Терапия off label декомпенсированного сахарного диабета 2 типа у пациентки с хронической сердечной и почечной недостаточностью

Введение

Сахарный диабет (СД) 2 типа признан одним из факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1].

В патогенезе коронарной обструкции у пациентов с СД 2 типа ведущая роль принадлежит диабетической макроангиопатии, которая характеризуется агрессивным течением атеросклероза коронарных артерий [2]. При проведении коронароангиографии у больных часто выявляется многососудистое диффузное поражение коронарных артерий проксимального и дистального типов [3]. Патология коронарных артерий сочетается со специфическим поражением миокарда – диабетической кардиомиопатией. Последняя приводит к снижению сократительной способности миокарда и развитию ХСН [2, 3]. Смертность среди больных ХСН треть­его и четвертого функциональных классов по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [4] сопоставима со смертностью среди пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями [5].

Диабетическая кардиомиопатия – поражение миокарда, характеризующееся диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и развивающееся без четкой связи с артериальной гипертензией (АГ) и/или ИБС [6]. Установлено, что диастолическая дисфункция ЛЖ вызвана гипертрофией кардиомиоцитов и фиброзом миокарда. На клеточном уровне при образовании сократительного белка миокарда обнаруживаются дефекты в системе трансмембранного переноса кальция, а также в метаболизме жирных кислот [6].

Основными факторами риска развития указанных выше патологий считаются инсулинорезистентность (ИР) и гипергликемия. При гипергликемии повышаются уровни всех предшествующих промежуточных продуктов гликолиза. Как следствие, запускаются альтернативные пути окисления глюкозы: глицеральдегид-3-фосфат, глицерол и метилглиоксаль поступают в пути протеинкиназы С и конечных продуктов гликирования, фруктозо-6-фосфат – в гексозаминовый, глюкоза – в полиоловый пути. Патологические пути утилизации глюкозы и ее метаболитов приводят к развитию осложнений СД: поражению сосудистой стенки (ангиопатия) и нервной ткани (нейропатия) [7].

При плохой компенсации сахарного диабета и длительном его течении развиваются диабетическая макро- и микроангиопатия, диабетическая автономная кардионейропатия (ДАКН), нейропатия, ретинопатия, нефропатия, ассоциирующиеся с высокой инвалидизацией и смертностью [1, 2].

Сокращение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) связывают с применением препаратов, влияющих на все звенья патогенеза СД 2 типа и ИБС. Целью фармакотерапии являются снижение резистентности к инсулину, достижение целевых уровней гликемии, холестерина и липопротеинов в плазме крови, артериального давления (АД) [1, 8, 9].

При выборе препаратов необходимо учитывать наличие хронической болезни почек (ХБП) и ХСН, а также ожидаемые эффекты взаимодействия лекарственных средств [10].

Для профилактики ИБС всем пациентам с СД 2 типа показаны статины (вне зависимости от исходного уровня холестерина), дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) [8, 9].

Несмотря на наличие рекомендаций по оказанию медицинской помощи больным СД 2 типа, клинический опыт свидетельствует, что у эндокринологов и кардиологов нет единого подхода к тактике лечения таких пациентов. В связи с этим хотим представить опыт успешного ведения пациентки с СД 2 типа и кардиальными осложнениями.

Разбор клинического случая

В мировой практике получила распространение терапия off label. Согласно определению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов – агентства Министерства здравоохранения и социальных служб США под таковой следует понимать применение препарата по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции (например, возрастной группы) или по иным параметрам, не упомянутым в утвержденной инструкции [11].

Рассмотрим на конкретном примере назначение лекарственного средства off label.

Больная Я., 63 года, проходила лечение в городской клинической больнице № 4 г. Москвы в 2016 г. 

Из анамнеза: пациентка страдает АГ более 30 лет (привычное значение АД – 130/80 мм рт. ст., максимальное – 225/120 мм рт. ст.). Прием антигипертензивных препаратов проводился нерегулярно, в зависимости от самочувствия.

