речь идет о потенциально сложной причинно-следственной связи между сосудистой патологией головного мозга и ОП.

Не существует конкретных рекомендаций по скринингу ОП у больных, перенесших НМК, несмотря на доказательства того, что после инсульта риск переломов повышен из-за хрупкости кости. Старение населения и все возрастающее бремя инсульта подчеркивают необходимость разработки рекомендаций по скринингу ОП и инструментов для оценки риска развития такового, специфичных для пациентов, перенесших НМК [57].

Неврологические заболевания, ассоциированные с расстройствами движения и сопровождающиеся снижением физической активности, вносят дополнительный вклад в изменение костной структуры. Поскольку малоподвижный образ жизни не обеспечивает достаточной нагрузки для поддержания костной и мышечной массы, риск переломов повышается [63]. Кроме того, психологические факторы, такие как отсутствие мотивации, социальная изоляция и страх падения, еще больше могут препятствовать физической активности [64]. Стресс также связан с более низкой МПКТ и повышенным риском переломов [65]. Во время длительного стресса активируется ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечники», что приводит к повышению содержания кортизола и, следовательно, нарушению баланса в ремоделировании костей [66].

Болезнь Паркинсона (БП) является самым быстрорастущим по частоте встречаемости неврологическим расстройством. Определяющими его признаками являются тремор, мышечная ригидность, брадикинезия и постуральная неустойчивость, которые в сочетании с немоторными симптомами, такими как когнитивные нарушения и ортостатическая гипотензия, увеличивают риск падений. Наряду с низкой минеральной плотностью костей при БП высок риск переломов.

Сочетание тремора, ригидности и брадикинезии с немоторными симптомами, которые также широко распространены и неоднородны, включая ортостатическую гипотензию, когнитивные нарушения, мышечную слабость/саркопению и нарушение питания, оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов с БП и лиц, осуществляющих уход за ними. Сочетание моторных и немоторных симптомов обусловливает высокий риск падений [67]. При этом примерно у 60% пациентов с БП случается как минимум одно падение в год [68]. Наряду с ОП повышенный риск падений обусловливает высокий уровень переломов при БП. Скрининг и стратегии терапии ОП должны быть включены в руководящие принципы лечения БП. Предоставление конкретных рекомендаций, связанных со здоровьем костей, в национальных руководящих принципах по остеопорозу должно быть приоритетом, учитывая высокую нагрузку переломов у пациентов [69]. Рекомендации по оценке состояния костной системы представлены на рис. 3 [69].

Лечение остеопороза у пациентов с неврологическими расстройствами

Наличие неврологических расстройств вносит дополнительную сложность и формирует потенциальные барьеры при назначении антиостеопоротических препаратов из-за распространенных двигательных нарушений и немоторных симптомов, таких как дисфагия, замедленная моторика кишечника, мальабсорбция и когнитивные нарушения, в дополнение к сложной схеме приема лекарственных препаратов. Профилактика низкотравматических переломов является доминирующей стратегией в антиостеопоротической терапии [70].

Пероральные бисфосфонаты, которые подавляют резорбцию костей, как правило, являются первой линией лечения. Однако пероральный прием бисфосфонатов может быть трудновыполнимым из-за дисфагии и строгого графика лечения (рано утром натощак с дальнейшим поддержанием вертикального положения во время голодания в течение 30 минут и более после приема препарата). Подобные ограничения делают терапию пероральными бисфосфонатами мало применимой у большой категории пациентов с неврологическими заболеваниями самого разного генеза.

Наиболее эффективным препаратом из группы бисфосфонатов считается золедроновая кислота (по 5 мг внутривенно капельно один раз в 12 месяцев), показанием к назначению которой является постменопаузальный остеопороз, остеопороз у мужчин и глюкокортикостероидный остеопороз. Внутривенное введение золедроновой кислоты обычно проводится в течение трех лет, что сопровождается существенным снижением риска переломов, в частности относительным снижением риска переломов непозвоночных костей на 40% и позвоночных костей на 75% [71]. Однако если на фоне лечения ОП отмечается отсутствие желаемого прироста минеральной плотности кости или развивается низкоэнергетический перелом, то оно может быть продлено. В этом отношении показательны результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования HORIZON-RFT у пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу перелома шейки бедренной кости. Риск развития новых переломов бедра снизился на 35%, вероятность смерти от всех причин сократилась на 28% в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с группой плацебо [72].

Назначение золедроновой кислоты имеет преимущества не только с позиции динамики МПКТ. Оно может быть клинически обоснованным у пациентов с нарушением глотания, когнитивными нарушениями и расстройствами движений. Хотя профилактика переломов настоятельно рекомендуется, она остается сложной проблемой у пациентов с деменцией. Несколько вмешательств, направленных на снижение риска переломов, доказали свою эффективность. Рекомендуется прием добавок витамина D, особенно тем, у кого отмечается недостаточный его уровень в плазме и в анамнезе имели место падения. Ежегодные инфузии золедроновой кислоты рассматриваются в качестве решения проблем, связанных с плохой приверженностью к лечению пероральными препаратами, одновременно с этим они демонстрируют экономическую эффективность и уменьшают административную нагрузку на медицинский персонал [73]. В настоящее время эффективность золедроновой кислоты при БП оценивается в продолжающемся исследовании TOPAZ [74].

В современной стратегии развития медицинской и фармацевтической промышленности важное место отводится замене зарубежных препаратов отечественными.

В 2020 г. в рамках импортозамещения в клиническую практику был введен отечественный препарат золедроновой кислоты Остеостатикс®. При оценке безопасности и переносимости нового отечественного генерического препарата золедроновой кислоты (Остеостатикс®) в условиях реальной клинической практики у больных ОП частота нежелательных реакций не превышала таковую при использовании оригинального препарата золедроновой кислоты [75].

Вопросы плейотропного влияния терапии ОП требуют отдельного рассмотрения. Воспаление и отек мозга часто ухудшают функциональный прогноз у пациентов с инсультом. В связи с этим особый интерес представляют исследования, в которых установлено, что введение золедроновой кислоты после инсульта значительно подавляет церебральное воспаление, ослабляя ишемическое нейрональное повреждение [76].

Возрастное снижение когнитивных способностей может усиливаться из-за побочных эффектов лекарств. Сообщалось, что у пожилых женщин и мужчин с ОП когнитивные функции оставались стабильными через 12 месяцев после первого приема золедроновой кислоты [77]. Следует отметить удобный режим дозирования препарата (один раз в год), что важно с учетом данных о низкой приверженности к лечению больных с сосудистой патологией головного мозга [78]. У пациентов с широким спектром неврологических нарушений золедроновая кислота является препаратом выбора.

Заключение

На сегодняшний день получено множество научных доказательств тесной связи между ОП и различными неврологическими заболеваниями, которые могут сопровождаться иммобилизацией, влиять на когнитивные способности, увеличивать риск переломов. Терапия ОП у лиц с неврологическими расстройствами имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать в клинической практике. Продолжение исследований в этой области представляется особенно актуальным, поскольку эти состояния существенно влияют на качество жизни и уровень функциональной независимости пациентов. Рассмотрение церебрально-костных взаимодействий открывает новые горизонты в разработке персонализированных стратегий ранней диагностики и профилактического лечения как ОП, так и ряда заболеваний головного мозга.