Дисбиоз пищеварительного тракта как фактор риска в сердечно-сосудистом континууме: патофизиология и лечение

Современные достижения в области экспериментальной и клинической медицины на клеточном и молекулярном уровне позволили переосмыслить патофизиологию различных заболеваний внутренних органов и связь между ними (полиморбидность).

Сформулированное в 1991 г. V. Dzau и E. Braunwald понятие единого сердечно-сосудистого континуума прочно закрепилось в научно-медицинской практике. Применительно к практической медицине континуум (от англ. continuous – постоянный, непрерывный) подразумевает непрерывную последовательность этапов развития заболевания – от факторов риска (ФР) до летального исхода (рис. 1).

В современных рекомендациях по диагностике и лечению различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) особое место занимают выявление и коррекция факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС). Эти ФР во многом универсальны, то есть характерны для большинства ССЗ. В настоящее время ФР подразделяют:

Одновременное воздействие нескольких ФР у одного пациента способствует существенному увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – c 5,5% при одном ФР до 21,8% с восьмью и более ФР.

По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, метаболический синдром как клиническая модель полиморбидности является неинфекционной пандемией XXI века. В контексте сердечно-сосудистого континуума метаболический синдром – это комплекс метаболических нарушений, ССЗ, патогенетически взаимосвязанных через инсулинорезистентность, на фоне абдоминального ожирения. Метаболические нарушения при метаболическом синдроме достаточно специфичны и включают НТГ или СД 2 типа, атерогенную дислипидемию с преимущественным повышением уровня триглицеридов (ТГ), являющихся факторами риска развития артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН). Метаболический синдром в 70–90% случаев сочетается с нарушениями состава аутохтонной (резидентной) микробной флоры пищеварительного тракта – дисбиозом (рис. 2).

Пищеварительный тракт – открытая экосистема человека, входными воротами которой служит полость рта. В течение последних 25 лет исследователи-клиницисты по-новому рассматривают взаимосвязь воспалительных заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (пародонтит, дисбиоз кишечника) в качестве факторов риска формирования атеросклероза и ССО – ИБС (острого коронарного синдрома (ОКС), инфаркта миокарда), инсульта головного мозга.

Еще Гиппократ констатировал: «Смерть человека начинается в его толстой кишке». В древних рукописях ассирийцев, иудеев, греков, римлян упоминается: «…крепкие зубы являются признаком хорошего здоровья». На рубеже XIX и XX веков в ряде научных публикаций отмечалось, что причина развития различных патологий организма – сепсис полости рта [1–4]. Согласно теории очаговой инфекции 1912 г. патогенные микроорганизмы из инфицированных тканей полости рта через лимфо- и микрокровотоки распространяются по всему организму и становятся причиной развития различных заболеваний, включая артрит и нефрит [2, 3]. 

В основе заболеваний пародонта лежит воспаление пародонтальных тканей с образованием биопленки – зубного налета, имеющего сложный полимикробный состав. Образование микробных биопленок начинается с появления возбудителя в очаге инфекции. Возбудитель синтезирует полисахаридный матрикс, увеличивающий адгезию бактерий к поверхности. Одновременно биопленка служит «бронежилетом», защищающим бактерии, находящиеся внутри пленки, от местной (регионарной) иммунной системы и антибактериальных препаратов.

Генерализация воспалительного процесса сопровождается разрушением зубодесневого сочленения и образованием патологического пародонтального кармана (одного из определяющих признаков пародонтита). Данный патологический процесс в полости рта сопряжен со значительным экологическим сдвигом в количественном и качественном составе не только биопленки (внешний матрикс бактериальных колоний), но и всего пищеварительного тракта. Снижение регионарного иммунитета способствует активному размножению патогенных бактерий, биологическая масса (концентрация) которых может достигать 109–10 КОЕ/мл в отдельно взятом пародонтальном кармане.

