Диагностика и лечение лиcтериоза: фокус на беременных и новорожденных

Динамика лабораторных показателей крови ребенка

Введение

Listeria monocytogenes – внутриклеточная грамположительная палочка, широко распространенная в природе и часто присутствующая в фекальной микрофлоре здоровых людей и животных. Возбудитель может быть выделен из различных источников: воды, почвы, растений и животных [1]. Бактерия устойчива к замораживанию, высушиванию и воздействию высоких температур, способна распространяться от клетки к клетке без контакта с внеклеточной средой [2].

По данным Роспотребнадзора, в России случаи листериоза регистрируются как единичные эпизоды. В 2024 г. было зафиксировано 208 случаев, 49 из них завершились летальным исходом [3]. Однако из-за низкой настороженности врачей в отношении этой инфекции и отсутствия тестирования при спонтанных абортах или преждевременных родах на ранних сроках беременности показатели реальной заболеваемости листериозом остаются неизвестными.

Клинические проявления листериоза варьируют от легких до инвазивных, угрожающих жизни форм. У здоровых людей заражение L. monocytogenes нередко ограничивается развитием нетяжелого гастроэнтерита. Между тем бактерия может вызывать тяжелые заболевания и приводить к летальному исходу у лиц из групп риска. Речь идет о беременных, пациентах пожилого возраста, больных онкологическими и хроническими заболеваниями, а также лицах с ослабленным иммунитетом [4]. Согласно метаанализу (более 12 тыс. пациентов с листериозом), факторами риска летального исхода являются пожилой возраст, первичная бактериемия, поражение центральной нервной системы, негематологические злокачественные новообразования, алкоголизм, хроническая болезнь почек, сердечно-сосудистые и легочные заболевания [5].

Несмотря на то что гестационный листериоз встречается редко, смертность и заболеваемость среди плодов и новорожденных от инфицированных матерей крайне высоки. Неслучайно листериоз считается одной из самых опасных инфекций для матери и ребенка [4]. Вследствие клеточно-опосредованной иммунной недостаточности, связанной с беременностью, даже кратковременная бактериемия у беременных может привести к трансплацентарной передаче инфекции [1]. Как известно, заражение во время беременности ассоциировано с преждевременными родами, выкидышем или мертворождением, особенно во втором и третьем триместрах. Кроме того, у новорожденных могут развиваться формы листериозной инфекции, такие как септический гранулематоз и менингит [4].

Инкубационный период L. monocytogenes у беременных составляет примерно 2–4 недели, однако симптомы могут возникать в течение 3–70 дней после заражения. L. monocytogenes чаще обнаруживается во втором или третьем триместре беременности. При инфицировании плода в первом триместре вероятность мертворождения выше, чем при заражении во втором или третьем триместре [6].

У беременной инфекция, вызванная L. monocytogenes, может протекать бессимптомно. Клиническая картина обычно включает легкие респираторные и диспепсические проявления. Самый распространенный симптом – лихорадка с температурой от 38 до 39 °C, как правило в отсутствие очевидной причины. Другие клинические признаки – хориоамнионит, в редких случаях – сепсис и менингит у матери. И клиническая картина, и рутинные лабораторные исследования могут быть неспецифическими. Нередко у беременных заболевание протекает бессимптомно или малосимптомно, что осложняет диагностику L. monocytogenes. Если у беременной наблюдается необъяснимая лихорадка и в анамнезе имеются указания на употребление потенциально контаминированной пищи, следует с повышенным вниманием отнестись к возможности гестационного листериоза [7].

Неонатальный листериоз у новорожденных клинически дебютирует в форме генерализованного сепсиса с летальностью до 50%, определяя до 25% случаев перинатальной смертности. Данная патология занимает третье место среди этиологических факторов неонатального менингита в мире. У части пациентов формируется гранулематозный сепсис с выраженным висцеральным и кожным поражением. Аспирация инфицированной амниотической жидкости провоцирует тяжелую интерстициальную пневмонию с летальностью до 50% [8].

В исследовании Y. Feng и соавт. общий уровень летальности при листериозе составил 26%, причем самый высокий показатель отмечался среди новорожденных (46%), а самый низкий – среди беременных (4%) [9].

При наличии типичной клинической картины у беременной ведущим методом верификации диагноза служит посев крови. Вагинальные мазки и посев мочи, как правило, отрицательны, поскольку колонизация L. monocytogenes генитального тракта – редкое явление. При рождении инфицированного плода требуется бактериологическое исследование плаценты или амниотической жидкости. Посев кала на листерии нецелесообразен для диагностики, поскольку транзиторное носительство и бессимптомное выделение листерий наблюдается примерно у 5% населения (с существенной вариабельностью) и не коррелирует с инвазивной инфекцией [10]. Исследование плаценты играет ключевую роль в диагностике неонатального листериоза: гистопатология выявляет патогномоничные признаки – микроабсцессы, хориоамнионит и воспалительные инфильтраты – даже при отрицательных посевах, а бактериологический посев плаценты служит золотым стандартом верификации инфекции у матери и плода, превосходя по чувствительности гематологические посевы (80 против 55%). Листериоз также диагностируется с помощью полимеразной цепной реакции. Неонатальную форму подтверждают выделением L. monocytogenes или ее ДНК из спинномозговой жидкости (СМЖ), крови, содержимого желудочно-кишечного тракта или мекония [11].

