Механизм «нелипидного» действия фенофибрата при диабетической ретинопатии

Генеральная Ассамблея ООН в декабре 2006 года приняла отдельную резолюцию по борьбе с сахарным диабетом (СД). Несмотря на это, на сегодняшний день СД и его осложнения продолжают оставаться одними из самых опасных и трудноизлечимых заболеваний человечества в XXI веке. В настоящее время насчитывают более 200 млн больных СД. По прогнозам экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, к 2025 году ожидается их рост до 380 млн, к тому же порядка 500 млн человек страдают метаболическим синдромом [1].

В развитых странах диабетическое поражение глаз (отек макулы и пролиферативная диабетическая ретинопатия) остаются лидирующей причиной потери зрения у лиц трудоспособного возраста [2]. Диабетический макулярный отек (ДМО) чаще встречается при СД типа 2, в то время как пролиферативная диабетическая ретинопатия (ДР) чаще угрожает зрению у пациентов с СД типа 1. Из-за высокой распространенности СД типа 2, ДМО является главной причиной снижения зрения у пациентов с СД.

Приоритетные направления в лечении

Раннее выявление и правильное лечение являются приоритетными направлениями снижения заболеваемости при диабетическом поражении глаз. Строгий контроль за уровнем глюкозы в крови и артериального давления стали обязательными условиями ведения этих пациентов. К сожалению, у многих пациентов не удается достичь целевого значения уровня гликированного гемоглобина. В результате этого с развитием основного заболевания прогрессирует и диабетическая ретинопатия.

До настоящего времени лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС) остается «золотым стандартом» при лечении далеко зашедших стадий ДР у пациентов с СД. Эффективность метода при правильном и своевременном исполнении по данным различных авторов достигает 80-85%. Однако это лечение не совсем полностью устраивает врачей и пациентов. По данным результатов исследования ETDRS [6], опубликованных в 1991 году, частота осложнений у пациентов, которым была проведена панретинальная ЛКС, существенно снизилась (6% у пациентов с лазерным лечением и 16% у пациентов без лечения). Однако у некоторых пациентов проведение ЛКС сопровождалось умеренным снижением центрального зрения, уменьшением поля зрения, снижением цветового зрения и контрастной чувствительности. Наличие этих неблагоприятных симптомов привело к распространению мнения о том, что лазерное лечение при ДР позволяет избежать слепоты, но редко помогает улучшить зрение.

У пациентов с устойчивым ДМО уже после проведения традиционного лазерного лечения успешно применяется интравитреальное введение кортикостероидов. Обычно требуются повторные инъекции. Эта терапия часто сопровождается побочными эффектами, такими как попадание инфекции, стероидная катаракта и повышение внутриглазного давления, которое может привести к возникновению глаукомы [7]. Кроме того, недавние исследования показали, что при ДМО фокальная (решетчатая) ЛКС эффективнее и вызывает меньше побочных эффектов, чем интравитреальное введение триамцинолона [8].

Активно развивающаяся в последнее время витреоретинальная хирургия – дорогое и сложное лечение, которое должно проводиться только опытными специалистами в технически оснащенных центрах. Обычно этот вид лечения используется при пролиферативной ДР и ее осложнениях, грозящих слепотой (тракционная отслойка сетчатки, рецидивирующий гемофтальм).

Отсутствие препаратов для консервативного лечения диабетической ретинопатии привело к тому, что в настоящее время многими фармацевтическими компаниями ведутся активные работы по поиску таких средств. Одним из них являются так называемые ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (ранибизумаб, бевацизумаб и др.) [9]. Интравитреальное введение этих препаратов является инвазивной процедурой и требует соответствующих навыков хирурга и стерильного операционного помещения. Кроме того, для поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в стекловидном теле требуются повторные инъекции, что увеличивает риск развития эндофтальмита, кровоизлияний в стекловидное тело и травматической катаракты.

Другой группой исследуемых препаратов являются блокаторы ренин-ангиотензивной системы, которые помимо снижения уровня артериального давления (АД) у пациентов с СД могут оказывать положительное влияние на снижение развития и прогрессирования ДР. Однако исследования на пациентах с СД типа 2 и артериальной гипертензией показали, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы ренин-ангиотензиновой системы не имеют преимуществ [10] в профилактике или купировании ДР по сравнению с другими препаратами, имеющими сходную эффективность в снижении АД (такими как, например, атенолол).