Поврежденная эндотелиальная выстилка пародонтальных карманов (существенная площадь при распространенном пародонтите) является входными воротами, через которые липополисахариды – продукты жизнедеятельности патогенных микробов и другие антигенные белковые структуры бактериального происхождения (гистамины) проникают в микро- и лимфоциркуляцию. Воздействуя на подлежащие ткани, продукты воспаления дополнительно вызывают прогрессирование процесса с миграцией возбудителей в микрососудистое русло пародонта и системный кровоток, что может сопровождаться транзиторной бактериемией. Провоспалительные цитокины, секретируемые в пародонтальных карманах, попадая в сосудистое русло, провоцируют развитие системной эндотелиальной дисфункции, являющейся одним из начальных факторов формирования атеросклероза сосудистого русла. В исследованиях показано, что атеросклеротическое поражение сосудистого русла при распространенном пародонтите реализуется (с большей сте­пенью вероятности) через циркулирующее влияние провоспалительных цитокинов. Химокины и продукты жизнедеятельности бактерий, воздействуя на поверхностные рецепторы эндотелия, активируют адгезию провоспалительных молекул и моноцитов на эндотелиальной выстилке сосудов. В результате моноциты периферической крови задерживаются на поверхности, мигрируют в субэндотелиально-адвентициальное пространство сосудов и превращаются в макрофаги. Последние в свою очередь захватывают окисленные (на фоне системного воспаления) липопротеины низкой плотности (ЛПНП), превращаются в пенистые клетки, являющиеся основой атеросклеротической бляшки (рис. 3). Процесс формирования атеросклеротической бляшки усугубляется из-за наличия антител, вырабатываемых организмом хозяина в ответ на появление специфических белков бактерий – белков теплового шока. Вырабатываемые антитела эволюционно устойчивы и имеют высокую степень сродства к белкам организма-хозяина. Подобный белковый провоспалительный комплекс – своеобразный агент, провоцирующий апоптоз и разрушение внутреннего эндотелиального слоя сосудов.

В настоящее время убедительно показано, что у пациентов с пародонтитом определяются повышеные уровни провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-альфа, ИЛ-1–10, С-реактивный белок и др.). Высокий уровень С-реактивного белка в сыворотке крови свидетельствует о развитии осложнений в ССС через активацию окислительного стресса. В частности, на фоне системного воспаления, спровоцированного пародонтитом различной степени тяжести, происходит ферментативное разрушение внеклеточного матрикса и фиброзной оболочки атеромы (нестабильная бляшка). Это сопровождается разрывом капсулы атеросклеротической бляшки, выбросом протромботических компонентов с формированием тромба с частичной или тотальной окклюзией просвета сосуда. В зависимости от региона сосудистого русла, в котором формируется этот патологический процесс, может развиваться либо инсульт, либо ОКС и инфаркт миокарда (рис. 4). Роль патогенной микрофлоры полости рта в развитии системного атеросклероза была подтверждена результатами иммунобиохимического гистологического исследования образцов атеросклеротических бляшек, полученных при эндартерэктомии: в составе бляшек были идентифицированы ДНК бактерий и жизнеспособные бактерии полости рта. В эксперименте у животных инфицирование специфическими возбудителями пародонтита – Porphiromonas gingivalis ускоряло развитие атеросклероза сосудов.

Накопленные данные клинических наблюдений подтолкнули Американскую ассоциацию кардиологов (American Heart Association – AHA) в апреле 2012 г. к выработке официальной позиции, представленной в публикации «Заболевание пародонта и атеросклероз сосудов: подтверждена ли независимая взаимосвязь доказательствами?» (Periodontal Disease and Atherosclerotic Vascular Disease: Does the Evidence Support an Independent Association?) [6]. На основании обзора всего объема доступных данных эксперты AHA сделали вывод: пародонтит – независимый фактор риска развития атеросклероза сосудов – причины сердечно-сосудистых заболеваний [5]. В 2013 г. на объединенном симпозиуме Европейской федерации пародонтологов и Американской академии пародонтологов было сформулировано аналогичное заключение о наличии статистически значимого более высокого риска возникновения ССЗ у пациентов с пародонтитом [6].

Как уже отмечалось, в течение последних десятилетий исследователи-клиницисты по-новому рассматривают взаимосвязь воспалительных заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (пародонтит, дисбиоз кишечника) в качестве факторов риска формирования атеросклероза в сердечно-сосудистом континууме. Клинические исследования продемонстрировали прямую взаимосвязь состояния микробио­ценоза полости рта (пародонтит) и кишечника (дисбиоз) с нарушениями углеводного (предиабет – НТГ или СД 2 типа) и липидного (атерогенез) состава крови, функционального состояния печени (жировой гепатоз) на фоне абдоминального ожирения или избыточного веса.

Нормальная микрофлора пищеварительного тракта (полость рта и кишечник) имеет чрезвычайно важное общебиологическое значение: помимо осуществления трофики она ответственна за формирование до 80% общего и регионального иммунного статуса.

Различные патогенные бактерии (дисбиоз) в полости рта и кишечнике, провоцируя развитие системного воспаления с активацией свободнорадикальных перекисных реакций (ПОЛ – перекисное окисление липидов), способствуют формированию инсулинорезистентности и атерогенной дислипидемии.

