Экспериментально-клиническое обоснование возможности репаративного воздействия на слизистую оболочку носа, поврежденную воспалительным процессом

Рис. 1. Слизистая оболочка полости носа крысы в зависимости от группы наблюдения.

Таблица 1. Распределение пациентов по группам, n = 50

Таблица 2. Выраженность дискомфорта в полости носа по ВАШ в зависимости от группы терапии, n = 50

Рис. 2. Динамика показателей «затруднение носового дыхания», «ощущение сухости в полости носа», «ощущение зуда в полости носа» в основной группе (ОГ) и группе сравнения (ГС) в зависимости от дня терапии

Рис. 3. Эндоскопические изображения полости носа до (А, В) и после (Б, Г) лечения в зависимости от группы терапии:

Рис. 4. Динамика показателей «сухость/истонченность слизистой оболочки полости носа», «гиперемия слизистой оболочки полости носа» в основной группе (ОГ) и группе сравнения (ГС) в зависимости от дня терапии

Рис. 5. Динамика количества пациентов, у которых зафиксированы показатели «кровоточивость носа», «наличие корок и эрозий слизистой оболочки полости носа», в основной группе (ОГ) и группе сравнения (ГС)

Таблица 3. Интерпретация результатов применения частиц-метчиков для изучения мукоцилиарного клиренса

Рис. 6. Время продвижения частиц-метчиков у всех исследуемых в основной группе (ОГ) и группе сравнения (ГС)

Рис. 7. Средние значения удовлетворенности и переносимости терапии по шкале Лайкерта в основной группе (ОГ) и группе сравнения (ГС)

Введение

Острый риносинусит – одна из самых частых форм острых респираторных вирусных инфекций. С ним сталкиваются врачи разных специальностей, а его социальная и экономическая значимость остается высокой на протяжении многих лет. Проблема эффективного и безопасного лечения острого воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух сохраняет свою актуальность и требует дальнейшего изучения.

Ключевую роль в развитии заболевания играет нарушение мукоцилиарного клиренса (МЦК). В норме мерцательный эпителий обеспечивает постоянное очищение полости носа от слизи, микроорганизмов и чужеродных частиц [1–4]. При вирусной инфекции происходит повреждение реснитчатых клеток: они теряют подвижность, частично или полностью лишаются ресничек, а состав назального секрета становится более вязким [1, 5–9]. В результате эвакуация слизи замедляется, естественные соустья околоносовых пазух блокируются, что создает идеальные условия для застоя содержимого и последующего присоединения вторичной бактериальной инфекции [1, 4, 5, 8–10].

Восстановление нормальной работы мукоцилиарного аппарата является одной из основных задач в терапии острого риносинусита. Воздействие на реологию назального секрета, улучшение транспорта слизи и создание условий для регенерации мерцательного эпителия позволяют не только быстро купировать симптомы, но и предотвратить переход воспаления в затяжную или хроническую форму. В связи с этим особый интерес представляют топические средства, способные влиять именно на эти патогенетические механизмы.

Таким образом, поиск и изучение местных препаратов, направленных на восстановление МЦК и репаративных процессов в слизистой оболочке полости носа, остается актуальной задачей современной оториноларингологии.

Гиалуроновая кислота давно заслужила доверие оториноларингологов и широко используется при атрофическом рините. Она является одним из физиологических компонентов носовой слизи и относится к биоадгезивным полимерам. Кроме того, в слизистой оболочке носа гиалуроновая кислота участвует в регуляции вазомоторного тонуса и секреции желез, одновременно сохраняя ферменты, которые важны для гомеостаза на апикальной поверхности. Имеются сведения, что стимуляция мукоцилиарного клиренса гиалуроновой кислотой вносит значительный вклад в защиту слизистой оболочки полости носа от инородных тел.

Средство Висколор содержит гиалуроновую кислоту, глицерол и эфирное масло лимона. Оно предназначено для создания защитного барьера и увлажнения слизистой оболочки носа, удаления избыточных выделений и образовавшихся в носовой полости корок, устранения симптоматических проявлений сухости (раздражение, зуд, жжение) слизистой оболочки носа у взрослых пациентов с поствоспалительными изменениями слизистой оболочки полости носа после перенесенного острого риносинусита (включая проявления, связанные с длительным использованием местных сосудосуживающих препаратов). Висколор разрешен для широкого применения, в том числе у беременных и кормящих женщин, детей с трех лет и пациентов с сопутствующими патологиями других органов и систем.