Патогенез диабетического поражения глаз

Ранее на основании полученных данных, свидетельствующих, что у пациентов с комбинированной дислипидемией повышена частота аномалий сетчатки, было сделано предположение, что измененные уровни триглицеридов и холестерина способствуют развитию диабетической ретинопатии. Микроангиопатия и окклюзия капилляров являются основными звеньями патогенеза диабетической ретинопатии. Эти патологические состояния приводят к нарушению проницаемости микрососудов и разрушению гемато-офтальмического барьера, что ведет к кровоизлияниям в сетчатку, развитию отека макулы и отеку сетчатки. Кроме того, в эпидемиологических исследованиях показано, что повышение уровней липидов плазмы и, особенно, уровней триглицеридов приводит к отложению мягких и твердых экссудатов в макуле [11].

Фенофибрат является агонистом рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа альфа (PPAR-α). Этот рецептор играет критическую роль в регуляции транскрипции факторов липидного метаболизма и воспаления.

Возможными механизмами «нелипидного» действия (то есть не связанными с воздействием на липиды), посредством которых фенофибрат предотвращает или купирует развитие ДР, могут быть следующие [12].

Фенофибрат подавляет ангиогенез in vivo и in vitro [13]. Помимо своего антипролиферативного эффекта, фенофибрат подавляет апоптоз, вызванный повышенной концентрацией глюкозы в эндотелиальных клетках. Более того, было продемонстрировано, что в эндотелиальных клетках сетчатки человека фенофибрат предотвращает апоптоз, вызванный посредством PPAR-α – независимого каскада реакций [14].

Рецепторы PPAR-α связаны с антивоспалительной и антиоксидантной активностью. Эти эффекты могут использоваться в профилактике лейкостаза (нарушении адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам), играющего важную роль в патогенезе пролиферативной ДР [15].

Активация PPAR-α рецепторов также имеет нейропротективный эффект [16]. Это может иметь значение в профилактике нейродегенерации сетчатки – важного и имеющего решающее значение события, наступающего при ДР еще до того, как могут быть обнаружены сосудистые нарушения.

Фенофибрат блокирует альдозоредуктазу – то есть фермент, который активируется при избытке глюкозы. Альдозоредуктаза отвечает за образование избыточного количества сорбитола, который приводит к отеку и гибели клеток.

Фенофибрат улучшает микроциркуляцию в сосудах, снижает агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, снижает синтез фибриногена.

Таким образом, положительное влияние фенофибрата при диабетической ретинопатии проявляется на всех стадиях прогрессирования, начиная от стадии небольших начальных проявлений, характеризующихся повышенной проницаемостью ретинальных сосудов (непролиферативная ретинопатия), до изменений, связанных с окклюзией сосудов (препролиферативная ретинопатия), а затем до наиболее тяжелой стадии диабетического поражения сетчатки, которая характеризуется разрастанием новообразованных сосудов и фиброзной ткани (пролиферативная ретинопатия)

Перспективы лечения

Основными составляющими профилактики и купирования развития ДР были и остаются интенсивный контроль уровня глюкозы в крови и уровня АД. Однако фенофибрат, изначально не предназначенный для лечения ДР, стал новым вспомогательным средством при терапии данной патологии. Проведенные исследования показали, что фенофибрат не влияет на частоту наступления диабетической ретинопатии. Он снижает прогрессирование уже имеющейся ДР, сокращает потребность в лазерном лечении при ДМО и пролиферативной ДР. Важно подчеркнуть, что этот положительный эффект не зависит от сывороточных уровней липидов. Другими словами мы имеем право говорить о нелипидном действии фенофибрата уже без кавычек.

В связи с этим целесообразно рекомендовать фенофибрат пациентам с СД типа 2 (с или без липидемии), имеющим признаки диабетической ретинопатии почти на любой стадии (от непролиферативной до пролиферативной с тяжелыми осложнениями). Тем не менее, перед тем как этот препарат будет рекомендован к применению при ДР (в моно- или комбинированной терапии), должны быть изучены механизмы, посредством которых фенофибрат оказывает свое положительное воздействие. Вероятно, последующие исследования будут касаться вопроса о проникновении препарата в ткани глаза и взаимодействии с гемато-офтальмическим барьером. Этот вопрос актуален для рекомендаций по способу применения фенофибрата: системно или местно (непосредственно интраокулярно) для повышения его эффективности в лечении ДР.

Заключение

Таким образом, фенофибрат является эффективным и широкодоступным препаратом, который продемонстрировал высокую эффективность в профилактике диабетического поражения глаз у пациентов с СД типа 2, что наряду с уменьшением потребности в лазерной терапии у широкого спектра пациентов приводит к снижению риска прогрессирующей потери зрения при диабете. Фенофибрат препятствует появлению изменений, связанных с риском потери зрения при диабетической ретинопатии у пациентов с СД типа 2. Примечательным является и тот факт, что эффективность фенофибрата в профилактике ДР и макулярного отека не зависит от уровней глюкозы крови и исходных концентраций липидов.