В настоящее время подтверждена патогенетическая взаимосвязь состояния биоценоза пищеварительного тракта не только с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и с атеросклерозом, НТГ, СД 2 типа, АГ, ИБС (компоненты метаболического синдрома), бронхиальной астмой, экземой, пиелонефритом и мочекаменной болезнью, гепатитом и желчнокаменной болезнью – частыми компонентами полиморбидности [1, 7–13].

По данным эпидемиологических исследований, распространенность воспалительных заболеваний полости рта, в частности пародонта, у взрослого населения РФ составляет 81–100% [2, 14, 15]. Патология пародонта редко бывает изолированной и не связанной с другими сопутствующими заболеваниями. В настоящее время в среднем у каждого пациента в возрасте моложе 20 лет с хроническим пародонтитом имеется 2,8 сопутствующих заболеваний, в возрасте 21–40 лет – 2,9, в возрасте 41–60 лет – 4,5 [2, 14, 15].

Как показывает современный клинический опыт, наличие нескольких хронических заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (гингивит, пародонтит, дисбиоз ЖКТ) способствует их прогрессированию, хронизации и формированию резистентности к лечению. Накоплено достаточно сведений об этиологических факторах риска и патогенезе воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, основными из которых являются нарушения микробного статуса (микробиоза) начиная с полости рта и заканчивая нижними отделами ЖКТ, что сопровождается интенсификацией системного и регионарного воспаления и окислительного стресса, истощением антиоксидантной системы, нарушением общего и местного иммунитета.

В ранних публикациях отмечалось наличие микроорганизмов в полости рта при хронических воспалительных заболеваниях, несвойственных этому биотопу. И напротив, рядом авторов показано, что дисбиоз полости рта, верхних дыхательных путей и пищевода – следствие дисбиоза кишечника через различные механизмы реверсивной транслокации патогенной флоры [2, 3, 10, 15, 16].

Между тем в представленных публикациях не определены четкие механизмы взаимосвязи биоценозов различных отделов ЖКТ. Сочетание различных факторов риска развития хронических воспалительных заболеваний и изменения микрофлоры полости рта могут являться запускающими и прогностически неблагоприятными факторами в отношении качества жизни пациента. Неблагоприятные взаимные влияния биоценозов различных отделов ЖКТ редко учитываются в клинической практике, что может быть причиной низкой эффективности профилактических и лечебных мероприятий в отношении рецидивов и прогрессирования заболеваний.

Для изучения факторов риска в сердечно-сосудистом континууме, оценки влияния микрофлоры пищеварительного тракта на липидно-углеводный обмен и клинический статус нами был проведен ретроспективный анализ 1000 амбулаторных карт пациентов с пародонтитом различной степени тяжести, с распределением по группам в зависимости от индекса массы тела (ИМТ). ИМТ > 25 кг/м² как фактор риска был выявлен в 57,2% случаев. В группе пациентов с ИМТ ≥ 35 кг/м2 (16%) генерализованное воспаление пародонта в 74,4% случаев имело тяжелую степень, в 23,6% носило агрессивный характер. В то же время в группе пациентов с ИМТ ≤ 25 кг/м² генерализованное воспаление пародонта тяжелой степени отмечалось только в 54,9%. Это свидетельствовало о том, что избыточная масса тела – фактор риска дисбиоза пищеварительного тракта.

Для объективизации роли пародонтита и состояния микрофлоры кишечника как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний нами было отобрано 20 пациентов с ИМТ < 25 кг/м² в контрольную группу и 73 пациентов с ИМТ ≥ 25 кг/м² – в основную. Всем пациентам в динамике (до и после 12-недельного лечения) помимо исследования гликемического и липидного спектров крови, окислительного статуса проводили оценку биоптатов полости рта и кишечника (кал) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени.

Пациентов – участников исследования обучали правилам гигиены полости рта, стандартной профессиональной гигиены с устранением местных факторов, способствующих скоплению и активации микробного статуса. Для объективной оценки клинического состояния пародонта определяли гигиенические индексы (Грина – Вермильона (Green – Vermillion) (1964), Силнеса – Лоэ (Silness – Loe) (1962)) и индексы кровоточивости (Мюллемана (Muhlemann) в модификации Коуэлла (Cowell) (1975)). Кроме того, регистрировали степень подвижности зубов по шкале Миллера (Miller) в модификации Флезара (Flezar) и глубину пародонтальных карманов. Микробный статус полости рта оценивали с помощью ПЦР в режиме реального времени [17].