Отягощенная наследственность в отношении СД 2 типа по отцовской линии. В 49 лет (2002 г.) манифестация СД 2 типа. Назначена терапия немикронизированным глибенкламидом (производное сульфонилмочевины (СМ)). Препараты данной группы не влияют на ИР. Их действие направлено на стимулирование бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, усиление инкреции инсулина, восстановление чувствительности бета-клеток к глюкозе, усиление действия инсулина (эндогенного и экзогенного) через увеличение числа рецепторов к инсулину.

Контроль глюкозы в крови осуществлялся нерегулярно.

В 2011 г. перенесла острый инфаркт миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST.

В январе и августе 2012 г. – нарушение мозгового кровообращения (НМК) по геморрагическому типу в бассейне левой средней мозговой артерии с развитием правостороннего гемипареза. Пациентке при первой госпитализации по поводу НМК назначена согласно рекомендациям [8, 9] монотерапия инсулином и рекомендован регулярный прием антигипертензивных препа­ратов.

С августа 2012 г. – снижение физической активности, повышение утомляемости, увеличение массы тела.

С 2012 по 2015 г. неоднократно лечилась стационарно и выписывалась с рекомендациями продолжить монотерапию инсулином.

В 2014 г. диагностировано нарушение сердечного ритма в виде постоянной формы фибрилляции предсердий.

В 2015 г. больная дважды госпитализировалась в эндокринологические отделения стационаров г. Москвы для коррекции уровня глюкозы в крови и подбора оптимальной сахароснижающей терапии.

На основании выписных эпикризов гликированный гемоглобин (HbA1c) составлял 13,1% (для пожилых пациентов с тяжелыми осложнениями и сопутствующими заболеваниями целевой уровень ≤ 7,5%) [8]. Назначен инсулин 108 МЕ/сут: Левемир 34 МЕ два раза в день, Актрапид 20 МЕ перед завтраком, 10 МЕ перед обедом и 10 МЕ перед ужином.

В августе 2015 г. уровень инсулина составлял 240 мкЕд/мл, что превышало верхнюю границу нормы (2,6–24,9 мкЕд/мл) почти в десять раз. 

Несмотря на строгое соблюдение диеты и увеличение доз инсулина, гликемия оставалась вы­сокой. При самоконтроле в амбулаторных условиях абсолютные значения гликемии натощак – 15 ммоль/л, постпрандиальной – 25 ммоль/л. Из-за ХБП четвертой стадии монотерапия инсулином была продолжена.

В выписном эпикризе от 2015 г. зафиксированы  данные абдоминального ожирения по типу «яблоко», индекс массы тела 41,2 кг/м², поставлен диагноз «ожирение третьей степени». Причина – гиперинсулинизм.

В июле 2015 г. скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентки составила 29 мл/мин/1,73 м².

С позиций доказательной медицины и исходя из патогенеза нарушений углеводного обмена целесообразность интенсификации лечения больных СД 2 типа путем увеличения дозы инсулина в отношении эффективности и безопасности не подтверждена. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о развитии серьезных нежелательных явлений в результате применения высоких доз инсулина [12]. При этом отмечена прямая зависимость между уровнем смертности и суточной дозой инсулина: чем выше доза, тем выше смертность [13].

Анализ данных регистра Великобритании (85 000 больных СД 2 типа) показал, что смертность от рака среди получавших инсулинотерапию была выше на 40%, сердечно-сосудистые события на фоне применения инсулина происходили в 3,36 раза чаще, чем на фоне применения инсулина в комбинации с метформином [14].

Согласно гравицентрической концепции высокие дозы сахароснижающих препаратов с проэнергетическим эффектом, таких как инсулин и производные СМ, неизбежно увеличивают заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых и онкологических патологий [15, 16]. Поэтому инсулинотерапия должна назначаться в физиологичных дозах – не более 0,6 ЕД/кг массы тела в сутки, у больных морбидным ожирением длительная инсулинотерапия недопустима [15].

При уровне HbA1c 13,1% требуется перевод больного на комбинированную терапию инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами, влияющими на ИР [8, 9, 17], однако в данном случае этого сделано не было.

Поскольку прогрессирование диабетической макро- и микроангиопатии, как правило, связывают с ИР, следует рассмотреть возможность назначения препаратов, влияющих на ИР, в частности метформина. Он потенцирует чувствительность периферических тканей к инсулину и особенно эффективен при ИР [17].