Цели исследования:

1. Экспериментальная оценка влияния увлажняющего средства Висколор на состояние морфологической структуры слизистой оболочки полости носа лабораторных животных.
2. Исследование клинической эффективности, переносимости и безопасности увлажняющего средства Висколор у взрослых пациентов с поствоспалительными изменениями слизистой оболочки полости носа после перенесенного острого риносинусита.

Задачи исследования:

1. В условиях эксперимента на лабораторных животных (крысы) установить влияние увлажняющего средства Висколор на гистологическое состояние слизистой оболочки полости носа при индуцированном остром рините.
2. Определить по клиническим данным и субъективной оценке пациента динамику восстановления носового дыхания, регресс дискомфорта в полости носа.
3. Проанализировать влияние увлажняющего средства Висколор на скорость мукоцилиарного транспорта с помощью частиц-метчиков.
4. Оценить переносимость увлажняющего средства Висколор и описать характер нежелательных явлений при их наличии.

Экспериментальная часть

Материал и методы

Исследование проведено на лабораторных животных: шести крысах-самцах с индуцированным острым ринитом массой от 316 до 359 г, полученных из вивария Российского университета медицины. Животные размещались в условиях вивария со средней продолжительностью светового дня 12 часов, средней температурой воздуха 18–23 °C и относительной влажностью воздуха 40–60%, в соответствии с ГОСТ 33216-2014 «Межгосударственный стандарт. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными». Наблюдение за животными осуществлялось в течение шести дней, у животных был неограниченный доступ к воде и пище. На шестой день исследования была выполнена эвтаназия с применением комбинированного препарата на основе тилетамина и золазепама.

Всем крысам в первый день для провокации острого ринита интраназально капельно с помощью лабораторного дозатора вводили нейтральный забуференный 10%-ный формалин в дозе 20 мкл. Далее лабораторные животные были разделены на две группы: основную и контрольную. В течение пяти дней каждая группа получала соответствующую терапию:

• в основной группе лечение проводили средством Висколор по 20 мкл три раза в день;
• в контрольной группе в качестве терапии применяли физиологический раствор NaCl по 20 мкл три раза в день.

Результаты

На шестой день эксперимента был произведен забор биоматериала (рис. 1).

Патологоанатомическое исследование проводили с помощью метода световой микроскопии, которому предшествовала стандартная подготовка биоптатов (фиксация в нейтральном формалине, гистологическая проводка, заливка в парафин, окрашивание срезов гематоксилином и эозином).

Вывод

В ходе эксперимента на лабораторных крысах с индуцированным острым ринитом выявлено, что применение средства Висколор способствует более выраженному восстановлению гистологической структуры слизистой оболочки полости носа по сравнению с использованием изотонического солевого раствора. Отмечалось менее выраженное воспаление, быстрая нормализация толщины эпителиального слоя, снижение инфильтрации воспалительными клетками, улучшение состояния микроциркуляторного русла.

Клиническая часть

Материал и методы

В клинической части исследования были сформированы две клинические группы по 25 больных с поствоспалительными изменениями слизистой оболочки полости носа после перенесенного острого риносинусита.

Критерии включения:

• пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с наличием поствоспалительных изменений слизистой оболочки полости носа после перенесенного ранее острого риносинусита;
• наличие клинических симптомов – затруднение носового дыхания, корочки в полости носа, эрозии и кровоточивость слизистой оболочки, ощущение дискомфорта;
• добровольное согласие на участие в исследовании, данное в письменной форме;
• готовность и способность пациентов к заполнению необходимых опросников.

Критерии невключения:

• гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата;
• установленный ранее диагноз или клинически значимое патологическое состояние, которое, по мнению исследователя, препятствует участию пациента в исследовании (злокачественные новообразования, тяжелые психические, сердечно-сосудистые, почечные, печеночные, легочные, гематологические, неврологические, эндокринные (сахарный диабет), иммунологические и дерматологические заболевания и другое);
• неспособность пациента понимать или выполнять процедуры, определенные исследователем;
• участие пациента в другом исследовании в течение 30 дней до включения в настоящее исследование;
• отказ пациента от сотрудничества с исследователем.

