Клинические возможности ведения больных иммунной тромбоцитопенией при различных режимах дозирования агониста рецептора тромбопоэтина элтромбопага

Введение

Появление в клинической практике агонистов рецептора тромбопоэтина (элтромбопага, ромиплостима) существенно изменило подходы к лечению иммунной тромбоцитопении (ИТП). В ряде клинических исследований показана высокая эффективность агонистов рецептора тромбопоэтина при непрерывном длительном приеме различной продолжительности [1–4].

Вместе с тем очевидно, что в ряде случаев непрерывный прием препарата либо не нужен, либо по каким-то причинам невозможен. В исследовании REPEAT была изучена эффективность и безопасность интермиттирующего применения элтромбопага у взрослых пациентов с хронической ИТП в режиме шестинедельной терапии с четырехнедельными интервалами [5, 6]. Интермиттирующее применение элтромбопага приводило к устойчивому и предсказуемому повышению уровня тромбоцитов до > 50 × 10⁹/л у пациентов с хронической ИТП во время каждого из трех запланированных циклов терапии. Кроме того, отмечена хорошая переносимость интермиттирующей терапии.

Основываясь на полученных в данном исследовании результатах, мы проводили прерывистую терапию элтромбопагом нескольким пациентам в нашей клинике.

Клинический случай 1

Пациентка Л., 1965 г.р. Диагноз: ИТП, резистентное течение. Осложнения: менометроррагия. Сопутствующие заболевания: полип эндометрия, структурные изменения эндометрия, гипертоническая болезнь второй степени (риск 3), ожирение III стадии, желчнокаменная болезнь, жировой гепатоз.

Пациентка больна с 2012 г., когда ее стали беспокоить маточные кровотечения, кровоизлияния под кожу, возникающие без видимых причин. Симптомы усиливались после острых респираторных вирусных инфекций, переутомления, инсоляции. При первичном обследовании (01.10.2012) были следующие результаты общего анализа крови: эритроциты 4,51 × 10¹²/л, лейкоциты 4,7 × 109/л, тромбоциты 9 × 10⁹/л, гемоглобин 95 г/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 7 мм/ч.

Было начато лечение преднизолоном (две недели 1 мг/кг, затем по 140 мг/сут из расчета 2 мг/кг), проводилась симптоматическая терапия. Наблюдался временный подъем уровня тромбоцитов до > 42 × 10⁹/л (11.10.2012), затем (22.10.2012) вновь его снижение до 27 × 10⁹/л. Клинические проявления ИТП купировались: уменьшились слабость и геморрагические симптомы, прекратилось маточное кровотечение (24.10.2012).

Однако на фоне проводимой гормонотерапии 04.11.2012 вновь отмечено падение уровня тромбоцитов до 7,8 × 10⁹/л, появились новые кожные геморрагии. Была проведена терапия циклофосфамидом: пять введений по 600 мг без эффекта.

Общий анализ крови от 01.02.2013: эритроциты 4,12 × 10¹²/л, лейкоциты 4,3 × 109/л, тромбоциты 12 × 10⁹/л, гемоглобин 116 г/л, СОЭ 8 мм/ч, эозинофилы 3, палочкоядерные нейтрофилы 7, сегментоядерные нейтрофилы 41, лимфоциты 40, моноциты 9.

В связи с неэффективностью ранее проводимой терапии пациентке был назначен элтромбопаг (Револейд) в дозе 50 мг/сут. Через шесть дней (07.02.2013) приема элтромбопага содержание тромбоцитов составило 27 × 10⁹/л, через 17 дней (19.02.2013) – 54 × 10⁹/л, через один месяц (02.03.2013) – 240 × 10⁹/л. Доза элтромбопага снижена до 25 мг/сут. Далее уровень тромбоцитов оставался достаточно стабильным – 50–70 × 10⁹/л. Пациентка продолжала прием препарата в дозе 25 мг/сут до февраля 2014 г.

19.02.2014 у больной развилась метроррагия. Уровень тромбоцитов составил 32 × 10⁹/л, содержание гемоглобина снизилось до 102 г/л. Доза элтромбопага была увеличена до 50 мг/сут. Через неделю приема препарата уровень тромбоцитов нормализовался, метроррагия была купирована на девятый день терапии.

С февраля 2014 г. по настоящее время пациентке проводится терапия элтромбопагом в дозе 50 мг/сут в виде шестинедельных курсов с четырехнедельными перерывами. Данный интермиттирующий режим в течение прошедших десяти месяцев позволил полностью контролировать геморрагический синдром, при этом эффект препарата сохранялся, необходимости в непрерывном приеме препарата и назначении дополнительных лекарственных средств не возникало. В данном случае прерывистый режим терапии элтромбопагом в дозе 50 мг/сут продемонстрировал большую эффективность по сравнению с непрерывным его приемом в дозе 25 мг/сут.

Клинический случай 2

Пациентка Е., 1945 г.р. Диагноз: иммунная тромбоцитопения, рефрактерная форма. Состояние после спленэктомии (2008). Рецидивирующее течение. Геморрагический синдром. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения (II функциональный класс), гипертоническая болезнь третьей степени (риск 4), сахарный диабет 2 типа, легкое течение.

Пациентка больна с 2005 г., когда впервые появились кожные геморрагии, носовые и десневые кровотечения. По данным миелограммы (31.08.2005), костный мозг умеренно клеточный. Нейтрофильный и эритроидный ростки сохранены. В мегакариоцитограмме преобладают патологические формы. Отшнуровки тромбоцитов не наблюдается.

Пациентке проводилась терапия преднизолоном, циклофосфамидом. В 2008 г. была выполнена спленэктомия. Отмечался непродолжительный эффект, затем без видимых причин начали возникать рецидивы ИТП в основном в виде кожных геморрагий.