К стандартной программе лечения ССЗ (бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), фенофибраты) и пародонтита у пациентов с ИМТ ≥ 25 кг/м2 для компенсации дисбиоза и купирования окислительного стресса (системное воспаление) были добавлены эубиотик Про-Симбиофлор (10 капель три раза в день), пробиотик Симбиолакт Комп. (один пакетик в сутки) и комплексный катализатор Убихинон композитум (2 мл внутримышечно два раза в неделю). Результаты исследования до и после лечения представлены в табл. 1. Данные в отношении четырех пациентов из основной группы были исключены в связи с несоблюдением режима лечения.

До лечения имелись статистически достоверные специфические межгрупповые различия в параметрах углеводно-липидного обмена и биоценозе (видовая и бактериальная масса) полости рта и нижних отделов кишечника. Выраженность изменений со стороны углеводно-липидного обмена, статуса системного воспаления (С-реактивный пептид), активности окислительного стресса и биоценоза полости рта и кишечника находится в прямой зависимости от ИМТ.

В основной группе относительно низкий уровень тощаковой гликемии 5,2 ± 0,1 ммоль/л на фоне инсулинорезистентности (в этой группе коэффициент инсулинорезистентности HOMA-IR превышал аналогичный показатель в контрольной группе в 5,8 раза, p < 0,001) поддерживался за счет компенсаторной гиперинсулинемии: уровень тощакового иммунореактивного инсулина (ИРИ) в основной группе превышал таковой в контрольной группе в 5,2 раза, p < 0,001.

Интегральный показатель атерогенности плазмы крови (ИА) в группе пациентов с признаками метаболического синдрома (3,55 ± 0,3) превышал аналогичный показатель в контрольной группе (2,1 ± 0,15) в 1,7 раза (p < 0,01), что свидетельствовало о более выраженных нарушениях холестеринового обмена. 

Бактериальная масса флоры пищеварительного тракта пациентов основной группы (ИМТ ≥ 25 кг/м²) суммарно составила в полости рта 10^8,4 КОЕ/мл, в прямой кишке 1017,4 КОЕ/мл и статистически значимо (p < 0,01) превосходила массу флоры в контрольной группе (ИМТ < 25 кг/м²): в полости рта – 10^4,5 КОЕ/мл, в прямой кишке – 10^14,9 КОЕ/мл. Среди изучаемых микроорганизмов лидером роста по мере развития тяжести пародонтита являлись Porphiromonas gingivalis, количест­венное содержание которых при хроническом генерализованном пародонтите (ХГП) достигало 4 × 106 КОЕ/мл. Состояние и качественный состав микрофлоры полости рта в исследуемой группе находились в прямой зависимости от выраженности (агрессивная форма) воспалительных изменений пародонта с появлением уреазопродуцирующих бактерий (Klebsiella) и грибов (Candida spp.) – до 2 × 10²  КОЕ/мл. 

Более выраженные провоспалительные и окислительные процессы в основной группе сопровождались в 100% случаев ХГП различной степени тяжести. В контрольной группе аналогичная патология регистрировалась в 73,3% случаев – по количественному составу с более легкой сте­пенью тяжести (табл. 2).

Результаты

После проведенного лечения отмечалась положительная динамика в количественных показателях бактериальной массы пищеварительного тракта: в полости рта бактериальная биомасса статистически достоверно снизилась с 10^8,4 до 10^5,4 КОЕ/мл (p < 0,01), в нижних отделах кишечника – с 10^17,4 до 10^15,1 КОЕ/мл (p < 0,001). 

После добавления к терапии микробиологических препаратов и Убихинона композитум (12 недель – контрольная точка) у пациентов основной группы на фоне статистически достоверного снижения ИМТ с 32,7 ± 0,8 до 29,9 ± 0,6 кг/м² наблюдались статистически значимые изменения показателей системного воспаления и окислительного стресса: концентрация С-белка снизилась с 3,7 ± 0,3 до 2,8 ± 0,1 нг/мл, а уровень малонового диальдегида (МДА) – с 6,41 ± 0,74 до 3,7 ± 0,4 мкмоль/л (p < 0,01).

Статистически достоверная положительная динамика со стороны системного воспаления (снижение концентрации С-белка на 18,7%), активности окисления (уменьшение уровня МДА на 42,3%) сопровождалась статистически достоверной положительной динамикой показателей углеводно-липидного обмена (HOMA-IR, HbA1c, ИА). В основной группе HOMA-IR (показатель ИР) снизился с 3,0 ± 0,2 до 2,5 ± 0,1, одновременно уменьшилась концентрация тощакового ИРИ с 13,1 ± 1,1 до 11,4 ± 0,9 мкМЕ/мл (p < 0,01), что свидетельствовало о восстановлении чувствительности инсулиновых рецепторов. Стабилизация гликемического профиля у пациентов с метаболическим синдромом на фоне проведенного лечения документируется статистически достоверным снижением HbA1c на 9,8% (p < 0,05).

