Диагностическое значение определения IgG4 сыворотки в дифференциальной диагностике склерозирующих холангитов

Рис. 1. Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография у пациента с IgG4-cклерозирующим холангитом: расширение внутрипеченочных желчных протоков.

Рис. 2. Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография у пациента с первичным склерозирующим холангитом:

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов с IgG4-склерозирующим холангитом и первичным склерозирующим холангитом

Таблица 2. Показатели сывороточных IgG, IgG4, IgG4/IgG при IgG4-склерозирующем холангите и первичном склерозирующем холангите

Рис. 3. Зависимость вероятности наличия ПСХ от уровня IgG сыворотки. Площадь под ROC-кривой составила 0,789 ± 0,055 с 95% ДИ 0,680–0,897. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001)

Рис. 4. Зависимость вероятности наличия ПСХ от уровня IgG4 сыворотки: площадь под ROC-кривой составила 0,828 ± 0,052 с 95% ДИ 0,727–0,929. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001)

Рис. 5. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности наличия ПСХ от значения соотношения IgG4/IgG: площадь под ROC-кривой составила 0,756 ± 0,062 с 95% ДИ 0,634–0,878. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001)

Таблица 3. Пороговые значения соотношения IgG4/IgG

Введение

IgG₄-склерозирующий холангит (IgG₄-СХ) – билиарное проявление IgG₄-ассоциированной болезни (IgG₄-АБ), при котором происходит инфильтрация стенок желчных протоков IgG₄-позитивными плазматическими клетками с последующим фиброзированием как внутрипеченочных, так и внепеченочных желчных протоков, что приводит к образованию стриктур [1]. Изменения желчных протоков при IgG₄-СХ нередко имитируют первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени (EASL) рекомендует оценивать уровень сывороточного IgG₄ у каждого пациента с ПСХ на момент постановки диагноза [2]. Однако интерпретация повышенных значений вызывает затруднения, так как увеличение сывороточного IgG₄ не является строго специфичным для IgG₄-CХ [3–5]. По данным разных исследований, повышение IgG₄ > 1,35 г/л наблюдается у 9–36% пациентов с ПСХ [4–7]. В литературе отмечено, что увеличение уровня IgG₄ в крови в четыре раза имеет более высокую специфичность и положительное прогностическое значение (100%) для IgG₄-СХ, однако чувствительность этого показателя существенно снижалась до 42% (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 31–55) [3, 8]. В исследованиях, посвященных определению порогового значения сывороточного IgG₄ при IgG₄-СХ и ПСХ, продемонстрирована значительная вариабельность данного показателя [3, 4]. В доступной нам литературе найдено лишь одно исследование, в котором оценивалось пороговое значение соотношения IgG₄/IgG в крови для дифференциальной диагностики IgG₄-АБ в сравнении с другими аутоиммунными заболеваниями, но без прицельной оценки этого показателя при IgG₄-СХ [9]. Поскольку тактика ведения и прогноз у пациентов с IgG₄-CХ и ПСХ значительно отличаются, поиск маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью при IgG₄-СХ представляется актуальной задачей.

Цель исследования – определение пороговых значений сывороточных IgG, IgG₄, соотношения IgG₄/IgG у пациентов с IgG₄-CХ и ПСХ для использования в дифференциальной диагностике.

Материал и методы

Проведено одноцентровое исследование, в котором участвовали пациенты в возрасте 18 лет и старше с верифицированным IgG₄-CХ (n = 32) и ПСХ (n = 67), госпитализированные в период с 2019 по 2023 г. Протокол исследования был утвержден этическим комитетом Сеченовского Университета, и каждый пациент дал письменное информированное согласие. Все пациенты были включены в исследование после тщательного анализа их клинических и лабораторных данных, результатов лучевых методов исследований желчевыводящих путей (магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, магнитно-резонансная панкреатикография (МРХПГ), компьютерная томография, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатикография (ЭРХПГ)) и морфологического исследования печени (при их наличии) (рис. 1). Для диагностики IgG₄-СХ использованы критерии HISORt [10]. Диагноз ПСХ был установлен на основании следующих признаков: увеличение уровня маркеров холестаза (щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтрансфераза); характерные изменения желчных протоков, обнаруженные при МРХПГ и/или ЭРХПГ (короткие четкообразные сужения/дивертикулоподобные выпячивания протоков) (рис. 2); характерные изменения при морфологическом исследовании печени (перипортальный склероз, фиб­роз в виде «луковой шелухи»); отсутствие признаков вторичного склерозирующего холангита.

Пациентам проводили определение общего IgG и IgG₄ иммуноферментным методом в сыворотке крови, а также рассчитывали соотношение IgG₄/IgG до начала проведения терапии глюкокортикостероидами. Референсные значения для IgG составили 7–16 г/л, а для IgG₄ ≤ 1,35 г/л.

Статистический анализ и графическое представление данных выполнены с использованием программы StatTech v.4.0.6 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% ДИ. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3) и межквартильного интервала (IQR). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна – Уитни. P < 0,05 считали статистически значимым. Для определения пороговых значений сывороточных IgG, IgG₄, соотношения IgG₄/IgG применен ROC-анализ. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена.

