Дефицит пируваткарбоксилазы, тип C: клиническое наблюдение

Пируваткарбоксилаза (ПК) представляет собой биотинсодержащий фермент, катализирующий аденозинтрифосфат-зависимое карбоксилирование пирувата в оксалоацетат – ключевой промежуточный продукт в цикле трикарбоновой кислоты [1]. Дефицит пируваткарбоксилазы (ДПК) – редкое нейрометаболическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся метаболическими кризами с ацидозом, отсутствием прибавки в весе, задержкой психоречевого и моторного развития и рецидивирующими миоклоническими или тонико-клоническими судорогами, нередко проявляющееся в раннем возрасте. Выделяют три типа заболевания, различающиеся по тяжести течения и биохимическим показателям [2]:

• тип B («французский»), отличается неонатальным дебютом и неблагоприятным исходом;
• тип A («североамериканский»), характеризуется легкой или умеренной гиперлактатацидемией и более длительной выживаемостью;
• тип C, имеет благоприятный прогноз и проявляется эпизодическим метаболическим ацидозом и кетоацидозом, возникающими исключительно в периоды метаболического стресса [3].

Распространенность

Распространенность ДПК в общей популяции составляет примерно 1:250 000 живорожденных [3]. Показатели заболеваемости могут варьировать в зависимости от географического региона и этнической принадлежности, однако в структуре заболеваемости преобладают пациенты детского возраста. Заболевание встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола [4].

Молекулярный патогенез

Как уже отмечалось, ПК – биотинсодержащий митохондриальный фермент, который катализирует карбоксилирование пирувата в оксалоацетат. Данная реакция имеет ключевое значение для глюконеогенеза и энергетического обмена, поскольку обеспечивает поступление оксалоацетата в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) [3]. Следовательно, ПК участвует в активации цикла Кребса и цикла мочевины ПК. ДПК развивается вследствие мутаций в гене PC, расположенном на хромосоме 11 (локус 11q13). На сегодняшний день описано множество генетических дефектов, приводящих к снижению активности фермента, в том числе точечные мутации и делеции. Гомозиготные мутации обычно коррелируют с тяжелыми формами заболевания, тогда как гетерозиготные могут обусловливать стертую или более легкую клиническую картину [1].

Клинические характеристики синдрома

ДПК типа C проявляется кратковременными эпизодами кетоацидоза в младенческом и детском возрасте. Триггерами обычно служат интеркуррентные инфекции или нарушения диеты. Для типа C характерно нормальное либо замедленное моторное и психоречевое развитие. Ввиду редкости патологии клинический спектр описан на основании ограниченного числа наблюдений и включает эпизодическую атаксию, гемипарез, рецидивирующий респираторный дистресс-синдром, ассоциированный с инфекциями, судороги и гипотонию. В биохимическом анализе крови отмечаются метаболический ацидоз (эпизодический на фоне стресса), гипераммониемия, нарушения углеводного и энергетического обмена: повышение концентрации лактата и пирувата, снижение промежуточных метаболитов ЦТК. При нейровизуализации и других инструментальных исследованиях специфические изменения, присущие типам А и В, при типе С, как правило, не выявляются [4, 5].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику ДПК проводят с широким спектром метаболических нарушений, в частности с дефицитом биотинидазы, пируватдегидрогеназы, недостаточностью синтетазы голокарбоксилаз, а также с другими митохондриальными заболеваниями, нарушениями ЦТК и глюконеогенеза [4].

Лечение

На сегодняшний день этиотропная терапия ДПК отсутствует. Рекомендуется поддерживающая терапия, предусматривающая:

• внутривенное введение глюкозы;
• коррекцию метаболического ацидоза под контролем показателей кислотно-основного состояния;
• профилактику интеркуррентных заболеваний и своевременное купирование провоцирующих факторов (дегидратации, лихорадки, инфекционных эпизодов, рвоты);
• соблюдение диеты с высоким содержанием углеводов и белков и частыми приемами пищи;
• категорическое исключение кетогенной диеты [6].