С осени 2013 г. вновь стали беспокоить обильные носовые и десневые кровотечения, усилились кожные проявления. Была начата терапия преднизолоном в дозе 4 мг/кг/сут. В течение трех недель гормонотерапии эффекта не наблюдалось. Уровень тромбоцитов 11.10.2013 составлял 5 × 10⁹/л и оставался таким же при повторном анализе крови 17.10.2013. Пациентке с 17.10.2013 был назначен элтромбопаг в дозе 50 мг/сут. Через пять дней приема препарата (22.10.2013) уровень тромбоцитов увеличился до 13 × 10⁹/л. Через 20 дней терапии (06.11.2013) уровень тромбоцитов достиг 446 × 10⁹/л, в связи с чем прием элтромбопага был прекращен.

Через две недели после отмены препарата уровень тромбоцитов снизился до 75 × 109/л, еще через две недели – до 45 × 10⁹/л, а через полтора месяца после окончания терапии он составил 13 × 10⁹/л. Далее содержание тромбоцитов оставалось низким (от 6 до 20 × 109/л), однако клинических проявлений ИТП не наблюдалось вплоть до февраля 2014 г. (три месяца после отмены препарата).

В феврале 2014 г. после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции появились выраженные кожные геморрагии. Уровень тромбоцитов составил 6 × 10⁹/л. Пациентке вновь был назначен элтромбопаг в дозе 25 мг/сут. Через две недели приема препарата уровень тромбоцитов вырос до 22 × 10⁹/л, а через четыре недели – до 45 × 10⁹/л. Геморрагический синдром был полностью купирован, но доза элтромбопага вследствие неполного «лабораторного» ответа была увеличена до 50 мг/сут. Через две недели приема препарата в данной дозировке уровень тромбоцитов достиг 115 × 10⁹/л.

С февраля 2014 г. по настоящее время (ноябрь 2014 г.) пациентка принимает элтромбопаг интермиттирующими курсами (шесть недель терапии – четыре недели перерыва). В течение данного периода времени из-за отсутствия препарата наблюдался незапланированный перерыв в лечении продолжительностью восемь недель. Клинического ухудшения в течение этого времени не отмечалось, уровень тромбоцитов варьировал в пределах 90–115 × 10⁹/л, к восьмой неделе перерыва в терапии содержание тромбоцитов уменьшилось до 50 × 10⁹/л. Клинических проявлений ИТП не наблюдалось как во время активного лечения, так и во время перерывов в терапии (в том числе и в течение восьминедельного перерыва). Эффект сохраняется на протяжении девяти месяцев.

Клинический случай 3

Пациент Л., 1972 г.р. Диагноз: иммунная тромбоцитопения, рефрактерная форма. Состояние после спленэктомии (07.03.2007). Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь второй степени (риск 3).

Болен с 2006 г., когда впервые появились кожные геморрагии и обильные носовые кровотечения. В течение двух месяцев проводилась терапия повторными курсами преднизолона в дозе до 120 мг/сут. Отмечался незначительный временный эффект в виде уменьшения геморрагического синдрома, повышения уровня тромбоцитов до 40 × 10⁹/л. При отмене преднизолона в течение полутора-двух недель наблюдался рецидив заболевания. 07.03.2007 пациенту выполнена спленэктомия, однако эффект оказался непродолжительным.

В 2010 г. после острой респираторной вирусной инфекции развился рецидив заболевания, проявившийся обильным носовым кровотечением. Проводилась курсовая терапия преднизолоном в дозе 2 мг/кг, отмечалось временное клиническое улучшение. С этого времени периодически возникали рецидивы, что требовало повторного назначения преднизолона.

Содержание тромбоцитов при анализе крови от 18.01.2013 составило всего 4 × 109/л. С 20.01.2013 в связи с неэффективностью проведенного ранее лечения пациенту был назначен элтромбопаг в дозе 50 мг/сут. Через одну неделю терапии (27.01.2013) уровень тромбоцитов увеличился до 21 × 10⁹/л. На 19-й день терапии элтромбопагом (08.02.2013) уровень тромбоцитов составил 115 × 10⁹/л. Клинические проявления ИТП были полностью купированы.

К настоящему времени продолжительность терапии элтромбопагом составляет 22 месяца. Пациент принимает препарат в дозе 50 мг/сут шестинедельными курсами. Перерывы в терапии составляют от двух с половиной до четырех месяцев, в течение которых отмечается полный клинический эффект, проявлений геморрагического синдрома нет. Уровень тромбоцитов варьирует от 50 × 109/л (к концу перерыва) до 120 × 109/л во время приема элтромбопага.

Заключение

Анализ нашего клинического опыта по применению элтромбопага в лечении ИТП позволяет сделать следующие выводы.

1. Препарат эффективен при применении как у пациентов после спленэктомии, так и у больных, которым спленэктомия не выполнялась.

2. Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально для каждого пациента, исходя в большей степени из клинической картины заболевания, чем из уровня тромбоцитов.

3. При достижении клинической ремиссии ИТП (отсутствии проявлений геморрагического синдрома) допустимо делать перерыв в лечении, несмотря на неполный «лабораторный» ответ со стороны уровня тромбоцитов.

4. Клинический ответ по геморрагическому синдрому в большинстве случаев значительно опережает «лабораторный» ответ, поэтому в оценке эффективности препарата следует опираться в первую очередь на уменьшение явлений геморрагического синдрома, а не на изменение уровня тромбоцитов.

5. В ходе терапии элтромбопагом необходимо осуществлять регулярный мониторинг уровня тромбоцитов, так как «лабораторный» ответ может наступить быстрее, чем ожидалось, вплоть до резкого повышения уровня тромбоцитов выше верхней границы нормы.