Результаты

В ходе сравнительного анализа групп пациентов с IgG₄-СХ и ПСХ, полученных методом сплошной выборки, было обнаружено, что для обоих заболеваний характерно преобладание мужчин (71,9 и 54,0% соответственно), однако IgG₄-СХ дебютировал в более старшем возрасте (59 ± 13 лет) по сравнению с ПСХ (41 ± 20 лет) (p < 0,001). Характеристика включенных в исследование пациентов приведена в табл. 1.

У 41,2% (95% ДИ 24,6–59,3) пациентов с IgG₄-СХ изначально ошибочно был установлен диагноз ПСХ. Медиана времени с момента дебюта заболевания до постановки диагноза IgG₄-СХ составила 10,5 месяцев. Показатели сывороточных IgG, IgG₄, IgG₄/IgG были выше при IgG₄-СХ в сравнении с пациентами с ПСХ (p < 0,001) (табл. 2). У 19,4% пациентов с IgG₄-CХ уровень IgG₄ в крови был в пределах нормы, а у 33% пациентов с ПСХ отмечалось повышение данного показателя > 1,35 г/л.

С помощью проведения ROC-анализа для оценки зависимости вероятности развития ПСХ со значениями уровня IgG, IgG₄ сыворотки крови и их соотношения были установлены следующие пороговые значения. Так, пороговое значение сывороточного IgG в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 17,1 г/л, чувствительность и специфичность модели для прогнозирования ПСХ при значении IgG ниже данной величины составили 75,0 и 72,4% соответственно (рис. 3). Для сывороточного IgG₄ пороговое значение в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 1,99 г/л, чувствительность и специфичность модели для прогнозирования ПСХ при значении IgG₄ ниже данной величины составили 92,3 и 74,2% соответственно (рис. 4). Наконец, пороговое значение соотношения IgG₄/IgG в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,11. Чувствительность и специфичность модели для прогнозирования ПСХ при значении этого соотношения ниже указанной величины составили 84,2 и 64,3% соответственно (рис. 5; табл. 3).

Обсуждение

Дифференциальная диагностика между IgG₄-СХ и ПСХ вызывает затруднения, поскольку клинико-инструментальные проявления у пациентов схожи. Наши результаты согласуются с выводами, полученными в других исследованиях. Например, в исследовании H. Ohara и соавт. для отличия IgG₄-СХ и ПСХ пороговое значение уровня сывороточного IgG₄ составляло 1,77 г/л с чувствительностью и специфичностью 91,5 и 87,6% соответственно [4]. В другом исследовании пороговое значение IgG₄ в крови составило 1,4 г/л c чувствительностью 90% и специфичностью 85% [3]. Более того, в некоторых исследованиях оценивали другие фракции IgG. Как было показано в работе M. Vujasinovic и соавт., сочетание нормального уровня IgG₂ и повышения IgG₁ (8,2 ± 2,6) в крови указывало на большую вероятность наличия ПСХ [11]. Еще в одном исследовании выявлено, что повышение сывороточного IgG₄ до двух норм и соотношение IgG₄/IgG₁ ≥ 0,24 характерны для IgG₄-СХ с чувствительностью и специфичностью 86 и 95% соответственно [3]. Однако использование этого показателя затрудняется тем, что определение уровня IgG₁ и IgG₂ сыворотки в большинстве лабораторий недоступно. Также было выявлено, что соотношение IgG₄/IgG > 0,129 чаще ассоциировалось с IgG₄-АБ (отношение шансов 31,25; 95% ДИ 15,31–63,79; p < 0,001) по сравнению с другими аутоиммунными заболеваниями, но при IgG₄-СХ данное соотношение не исследовалось [9]. В нашей работе пороговое значение соотношения IgG₄/IgG в крови < 0,11 было характерно для пациентов с ПСХ. Помимо сывороточных уровней IgG₄, также изучалось его содержание в желчи. Например, в двух исследованиях обнаружено, что пороговые значения IgG₄ в желчи, находящиеся в диапазоне 0,038–0,130 г/л, позволяли отличить IgG₄-СХ от ПСХ и холангиокарциномы [12, 13]. Однако для внедрения данного метода в клиническую практику необходимо проведение дополнительных исследований, а также существуют определенные трудности с получением чистых образцов желчи у пациентов, в частности, установка наружных дренажей приводит к возникновению вторичной инфекции и присоединению инфекционного холангита.

Следует отметить, что исследование имеет определенные ограничения, включая использование ретроспективного подхода и недостаточное измерение исследуемых параметров у части пациентов, что может повлиять на точность результатов. Кроме того, небольшая выборка исследования может сократить общую репрезентативность полученных данных. Необходимы дальнейшие многоцентровые и проспективные исследования для поиска высокочувствительных и специфичных маркеров для дифференциальной диагностики IgG₄-СХ и ПСХ.

Заключение

По результатам проведенного исследования было выявлено, что уровни сывороточных IgG и IgG₄, а также соотношение IgG₄/IgG были статистически значимо выше при IgG₄-СХ в сравнении с ПСХ. Для дифференциальной диагностики между ПСХ и IgG₄-СХ установлены пороговые значения сывороточных IgG и IgG₄, а также соотношения IgG₄/IgG: 17,1, 1,99 и 0,11 г/л соответственно.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.