Добавление к гиполипидемической терапии фенофибрата в дозе 145 мг (Трайкор), микробиологических средств и Убихинона композитум способствовало более выраженным антиатерогенным сдвигам липидного спектра крови: уровни общего холестерина, ТГ, ЛПНП снизились на 18,4, 35 и 13,2% соответственно. Одновременно возросла концентрация ЛПВП на 9,1% (разница статистически достоверна, p < 0,05–0,01). Подобная положительная динамика со стороны липидного спектра крови способствовала уменьшению ИА на 24,8% (p < 0,05). 

В целом в группе больных с метаболическим синдромом снижение ИМТ на 8,6%, HOMA-IR (показатель ИР) на 18%, компенсаторной гиперинсулинемии (тощаковый ИРИ) на 13% суммарно через уменьшение активности симпатической нервной системы способствовало восстановлению АД до целевого уровня: до лечения САД/ДАД – 155,3 ± 7,2/92,1 ± 4,3 мм рт. ст., после лечения – 137 ± 6,8/80,7 ± 3,2 мм рт. ст. (разница статистически достоверна, p < 0,001).

По окончании терапии при конт­рольном исследовании микрофлоры полости рта у пациентов с метаболическим синдромом отмечалось практически в 1,5 раза статистически достоверное уменьшение диапазона микробной массы: с 10⁵–10⁸ до 10³–10⁵  КОЕ/мл. Это клинически подтверждалось уменьшением тяжести пародонтита в целом по группе (табл. 2).

Состояние микробиоценоза на различных уровнях пищеварительного тракта (полость рта, кишечник) оказывает реверсивное взаимное влияние. Высокая степень положительной корреляции между патогенной и условно патогенной микрофлорой полости рта и кишечника свидетельствует о том, что эти представители микрофлоры способны перемещаться из верхних резервуаров (полость рта) и наоборот (рефлюксогенно) – из кишечника в пищевод и далее в полость рта. Подобные транслокации микроорганизмов оказывают взаимное влияние на локальный биоценоз, системное и региональное воспаление, местный и общий иммунитет [2, 3, 7, 10, 16].

Таким образом, у пациентов с абдоминальным типом ожирения и избыточным весом (ИМТ ≥ 25 кг/м²) в подавляющем большинстве (от 80 до 90%) случаев имеют место нарушения микробиоценоза кишечника (дисбиоз), которые сопровождаются развитием системного воспаления, активацией свободнорадикальных процессов (окислительный стресс), снижением регионального и общего иммунитета. Дисбиоз кишечника, активация провоспалительных цитокинов, ПОЛ, будучи факторами риска на начальном этапе сердечно-сосудистого континуума, способствуют формированию инсулинорезистентности и нарушению углеводного и липидного обмена с развитием НТГ или СД 2 типа, атерогенной дислипидемии.

Контаминация патогенной или условно патогенной микрофлорой кишечника облигатно ведет к изменению аутохтонной микрофлоры ротовой полости с поражением пародонта различной степени тяжести, что реверсивно способствует прогрессированию патологии пищеварительного тракта: хронического генерализованного пародонтита, эзофагита, гастродуоденита, энтероколита, стеатоза, стеатогепатита, неалкогольной жировой болезни печени.

В отличие от людей со здоровым пародонтом у пациентов с пародонтитом определяется более высокий уровень медиаторов системного воспаления в сыворотке крови, включая С-реактивный белок.

Закономерности, выявленные в ходе нашего исследования, позволяют сформулировать концепцию рекуррентно-реверсивного соотношения биоценозов различных отделов пищеварительного тракта, определить их влияние на липидно-углеводный обмен у пациентов с ИМТ ≥ 25 кг/м² как одного из основных звеньев сердечно-сосудистого континуума в патогенезе атеросклероза, НТГ и сердечно-сосудистых осложнений. Патогенетически обоснованное включение в комплексную программу лечения на ранних этапах развития метаболического синдрома микробиологических препаратов (корректоры микрофлоры ЖКТ) и препарата с комплексным действием (Убихинон композитум) позволяет восстановить микрофлору пищеварительного тракта. В свою очередь нормализация микрофлоры пищеварительного тракта способствует восстановлению общего и регионального иммунного статуса, улучшению репаративных процессов в пародонте, купированию окислительных процессов, восстановлению чувствительности инсулиновых рецепторов, нормализации липидно-углеводного спектра крови.