Несмотря на то что у большинства беременных листериоз протекает в легкой форме, любой подтвержденный случай требует немедленного начала антибактериальной терапии для предотвращения вертикальной передачи инфекции плоду и развития осложнений. Стандартная схема предусматривает назначение внутривенно ампициллина в дозе 2 г каждые 4–6 часов (общая суточная доза до 12 г). Ампициллин эффективно проникает через плаценту и обеспечивает защиту плода. При аллергии на бета-лактамы альтернативой служит ванкомицин (15–20 мг/кг каждые 8–12 часов). Важно мониторировать клиническую динамику, проводить повторные бактериологические исследования и корректировать терапию с учетом чувствительности штамма [10–12].

Для терапии новорожденных рекомендуется комбинация ампициллина (50–100 мг/кг каждые шесть часов внутривенно) с аминогликозидами, например гентамицином (5–7,5 мг/кг/сут в три приема), обеспечивающая синергетический эффект против L. monocytogenes. При пенициллиновой аллергии применяют ванкомицин (15 мг/кг каждые 8–12 часов), однако этот препарат неэффективен при нейролистериозе из-за низкой пенетрации через гематоэнцефалический барьер. Линезолид (10 мг/кг каждые 8–12 часов) подходит для нейролистериоза благодаря высокой концентрации в СМЖ и внутриклеточному накоплению. Несмотря на отсутствие рутинных рекомендаций из-за ограниченных данных, описаны успешные случаи его применения. Использование меропенема (20–40 мг/кг каждые восемь часов) рассматривается при наличии резистентности. Вместе с тем одно исследование выявило повышенную летальность на фоне применения данного препарата по сравнению с аминопенициллинами (ампициллин + гентамицин) и бензилпенициллином – без однозначных выводов для неонатального возраста из-за малой выборки. Длительность курса индивидуальна: две недели при изолированной бактериемии с нормальной СМЖ; три недели и более при тяжелых формах, менингите или диссеминации (риск рецидивов при укороченном лечении); минимум шесть недель при абсцессе мозга с серийным МРТ-контролем [13–15].

Рассмотрим клинический случай, иллюстрирующий клиническую значимость и актуальность листериоза в акушерско-гинекологической и неонатальной практике.

Клинический случай

Беременная, 40 лет, доставлена в перинатальный центр с жалобами на повышение температуры тела до 38,5 °C, боль в ягодичной области с иррадиацией в нижние конечности.

Из анамнеза известно, что в течение пяти дней до госпитализации отмечались лихорадка до 38,5 °C, боль внизу живота и в ягодичной области с иррадиацией в нижние конечности. Самостоятельно принимала парацетамол с кратковременным положительным эффектом (снижение лихорадки). Катаральные и диспепсические симптомы отрицает.

Эпидемиологический анамнез: накануне заболевания употребляла квашеную капусту, купленную на рынке. За пределы города в последние шесть месяцев не выезжала. Контакт с инфекционными больными отрицает.

Гинекологический анамнез: настоящая беременность третья, срок – 26 недель. В анамнезе – своевременные роды десять лет назад и неразвившаяся беременность три года назад. Состоит на учете в женской консультации с девяти недель. Гинекологические заболевания: эктопия шейки матки, диатермоэлектрокоагуляция шейки матки в 2011 г. При поступлении состояние пациентки средней тяжести. Температура тела – 38 °C. Кожные покровы обычной окраски, экзантемы нет. Видимые слизистые розовые, чистые. Частота дыхательных движений – 14 в минуту. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Уровень артериального давления (АД) – 115/70 мм рт. ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот при пальпации мягкий. Стул оформленный, без патологических примесей. Моча светло-желтого цвета. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Шевеление плода ощущает. Сердцебиения плода ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 148 уд/мин. Положение плода продольное, предлежание головное. Предлежащая часть: головка плода прижата к входу в малый таз.

Кардиотокография плода при поступлении – нормальный тип.

Анализ крови пациентки: лейкоцитоз (19,63 × 10⁹/л) с нейтрофилезом (16,55 × 10⁹/л). Уровень С-реактивного белка (СРБ) – 160,7 мг/л.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) почек выявлены признаки диффузных изменений правой почки, каликопиелоэктазия обеих почек. УЗИ органов брюшной полости – без патологических изменений.