Биодоступность метформина достигает 50–60%, большая часть всасывается в тонкой кишке. Выводится препарат почками. В плазме крови метформин не связывается с белками-транспортерами. Терапевтическая концентрация препарата в крови составляет до 2 мг/мл.

При назначении высоких доз метформина, когда его содержание в крови достигает 4 мг/мл и выше, может развиваться лактатацидоз – метаболический ацидоз с большой анионной разницей (≥ 10 ммоль/л) и уровнем молочной кислоты в крови > 4 ммоль/л [8, 18]. Смертность в результате данного осложнения превышает 50%.

Накопление лактата происходит вследствие торможения окислительных реакций в митохондриях, преимущественно в гепатоцитах. В биохимическом анализе крови отмечается активность лактат-аниона > 4,0 ммоль/л, гипер­гликемия или нормогликемия, повышенный креатинин, гиперкалиемия, декомпенсированный метаболический ацидоз: рН < 7,3, уровень бикарбоната в сыворотке ≤ 18 ммоль/л (норма 24,0–28,0 ммоль/л), анионная разница ≥ 10–15 ммоль/л (с коррекцией на гипоальбуминемию) [8]. Для клинической картины характерны миалгии, не купирующиеся анальгетиками, боли в сердце, не снимаемые антиангинальными средствами, животе, головные боли, тошнота, рвота, слабость, адинамия, артериальная гипотония, тахикардия, одышка. При тяжелой форме лактатацидоза – нарушение сознания (от сонливости до комы), дыхание Куссмауля.

Факторами риска лактатацидоза считаются сниженная СКФ (менее 30–60 мл/мин/1,73 м²), печеночная недостаточность вследствие цирроза печени, гипоксические состояния при ХСН, обезвоживание, дыхательная недостаточность. Вклад каждого фактора в развитие указанного состояния оценить сложно [19], поэтому в клинической практике они, как правило, суммируются.

Пациентам необходима экстренная коррекция кислотно-щелочного баланса крови путем введения растворов буферов. Расчет необходимого натрия гидрокарбоната производится по формуле [20]:

Количество вещества = ВЕ × М × 0,3, 

где ВЕ – дефицит оснований в ммоль/л;

М – масса тела в кг.

Проведенные в XX в. исследования влияния метформина на активность лактата в плазме крови у здоровых лиц свидетельствуют о его повышении до 2 ммоль/л [21], критическая концентрация составляет 4 ммоль/л [8].

По данным опубликованного в 2016 г. обзора [18], частота развития лактатацидоза составляет менее 1 : 10000. Переоценка его риска врачами ограничивает назначение метформина и других препаратов, влияющих на ИР. Однако за последние пять лет описаны единичные случаи лактатацидоза при печеночной недостаточности [19]. Сообщений о развитии лактатацидоза на фоне приема метформина в доступной нам литературе не встречалось.

Доля пациентов, принимавших метформин off label при наличии одного или двух противопоказаний, 15 лет назад достигала практически 25% [22, 23]. Метформин можно назначать при СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м² [8]. С большой осторожностью – при СКФ 30–45 мл/мин/1,73 м² [24] при ежедневном контроле клиренса креатинина и клинических признаков лактатацидоза в момент нахождения в стационаре. Последнее важно, поскольку специфические предвестники лактатацидоза не установлены [25].

Для больных СД 2 типа имеет большое значение профиль сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов.

Результаты 115 исследований длительностью от шести месяцев и более продемонстрировали, что риск смертельных исходов на фоне терапии производными СМ увеличивался в 1,22 раза, отношение рисков НМК (по ишемическому и геморрагическому типу) составило 1,28 (по сравнению с инсулином, метформином, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4)) [26].

У пациентов с ХСН монотерапия инсулином ассоциировалась с 1,25-кратным увеличением совокупного риска сердечно-сосудистых событий (острый ИМ, НМК, жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма) и смерти [27]. Данные о риске смерти при назначении препаратов СМ были противоречивы. Применение метформина сокращало совокупный риск в 0,86 раза и не влияло на прогрессирование ХСН.