Лечение пациентов в основной группе состояло в применении увлажняющего средства Висколор по два впрыска в обе половины полости носа по три раза в день в течение 14 дней. В группе сравнения пациенты промывали полости носа стерильным солевым раствором (0,9% NaCl) ежедневно по четыре капли в каждую половину носа по три раза в день в течение 14 дней.

Критерии исключения больных в процессе лечения:

• индивидуальная непереносимость препарата;
• нарушение пациентом условий и схемы лечения;
• отказ больного от дальнейшего участия в исследовании.

Возраст пациентов был в диапазоне от 21 года до 58 лет. Распределение больных по полу и возрасту в клинических группах было сопоставимым (табл. 1).

Результаты

Оценка дискомфорта в полости носа регистрировалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), где 0 соответствовал отсутствию любых проявлений дискомфорта, а 10 – максимально выраженному (табл. 2). К моменту начала исследования (визит 1) пациенты основной и контрольной групп не отличались по изучаемым параметрам.

По результатам оценки данного параметра мы видим, что у пациентов основной группы эффект купирования симптома «дискомфорт в полости носа» наступал быстрее и был более выражен на всех этапах исследования.

Оценка других клинических проявлений поствирусного поражения слизистой оболочки полости носа регистрировалась по шкале от 0 (нет) до 3 (сильно выраженные проявления) как со стороны врача, так и со стороны пациента. По субъективным данным оценивались следующие параметры: затруднение носового дыхания, ощущение сухости и зуда в полости носа. Динамика выраженности субъективных симптомов по шкале от 0 до 3 отражена на рис. 2.

Объективно с помощью эндоскопического исследования оценивались следующие параметры: сухость/истонченность слизистой оболочки полости носа, гиперемия (рис. 3).

Динамика выраженности объективных симптомов по шкале от 0 до 3 отражена на рис. 4.

Врач также проводил эндоскопическую оценку наличия корок и эрозий на слизистой оболочке полости носа, а сами пациенты субъективно оценивали кровоточивость носа. Результаты фиксировали по факту наличия или отсутствия симптома («есть», «нет»), врач отслеживал, удалось ли сократить количество пациентов, у которых симптом присутствовал. Сравнительная характеристика этих параметров в зависимости от группы наблюдения и визита отображена на рис. 5.

Таким образом, к седьмому дню отмечались явная положительная динамика в основной группе и улучшение состояния в группе сравнения. К 14-му дню показатели достигли нормы практически у всех пациентов основной группы, тогда как у значительной части группы сравнения сохранялись остаточные явления поствирусных изменений слизистой оболочки носа. Такие результаты изменений клинических симптомов позволяют утверждать, что терапия в основной группе эффективнее как по субъективной, так и по объективной оценке.

У всех пациентов на каждом из визитов также оценивали время мукоцилиарного транспорта с помощью частиц-метчиков. В роли индикаторных частиц выступал активированный уголь: его фрагменты размещали на переднем крае нижней носовой раковины под эндоскопическим контролем. После этого с помощью эндоскопа ежеминутно отслеживали перемещение частиц сначала в носовой полости, а затем вдоль задней стенки глотки. При оценке соответствия полученных результатов норме или патологии руководствовались данными, внесенными в Национальное руководство под редакцией М.Р. Богомильского [11] (табл. 3).

Средние значения результатов полученных замеров времени МЦК приведены на рис. 6.

Согласно данным, полученным при анализе удовлетворенности и переносимости лечения по шкале Лайкерта, терапия, которая содержала исследуемое средство Висколор в дополнение к стандартной, была сопоставима со стандартной терапией по приверженности (переносимости); удовлетворенность пациентов в основной группе превышала таковую в группе сравнения (рис. 7).

Во время исследования нежелательных явлений не зарегистрировано. В основной группе при использовании увлажняющего средства Висколор пациенты отмечали, что благодаря оптимальной консистенции средство эффективно удерживалось в полости носа, не вызывая неудобства из‑за вытекания.

Выводы

В основной группе было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество перед контрольной группой по большинству оцениваемых показателей. Ключевая особенность профиля эффективности – более высокая скорость наступления терапевтического ответа в основной группе. Клинически значимое улучшение состояния у пациентов этой группы отмечено уже к седьмому дню, тогда как в контрольной группе сопоставимый эффект сформировался позднее.