Клинический случай

Мальчик находится под наблюдением врачей педиатрического отделения с двух с половиной лет – с момента поступления в стационар по поводу первого метаболического криза.

Ребенок от второй, физиологически протекавшей беременности, вторых самостоятельных срочных родов. Масса тела при рождении – 3480 г, длина тела – 57 см. Из-за дыхательных нарушений сразу после рождения ребенка перевели в отделение патологии новорожденных с диагнозом врожденной пневмонии и назначили антибактериальную терапию. Выписан из родильного дома на седьмые сутки жизни после стабилизации состояния.

В связи с задержкой моторного развития на первом году жизни ребенок наблюдался врачом-неврологом, регулярно проводились реабилитационные мероприятия и консервативная терапия с минимальным эффектом. Дополнительно выполнялся дневной видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ), по данным которого регистрировались умеренно выраженные нарушения биоэлектрической активности головного мозга со снижением реактивности коры, дезорганизацией и дизритмией основного ритма.

В настоящее время у ребенка сохраняется задержка психоречевого развития.

В возрасте 2,2 года на фоне острой респираторной инфекции (аналогичный эпизод отмечался у старшего брата) у ребенка возникла трехкратная рвота, отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных значений. На фоне амбулаторной регидратационной терапии в первые сутки наблюдалась положительная динамика, однако к вечеру вторых суток появились выраженная вялость, поверхностное шумное дыхание. Бригадой скорой медицинской помощи (СМП) ребенок был доставлен в реанимационное отделение областной больницы.

При поступлении состояние тяжелое, обусловленное интоксикацией. Лабораторно выявлены выраженный лактатацидоз, лейкоцитоз 27 × 10⁹/л, повышение содержания трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)) до 300–400 Ед/л. Начата антибактериальная и инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами. В первые сутки пребывания в реанимации зафиксировано ухудшение состояния из-за усиления гиперкапнии. Это потребовало подключения ребенка к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). На ИВЛ ребенок находился девять суток. На десятые сутки выполнена трахеостомия.

Осмотр невролога: метаболическая энцефалопатия, левосторонний гемипарез. Заподозрена болезнь обмена веществ.

Данные магнитно-резонансной томографии головного мозга (шестые сутки): признаки расширения субарахноидальных пространств и межполушарной щели, перивентрикулярная лейкопатия, мелкоочаговое образование.

В связи с тяжестью состояния пациента перевели в федеральный центр, где на фоне инфузионной терапии глюкозо-солевыми растворами, метаболической поддержки левокарнитином (в максимальной суточной дозе) и антибактериальной терапии удалось достигнуть стабилизации состояния. Ребенок переведен на самостоятельное дыхание.

Данные ВЭМ: основной ритм нерегулярный, частота в пределах возрастной нормы. Функциональные пробы без патологических изменений. Сон дифференцирован, однако физиологические паттерны сна нерегулярные. Зарегистрирована мультирегиональная эпилептиформная активность (острые потенциалы, комплексы «острая – медленная волна») в правых центрально-лобных и центрально-теменных отделах, левом лобном и лобном вертексном отделах, левых задневисочно-средневисочных отделах. Индекс активности во сне – 5–10%. За время длительного мониторирования эпилептические приступы и их ЭЭГ-паттерны не зафиксированы.

Выполнено генетическое обследование:

• тандемная масс-спектрометрия (спектр аминокислот и ацилкарнитинов) – без патологии;
• MLPA-анализ критического района 15q11 (аномальное метилирование) – отрицательно;
• поиск частых делеций и дупликаций в таргетных хромосомных областях – отрицательно.

Повторный метаболический криз зафиксирован в возрасте 4,1 года. Заболевание развилось остро после погрешности в диете (накануне вечером ребенок употребил избыточное количество белой рыбы). Клиническая картина включала трехкратную рвоту, субфебрильную лихорадку, выраженную сонливость и одышку. Бригадой СМП ребенок был доставлен в реанимационное отделение областной больницы.