Таким образом, риск развития НМК у больных СД 2 типа на фоне терапии производными СМ выше. Однако утверждать, что развитие острого ИМ и НМК у больной Я. было следствием приема немикронизированного глибенкламида, ошибочно. В то же время с позиции гравицентрической концепции производные СМ являются проэнергетическими препаратами, и на фоне их применения следует ожидать повышения заболеваемости от сердечно-сосудистых причин по сравнению с лекарственными средствами, оказывающими влияние на ИР.

Частота эпизодов острой сердечной недостаточности может возрастать при декомпенсации СД 2 типа, то есть при уровне глюкозы в крови более 11 ммоль/л [27]. С января 2016 г. состояние больной Я. ухудшилось. Из-за декомпенсированного СД прогрессировала ХСН. При незначительной физической нагрузке появлялась одышка. Вечером отмечались отеки голеней. За месяц до госпитализации усилилась одышка, увеличилась площадь отеков – ноги до нижней трети бедер, подкожная клетчатка живота.

За три дня до госпитализации состояние пациентки резко ухудшилось. Одышка появлялась даже при незначительной нагрузке, усиливалась в горизонтальном положении. Больная занимала вынужденное положение и спала в кресле.

В связи с прогрессирующей одышкой, переходящей в удушье, пациентка госпитализирована в отделение кардиореанимации городской клинической больницы № 4.

Состояние при поступлении. Состояние характеризовалось как тяжелое. Положение ортопноэ. Кожные покровы влажные, частота дыхательных движений – 36 в минуту, выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы в легких. В нижних отделах легких от уровня пятого ребра по среднеключичной линии дыхание не выслушивалось.

Ритм сердца неправильный, частота сокращений – 128 в минуту, АД – 150/90 мм рт. ст.

Язык влажный, чистый.

Живот увеличен в объеме из-за подкожной жировой клетчатки, напряжен вследствие асцита, при пальпации болезненный в эпигастрии.

Перкуторно граница печени ниже края реберной дуги на 15 см, пальпаторно печень не определялась. Массивные отеки голеней и бедер, подкожной клетчатки живота – до грудины.

Окружность бедер – 138 см, живота – 154 см, индекс массы тела – 43,0 кг/м². Клинический анализ крови: гемоглобин – 101 г/л, эритроциты – 3,7 × 10⁹/л, лейкоциты – 20,5 × 10⁹/л (нейтрофилы 69,1%, лимфоциты 23,1%, моноциты 4,9%), тромбоциты – 351 × 10⁹/л, скорость оседания эритроцитов – 58 мм/ч. Биохимический анализ крови: глюкоза – 23,2 ммоль/л, холестерин – 4,1 ммоль/л, мочевая кислота – 513 мкмоль/л, мочевина – 32 ммоль/л, креатинин – 209 мкмоль/л, СКФ (CKD-EPI) – 21 мл/мин/1,73 м², аспарта­тамино­трансфераза – 35 ЕД/л, аланинаминотрансфераза – 51 ЕД/л, лактатдегидрогеназа – 297 ЕД/л, креатинфосфокиназа – 197 ЕД/л, общий белок – 79 г/л, калий – 5,8 ммоль/л, адренокортикотропный гормон – 2,6 пг/мл, кортизол – 11,59 пг/мл, С-пептид – 2,68 нг/мл, инсулин – 186,7 мкЕд/мл, HbA1c – 13,4%, тирео­тропный гормон – 1,42 мкЕд/мл, свободный тироксин – 1,82 пг/мл, свободный трийодтиронин – 2,8 пг/мл, антитела к тиреопероксидазе – 6,2 МЕ/мл. Уровень NTproBNP – 1870 пг/мл. Гликемический профиль: 04:00 – 12,5 ммоль/л, 09:00 – 14,8, 13:00 – 19,0, 17:00 – 18,0, 22:00 – 15,0 ммоль/л.

Общий анализ мочи: цвет светло-желтый, прозрачность полная, плотность – 1,030 г/см³, реакция кислая, белок – 0,24 г/л, глюкоза – 4 г/дл, кетоновые тела отсутствуют, лейкоцитов в поле зрения – 40–60, эритроцитов в поле зрения – 20–30, бактерии отсутствуют.