При прямом сравнении средних значений (t-тест Стьюдента, вариант Уэлча) показана достоверно меньшая выраженность симптомов в основной группе по пяти из семи объективных показателей: дискомфорт в полости носа по ВАШ (p < 0,001), гиперемия слизистой (p = 0,001), затруднение носового дыхания (p = 0,008), ощущение сухости (p < 0,001), МЦК (p < 0,001).

Анализ долей респондеров (точный критерий Фишера) подтверждает преимущество лечения в основной группе к седьмому дню лечения:

• нормализация МЦК достигнута у всех пациентов в основной группе и лишь у каждого пятого пациента в группе сравнения – 100 против 20% (p < 0,001);
• ощущение сухости отсутствовало у 96% пациентов основной группы и лишь у 52% в группе сравнения (p < 0,001);
• гиперемия отсутствовала у 100% пациентов основной группы и у 72% в группе сравнения (p = 0,001);
• дискомфорт в полости носа по ВАШ между группами: 36 против 8% (p = 0,037).

При сравнении динамик показателей от исходного значения к седьмому дню (Δ V1 → Д7) показано, что снижение симптоматики в основной группе значимо больше по ВАШ (p = 0,004), гиперемии (p = 0,016), сухости (p < 0,001), МЦК (p < 0,001).

Площадь под кривой (AUC) «симптом × время» суммирует и скорость, и глубину терапевтического ответа в одном показателе. Основная группа превосходит контрольную по совокупной симптомной нагрузке. Особенно важно, что при определении AUC выявлено преимущество основной группы в снижении затруднения носового дыхания, которое не определяется на седьмой день с помощью анализа долей респондеров (потолочный эффект – обе группы выходят на близкие показатели). Это означает, что в течение всего периода наблюдения суммарная тяжесть нарушения носового дыхания в основной группе была существенно ниже:

• ощущение сухости − 46% (p < 0,001);
• гиперемия − 42% (p = 0,001);
• затруднение носового дыхания − 34% (p = 0,001);
• дискомфорт в полости носа по ВАШ − 31% (p < 0,001);
• МЦК − 27% (p < 0,001).

К 14-му дню в обеих группах достигается выраженное улучшение большинства показателей (внутригрупповые парные t-тесты подтверждают значимую динамику в каждой группе для всех симптомов, p < 0,001). Однако по показателю дискомфорта в полости носа, оцененному по ВАШ, гиперемии слизистой, затруднению носового дыхания и МЦК различия между группами сохраняются (p ≤ 0,019), что свидетельствует об устойчивом преимуществе терапии в основной группе. Показатели ощущения сухости и зуда к 14-му дню в обеих группах выравниваются – это указывает на то, что в контрольной группе эффект также достижим, но требует существенно более длительного времени.

Удовлетворенность терапией значимо выше в основной группе: 4,84 ± 0,37 против 4,08 ± 0,76 балла по шкале Лайкерта (t-тест, p < 0,001; критерий Манна – Уитни, p < 0,001). Переносимость в обеих группах оценена пациентами как высокая, статистически значимых различий не выявлено (4,76 в основной группе против 4,60 в группе сравнения, p = 0,275). Это позволяет говорить о сопоставимой безопасности при превосходстве основной группы по эффективности.

Динамика отечности слизистой и зуда в обеих группах сопоставимая, межгрупповые различия не достигают значимости ни по одной из метрик (направленные гипотезы по этим параметрам не проверялись).

Заключение

Таким образом, применение исследуемого средства Висколор в основной группе обеспечивает достоверно более быстрое и более выраженное улучшение клинических и функциональных показателей при сопоставимой переносимости. Преимущество подтверждено тремя независимыми аналитическими подходами (сравнение средних значений, анализ респондеров, AUC) и устойчиво проявляется как в первичной точке оценки (на седьмой день), так и на интегральном уровне за весь период наблюдения. Висколор превосходит изотонический солевой раствор по всем исследованным параметрам: оказывает более выраженное лечебное действие на слизистую оболочку полости носа, способствует более быстрому восстановлению носового дыхания и мукоцилиарного транспорта, характеризуется хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности.

Отсутствие нежелательных явлений и безопасность компонентов позволяют рассматривать Висколор как средство лечения пациентов с поствоспалительными изменениями слизистой оболочки полости носа после перенесенного острого риносинусита, включая детей и женщин в период беременности.