С учетом лихорадки неясного генеза при поступлении выполнен посев крови на стерильность.

На основании жалоб, данных объективного осмотра и результатов лабораторно-инструментального обследования заподозрена инфекция амниотической полости и плодных оболочек (хориоамнионит). Принимая во внимание срок гестации, с целью снижения перинатальных потерь врачи предложили оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. Пациентка отказалась.

Назначена антибактериальная терапия: клиндамицин 1,2 г четыре раза в сутки внутривенно, проведена симптоматическая терапия.

Несмотря на проводимую терапию, на первые сутки госпитализации зафиксировано начало родовой деятельности. В результате вторых экстремально ранних преждевременных стремительных родов на сроке 26,6 недели родился глубоко недоношенный мальчик.

Осмотр новорожденного: ЧСС – 80 уд/мин, самостоятельное дыхание отсутствует, разлитой цианоз, атония, арефлексия. Начата неинвазивная искусственная вентиляция легких (нИВЛ) через биназальные канюли.

К концу первой минуты жизни ЧСС > 100 уд/мин, самостоятельное дыхание нерегулярное, акроцианоз, атония, арефлексия. Поскольку ЧСС превышала 100 уд/мин, нИВЛ через биназальные канюли была продолжена.

Общее состояние при рождении расценено как крайне тяжелое. Оценка по шкале Сильвермана – 4 балла. Оценка по шкале Апгар – 4/6 баллов. Оценка по шкале Баллард – 5 баллов (26 недель), соответствует сроку гестации. Пастозность всего тела, экхимозы на коже верхних конечностей и туловища. Кожа обычной окраски, тургор сохранен, сыпи нет. Подкожно-жировая клетчатка развита слабо. Швы черепа открыты. Большой родничок не напряжен: длина по долевой и поперечной осям – 1 см. Малый родничок открыт. Неврологический статус: на осмотр реагирует минимальными движениями в конечностях, крик отсутствует, гримаса плача. Мышечный тонус диффузно снижен, рефлексы новорожденных ослаблены. Глаза не открывает. Судорог нет.

После стабилизации состояния на 15-й минуте жизни с учетом срока гестации (26 недель) и респираторных нарушений с потребностью в нИВЛ эндотрахеально болюсно введен сурфактант из расчета 200 мг/кг (200 мг) с положительным эффектом. Дотация кислорода снижена до 30%.

Для дальнейшего обследования и лечения ребенок переведен в отделение реанимации для новорожденных и недоношенных детей.

Общий анализ крови новорожденного при дообследовании: лейкопения – 4,19 × 10⁹/л, тромбоцитопения – 83 × 10⁹/л. Биохимический анализ крови: увеличение уровня СРБ до 145,5 мг/л, повышение активности аланинаминотрансферазы – 65,2 МЕ/л и аспартатаминотрансферазы – 322 МЕ/л, гипогликемия – 1,5 ммоль/л. Остальные показатели в пределах референсных значений. Отмечен также смешанный ацидоз, преимущественно за счет респираторного компонента, уровень лактата – 13,7 ммоль/л.

По данным нейросонографии (первые сутки жизни): эхопризнаки гипоксически-ишемических изменений паренхимы, глубокой структурной незрелости. Доплерография: нарушение мозговой гемодинамики. УЗИ брюшной полости и почек: диффузные изменения паренхимы почек, обеднение почечного кровотока, динамические изменения кишечника по гипомоторному типу, небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости.

Рентгенография грудной клетки: усиление и обогащение легочного рисунка, на этом фоне в медиальной зоне правого легочного поля прозрачность несколько снижена.

На основании клинико-анамнестических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований заподозрено внутриутробное инфицирование плода. Начата антибактериальная терапия: ампициллин/сульбактам 75 мг/кг/сут и гентамицин 2,5 мг/кг каждые 36 часов внутривенно.

На вторые сутки жизни состояние крайне тяжелое, нестабильное; продолжена высокочастотная ИВЛ, параметры вентиляции расширены с учетом динамических показателей. Гемодинамика нестабильная, тахикардия 190–195 уд/мин, АД поддерживалось комбинированной вазопрессорной терапией (норадреналин 0,1 мкг/кг/мин, адреналин 0,3 мкг/кг/мин). По данным нейросонографии в динамике – внутрижелудочковое кровоизлияние третьей степени.

В посеве крови матери и посеве аспирата из полости матки – рост L. monocytogenes.

Патологоанатомическое исследование плаценты: для срока гестации масса большая. Строение ворсинчатого дерева соответствует сроку. Инволютивно-дистрофические изменения в плаценте. Морфологическая картина острого фуникулита второй стадии первой степени, острого мембранита, острого хориоамнионита второй стадии первой степени, признаков бактериальной контаминации внеплацентарных оболочек и фокальных изменений ворсин хориона.