Коагулограмма: международное нормализованное отношение – 1,3, активированное частичное тромбопластиновое время – 64,8.

Рентгенография органов грудной клетки: признаки легочной гипертензии, увеличение сердца влево, двусторонний гидроторакс с уровнем жидкости от пятого ребра, двусторонняя пневмония.

Электрокардиография: фибрилляция предсердий, частота сердечных сокращений – 154 в минуту, депрессия ST V3–V6 до 2 мм.

Эхокардиография: аорта – размер 3,1 см, стенки кальцинированы. Створки аортального клапана уплотнены. Раскрытие 1,9 см. Левое предсердие – размер 5,2 см. Створки митрального клапана уплотнены, противофаза есть. Левый желудочек – конечный систолический размер – 4,3 см, конечный диастолический размер – 5,4 см, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу – 1,3 см, толщина задней стенки в диастолу – 1,3 см, фракция выброса – 41%, систолическое давление в легочной артерии – 53 мм рт. ст. Правый желудочек – конечный систолический размер – 3,9 см. Зоны гипо- и акинезии не выявлены.

Допплер-эхокардиография: аортальный клапан +, митральный ++, трикуспидальный ++, клапан легочной артерии +.

Заключение: атеросклероз аорты, створок аортального и митрального клапанов, снижение глобальной сократимости ЛЖ, дилатация всех камер сердца, легочная гипертензия.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек: гепатомегалия, холецистолитиаз, диффузные изменения поджелудочной железы, кисты левой почки (1,8 × 2,2 см).

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий – стенозирующий атеросклероз (25–31%) магистральных артерий головы.

Дуплексное сканирование вен нижних конечностей – визуализированные вены проходимы.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы – при цветном допплеровском картировании: кровоснабжение паренхимы в норме. Регионарные лимфатические узлы не увеличены. Объем щитовидной железы – 14,7 см³. Диффузное увеличение щитовидной железы. Жидкостные образования – кисты 0,7 × 0,9 см.

Терапия. В первые двое суток зафиксированы высокие значения гликемии – 23–32 ммоль/л, что потребовало продолжения инсулинотерапии в суточной дозе 108–120 МЕ под контролем глюкозы в крови каждые три часа.

После купирования острой сердечной недостаточности больная переведена в кардиологическое отделение, где лечение было продолжено на основании клинических рекомендаций по диагностике и лечению ХСН [4]: ривароксабан, бисопролол, фуросемид, индапамид, аторвастатин. Респираторные фторхинолоны (офлоксацин) внутривенно для лечения пневмонии. Ингибиторы АПФ, БРА, дабигатран и спиронолактон не назначались по причине СКФ 21 мл/мин/1,73 м² и гиперкалиемии 5,8 ммоль/л. Антигипергликемическая терапия: Протафан 38 МЕ два раза в сутки, Актрапид 10 МЕ три раза в сутки, так как при меньших дозах у больной гликемия превышала 11–12 ммоль/л.

Принимая во внимание уровень инсулина в 2015 г. – 240 мкЕд/мл (норма 2,6–24,9 мкЕд/мл), при поступлении в городскую клиническую больницу № 4 – 186,7 мкЕд/мл и HbA1c 13,4%, обсуждался вопрос о возможности назначения препаратов, влияющих на ИР. Поскольку риск развития лактатацидоза был высоким (СКФ 21 мл/мин/1,73 м²) и у больной была ХСН четвертого функционального класса по NYHA, принято решение воздержаться от их назначения до компенсации ХСН на уровне второго функционального класса, подтверждаемого снижением NTproBNP менее 125 пг/мл [4].

В дальнейшем коллегиальным решением консилиума и с письменного согласия пациентки был назначен метформин в дозе 500 мг два раза в сутки (максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут) под ежедневным лабораторным контролем креатинина, бикарбоната сыворотки и клинических признаков лактатацидоза.