При поступлении лабораторно подтвержден выраженный лактатацидоз. С учетом отягощенного анамнеза установлен назогастральный зонд, начаты энтеральное питание лечебной смесью, инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами, метаболическая поддержка левокарнитином и антибактериальная терапия. К пятым суткам состояние стабилизировалось, уменьшилась одышка, купирован ацидоз. Однако ввиду сохранявшейся неврологической симптоматики (эпизоды зависания, сонливость, возбудимость во время бодрствования) пациента перевели в педиатрическое отделение Сеченовского центра материнства и детства.

При поступлении в центр в биохимическом анализе крови выявлены:

• увеличение уровня лактата до 5,4 ммоль/л;
• повышение уровней трансаминаз: АЛТ – 123 Ед/л, АСТ – 297 Ед/л;
• значительное увеличение содержания креатинфосфокиназы – до 36 940 Ед/л;
• повышение лактатдегидрогеназы – до 878 Ед/л.

По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости и эхокардиографии патологических изменений не обнаружено.

Таким образом, в условиях стационара проводилась комплексная терапия, включавшая инфузионную поддержку глюкозо-солевыми растворами, метаболическую коррекцию левокарнитином и антибактериальную терапию. На фоне лечения достигнута стабилизация состояния. В неврологическом статусе отмечена устойчивая положительная динамика: повышение двигательной активности, регресс явлений возбудимости. Ухудшения по сравнению с догоспитальным периодом не зафиксировано.

Осмотр в период стабилизации: ребенок спокоен, адекватен, черепные нервы без видимой патологии, фиксирует и прослеживает взор, фотореакция сохранена, фонация и глотание не нарушены, сухожильные рефлексы живые, симметричные, мышечный тонус удовлетворительный, симметричный, объем движений в конечностях полный, походка атаксическая, менингеальные знаки отрицательные. Психоэмоциональное и речевое развитие: отмечается темповая задержка эмоционального и моторного развития; речь практически отсутствует, понимание обращенной речи частичное.

При повторном анализе данных молекулярно-генетического исследования выявлены два гетерозиготных варианта в гене PC:

• в экзоне 12 – вариант chr11:66863791G>A (c.1351C>T, NM_001040716.2), приводящий к замене p.Arg451Cys. Данный вариант ранее описан у пациентов с ДПК. Сегрегационный анализ подтвердил его отцовское происхождение;
• в экзоне 10 – вариант chr11:66868867G>A (c.1001C>T, NM_001040716.2), приводящий к замене p.Thr334Met. Этот вариант ранее не описан в литературе. Методом прямого секвенирования по Сэнгеру его наличие подтверждено у пробанда, однако у родителей он не обнаружен, что позволяет предположить возникновение мутации de novo.

На основании совокупности клинико-анамнестических данных (доношенная беременность, нормальные антропометрические показатели при рождении, повторные эпизоды лактатацидоза с нарушением сознания, задержка моторного развития) и результатов молекулярно-генетического анализа верифицирован диагноз: ДПК, тип C (OMIM 266150).

Пациент проконсультирован врачом-диетологом. Рекомендована диета с нормальным или незначительно повышенным содержанием белков и углеводов, ограничением жиров. Кетогенная и другие высокожировые диеты строго противопоказаны.

В настоящее время ребенок находится под динамическим наблюдением. На фоне соблюдения диетических рекомендаций и мер неспецифической профилактики интеркуррентных заболеваний рецидивов метаболических кризов в течение года не зафиксировано.

Заключение

Описан случай редкого нейрометаболического заболевания, которое, вероятно, встречается в детской практике чаще, чем диагностируется, ввиду неспецифичности и эпизодичности проявлений. Особенностью данного наблюдения является тяжелое течение обоих эпизодов метаболического криза (с угнетением сознания, подключением к аппарату ИВЛ, выполнением трахеостомии) при полном отсутствии судорожного синдрома.

На сегодняшний день этиотропная терапия ДПК не разработана, а специфические методы профилактики кризов отсутствуют. В связи с этим ключевую роль играет информированность клиницистов о данном заболевании, поскольку своевременная верификация диагноза позволяет выбрать корректную тактику ведения пациента как во время метаболического криза, так и на постгоспитальном этапе с целью профилактики рецидивов. 

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Ребенок является подопечным детского дома.