На основании клинико-анамнестических данных, результатов лабораторного и инструментального обследования матери выставлен окончательный диагноз: листериоз, генерализованная форма, септический вариант, средняя степень тяжести.

Поскольку на фоне антибактериальной терапии отмечалась положительная динамика (купирование лихорадки, нормализация лабораторных показателей), от смены антибиотиков у матери решили отказаться. Продолжена терапия клиндамицином до двух недель. На четвертые сутки госпитализации мать выписана в удовлетворительном состоянии для амбулаторного долечивания.

В посеве крови новорожденного и посеве отделяемого слизистой оболочки зева также выявлен рост L. monocytogenes.

На основании анамнеза, клинической картины, результатов лабораторных и инструментальных исследований новорожденному выставлен диагноз: неонатальный листериоз, септическая форма, тяжелое течение.

С учетом результатов микробиологического исследования и противопоказаний для проведения люмбальной пункции (тяжелое геморрагическое поражение центральной нервной системы) дозу ампициллина/сульбактама увеличили до 150 мг/кг/сут. С целью иммунокоррекции на фоне септического процесса начат курс пентаглобина.

На фоне проводимой терапии на третьи сутки жизни зафиксирована стабилизация состояния ребенка: снижение потребности в респираторной и вазопрессорной поддержке.

На шестые сутки жизни у ребенка зарегистрированы эпизоды клонических судорог, преимущественно в конечностях. С противосудорожной целью начата инфузия мидазолама в дозе 0,3 мг/кг/ч. Проведена смена антибактериальной терапии: меронем 120 мг/кг/сут и ванкомицин 30 мг/кг/сут внутривенно.

В динамике на третьи и седьмые сутки жизни в посеве крови и отделяемого слизистой оболочки зева новорожденного рост L. monocytogenes не выявлен.

На 18-е сутки жизни у ребенка зафиксирована выраженная положительная клинико-лабораторная динамика. После стабилизации состояния выполнена вентрикулярная пункция для общеклинического и бактериологического исследования ликвора. Получен эритрохромный, мутный ликвор. Цитоз – 9,0 × 10⁶/л (нейтрофилы 100%). Результат микробиологического исследования ликвора – рост не выявлен. Динамика некоторых лабораторных показателей крови ребенка представлена в таблице.

На 52-е сутки жизни с учетом развития ретинопатии недоношенных ребенок переведен в многопрофильный стационар с офтальмохирургическим отделением для интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза. При выписке состояние ребенка средней тяжести, стабильное. За период госпитализации зафиксирована прибавка массы тела, вес при выписке – 1590 г. 

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует классическую картину развития неонатального листериоза у ребенка, рожденного от матери с септической формой заболевания. Листериозная инфекция у матери развилась в третьем триместре беременности и протекала атипично, что привело к развитию хориоамнионита. Единственным симптомом инфекции у беременной была лихорадка.

У новорожденного наблюдалась типичная картина неонатального листериоза. При поступлении в общем анализе крови матери обращало на себя внимание наличие лейкоцитоза с нейтрофилезом. При патологоанатомическом исследовании плаценты выявлен острый хориоамнионит.

Данный клинический случай демонстрирует отсутствие настороженности врачей, которым следует уделять особое внимание женщинам с такими факторами риска, как повышение температуры, гриппоподобные симптомы, внутриутробная гипоксия в анамнезе и мекониальное загрязнение околоплодных вод. Во время родов необходимо своевременно собирать плацентарную ткань и выделения из влагалища для клинической диагностики листериоза и проведения адекватной терапии.

Выводы

Для достижения благоприятного исхода при неонатальном листериозе определяющее значение имеют два аспекта: ранняя диагностика инфекции и немедленное начало этиотропной антибактериальной терапии. Представленный клинический случай наглядно показывает, что высокая профессиональная настороженность специалистов, умение комплексно интерпретировать результаты лабораторных и инструментальных исследований, а также оперативное принятие решений напрямую влияют на прогноз. В условиях низкой заболеваемости и атипичной клиники такие навыки становятся критически значимыми и позволяют избежать задержек, способных привести к развитию сепсиса, менингита или летальному исходу.

Таким образом, проблема листериоза в современной акушерско-неонатальной практике крайне актуальна. Необходимо тесное взаимодействие акушеров-гинекологов, неонатологов и инфекционистов. Комплексный алгоритм ведения пациентов с подозрением на инфекцию – от скрининга до наблюдения в период реконвалесценции – обеспечит оптимальные результаты. В целях повышения эффективности специализированной помощи и снижения перинатальной летальности необходима разработка клинических рекомендаций по диагностике и лечению листериозной инфекции. 

Финансирование. Работа выполнена без финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.