Результаты лечения. На фоне комбинированной терапии суточная доза инсулина снизилась с 108 до 58 МЕ (Протафан 20 МЕ два раза в день, Актрапид 6 МЕ три раза в день). Гликемия натощак и постпрандиальная составили 7,5 и 11,0 ммоль/л соответственно, уровень креатинина в крови снизился до 149 мкмоль/л (СКФ – 31 мл/мин/1,73 м²), инсулина – до 24,1 мкЕд/мл.

Симптомы ХСН регрессировали до второго функционального класса NYHA. Дыхание характеризовалось как жесткое, проводилось во все отделы, хрипы не выслушивались, частота дыхательных движений – 18 в минуту. Частота сердечных сокращений – 88 в минуту. АД – 120/70 мм рт. ст.

Границы печени были в пределах правой реберной дуги.

Клинический анализ крови: гемоглобин – 109 г/л, эритроциты – 3,7 × 10⁹/л, лейкоциты – 8,1 × 10⁹/л, тромбоциты – 325 × 10⁹/л, скорость оседания эритроцитов – 40 мм/ч.

Биохимический анализ крови: глюкоза – 8,4 ммоль/л, холестерин – 4,7 ммоль/л, креатинин – 149 мкмоль/л, СКФ (CKD-EPI) – 31 мл/мин/1,73 м², калий – 5,1 ммоль/л.

Гликемический профиль: 04:00 – 6,3 ммоль/л, 09:00 – 7,5, 13:00 – 9,8, 17:00 – 8,8, 22:00 – 7,9 ммоль/л.

Общий анализ мочи: цвет светло-желтый, прозрачность полная, плотность – 1,020 г/см³, реакция кислая, белок – 0,099 г/л, глюкоза и кетоновые тела отсутствуют, лейкоцитов в поле зрения – 2–3, эритроциты и бактерии в поле зрения отсутствуют.

Обоснование выбора препаратов. В рассмотренном клиническом случае имеет место классический вариант течения заболевания: медленно прогрессирующая гипергликемия без кетоацидоза на фоне ожирения, высокий уровень инсулина, снижение чувствительности к инсу­лину.

Зон нарушения локальной сократительной способности миокарда не выявлено, поэтому развитие ХСН со снижением фракции выброса до 41% и уровнем NTproBNP 1870 пг/мл обусловлено комбинацией факторов. Речь, в частности, идет об атеросклерозе коронарных артерий, диабетической микроангиопатии и кардиомиопатии, диабетической автономной кардионейропатии, фиброзе миокарда и метаболической ишемии, прогрессирующих вследствие декомпенсации СД 2 типа, артериальной гипертензии, тахисистолической форме фибрилляции предсердий с частотой сердечных сокращений более 100 в минуту.

Известно, что пациенты с СД 2 типа и ХБП подвержены высокому риску развития ССЗ [8, 28].

На фоне декомпенсации заболевания в течение года прогрессировала диабетическая нефропатия – снижение СКФ (CKD-EPI) с 29 до 21 мл/мин/1,73 м². Это стало основанием отказаться от назначения ингибиторов АПФ или БРА, необходимых для лечения ХСН.

Уровень калия в сыворотке крови 5,8 ммоль/л – противопоказание для применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов.

Значительное ухудшение качества жизни пациентки отмечено в августе 2012 г. после повторного НМК по геморрагическому типу, развития которого можно было избежать при регулярном приеме антигипертензивных препаратов и контроле АД.

Наличие постоянной формы фибрилляции предсердий определило максимальный, соответственно возрасту, риск кардиоэмболического НМК и тромбоэмболических осложнений по шкале CHA-2-DS-2-VASc [29] – семь баллов.

Больная нуждалась в терапии антикоагулянтами. Выделить лидера по эффективности и безопасности среди ривароксабана, дабигатрана и апиксабана на сегодняшний день невозможно из-за отсутствия рандомизированных сравнительных исследований их действия и частоты развития геморрагических осложнений [30].

Противопоказанием к применению дабигатрана у больной Я. послужила СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м².

Опубликованный в 2015 г. суб­анализ эффективности и безопасности ривароксабана у пациентов с СД 2 типа и неклапанной фибрилляцией предсердий подтверждал целесообразность его применения в указанной популяции [31].

При выборе сахароснижающей терапии для больной Я. необходимо было учитывать пожилой возраст, наличие ожирения, ХСН и ХБП, отягощенный кардиологический и неврологический анамнез.

В настоящее время аспекты сердечно-сосудистой безопасности являются приоритетными при выборе индивидуальной тактики ведения пациента с СД 2 типа. Можно предполагать отсутствие увеличения риска ССЗ у больных СД 2 типа при использовании препаратов инкретинового ряда.

Влияние препаратов инкретинового ряда на снижение сердечно-сосудистого риска подтверждено результатами международных многоцентровых исследований: саксаглиптина (ДПП-4) – SAVOR [32], ситаглиптина (ДПП-4) – TECOS [33], госоглиптина (первый отечественный ингибитор ДПП-4) [34], ликсисенатида (агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1)) – ELIXA [35].

Для снижения количества сердечно-сосудистых событий и смертей следует отдавать предпочтение препаратам с подтвержденными преимуществами в отношении профилактики ССЗ. Снижение сердечно-сосудистого риска при применении лираглутида (ГПП-1) и эмпаглифлозина (ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа) обусловлено уменьшением макроальбуминурии, АД, HbA1c, массы тела [28]. Согласно результатам исследований оба препарата оказывают нефропротективное воздействие (эмпаглифлозин – исследование EMPA-REG Outcoume [36], лираглутид – исследование LEADER [37]). Однако пациенты с СКФ менее 30–45 мл/мин/1,73 м² в исследования не включались, поэтому назначение этих препаратов при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² в настоящее время противопоказано.

Исключение составляют ингибиторы ДПП-4. Их можно назначать при СКФ менее 29 мл/мин/1,73 м² [8].

Комбинация инсулина и ПССП, влияющих на ИР, признана рациональной с точки зрения снижения смертности у пациентов с СД 2 типа и ИБС.

Установлено, что метформин не только не связан с риском прогрессирования ХСН, но и не приводит к увеличению общей смертности и риска смерти вследствие сердечно-сосудистых событий [25]. Однако при рассмотрении возможности его назначения следует учитывать значения СКФ. Поэтому больным показана нормализация функции почек (диуретическая терапия с контролем СКФ и водно-электролитного баланса).

При низкой СКФ концентрация метформина в крови увеличивается и необходимо уменьшать дозу в несколько раз.

Если накопление лактата происходит из-за торможения окислительных реакций в митохондриях (главным образом в гепатоцитах), при печеночной недостаточности, гипоксических состояниях, ХСН третьего-четвертого функциональных классов (NYHA), обезвоживании, дыхательной недостаточности, метформин также назначать нельзя.

Пациентке Я. метформин был противопоказан по причине ХБП четвертой стадии и ХСН четвертого функционального класса (NYHA).

После компенсации ХСН до второго функционального класса (NYHA) и снижения NTproBNP до 125 пг/мл риск развития лактатацидоза снизился. Поэтому было принято решение о назначении метформина в дозе 500 мг два раза в сутки под ежедневным контролем уровня креатинина, бикарбоната в сыворотке крови и клинических признаков лактатацидоза.

Доказательством верно принятого решения стали результаты лечения, подтвержденные данными лабораторных исследований и улучшением качества жизни больной. Так, в течение десяти дней удалось снизить дозу инсулина. Гликемия натощак и постпрандиальная составили 7,5 и 11,0 ммоль/л, уровень инсулина в крови снизился до верхней границы нормы – 24,1 мкЕд/мл. Результаты лечения продемонстрировали эффективность метформина в отношении ИР. Креатинин уменьшился до 149 мкмоль/л (СКФ 31 мл/мин/1,73 м²), калий – до 5,1 ммоль/л, что позволило назначить ингибиторы АПФ (БРА) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов, необходимые для лечения ХСН.

Заключение

На фоне комбинированной терапии инсулином и метформином качество жизни и ожидаемый прогноз пациентки значительно улучшились. Таких результатов нельзя было достичь при продолжении монотерапии инсулином. 

Информация о конфликте интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Информация о финансировании. Исследование выполнено на собственные средства авторов.

Информация о вкладе каждого автора. Авторы внесли равный вклад в выполнение исследования.