Тромбоцитопения: агонисты рецептора тромбопоэтина. Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии»

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) относится к приобретенным иммуноопосредованным заболеваниям. ИТП характеризуется изолированным снижением количества тромбоцитов периферической крови (< 100 × 10⁹/л) в отсутствие явных причин развития или поддержания тромбоцитопении. Как отметила сотрудник Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии Ирина Ивановна ЗОТОВА, уменьшение уровня тромбоцитов при ИТП может быть обусловлено как повышением их деструкции с секвестрацией в селезенке, так и уменьшением образования в костном мозге.

В настоящее время выделяют впервые диагностированную ИТП (1–3 месяца), персистирующую (3–12 месяцев) и хроническую (более 12 месяцев).

К клиническим проявлениям заболевания можно отнести кровоточивость слизистых оболочек и петехии, профузные кровотечения и длительные обильные менструации, а также жизнеугрожающие кровотечения, прежде всего церебральные.

Клинические проявления тромбоцитопении напрямую связаны с количеством тромбоцитов в крови: риск развития кровотечений возрастает, если уровень тромбоцитов меньше 50 × 10⁹/л. Согласно шкале кровотечений Всемирной организации здравоохранения клинически значимыми считаются кровотечения 2-й степени (спонтанные кровотечения, которые самостоятельно прекращаются) и 4-й степени (тяжелые жизнеугрожающие).

По словам докладчика, подход к лечению пациентов с иммунной тромбоцитопенией должен быть индивидуальным, поскольку течение заболевания вариабельно и непредсказуемо. Так, у 10% больных умеренной ИТП могут быть спонтанные ремиссии, у 60–80% пациентов отмечается хронизация процесса, а 8–10% больных являются резистентными к терапии. В обязательном порядке терапию должны получать больные с активным кровотечением или с количеством тромбоцитов в крови < 10 × 10⁹/л. При этом надо помнить, что у пациентов с рефрактерной ИТП и уровнем тромбоцитов < 30 × 10⁹/л риск смерти увеличивается в четыре раза по сравнению с общей популяцией.

В России действует алгоритм ведения больных ИТП, разработанный международными экспертами и адаптированный с учетом сложившейся в стране гематологической практики¹. Лечение предусматривает использование в качестве препаратов первой линии глюкокортикостероидов (ГКС), а также новых лекарственных препаратов, в частности агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостима, элтромбопага).

Большинство традиционных методов лечения, по мнению И.И. Зотовой, имеют ограничения. Например, терапия ГКС, несмотря на высокие показатели первичного ответа, зачастую приводит к развитию нежелательных явлений и может не предотвращать рецидивы заболевания. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и антирезусный иммуноглобулин очень часто дают краткосрочный ответ. Спленэктомия является эффективным, но хирургическим методом лечения, который чреват риском развития бактериальных инфекций. В отношении безопасности большинства препаратов (иммуносупрессантов, цитостатиков), относящихся к терапии резерва, отсутствует доказательная база.

«Какие требования мы предъявляем к препаратам для лечения больных хронической ИТП? Это эффективность как при длительном, так и при повторном применении, возможность интермиттирующего введения, титрования дозы и режима, безопасность и оптимальное соотношение цены и эффективности. Этим требованиям отвечают агонисты рецепторов тромбопоэтина, а именно ромиплостим (в виде инъекций) и элтромбопаг (в виде таблеток)», – констатировала докладчик.

Элтромбопаг (препарат Револейд) и ромиплостим (препарат Энплейт) относятся к миметикам тромбопоэтина (ТПО). Они связываются с рецепторами ТПО и активируют их, стимулируя таким образом выработку тромбоцитов. Именно ромиплостим и элтромбопаг являются терапевтическими средствами, эффективность и безопасность которых при ИТП доказана в рандомизированных исследованиях.

И.И. Зотова представила данные рандомизированного плацебоконтролируемого исследования применения элтромбопага в течение шестинедельного курса². В нем приняло участие 114 больных хронической ИТП. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на две группы: первая группа (n = 76) получала терапию элтромбопагом в дозе 50 мг в сутки перорально, вторая – плацебо один раз в день. Конечная точка исследования – оценка числа ответивших на проведенную терапию (в процентном отношении) к 43-му дню лечения. Пациент считался ответившим на терапию, если количество тромбоцитов в крови было больше или равно 50 × 10⁹/л. Было показано увеличение содержания тромбоцитов – более 50 × 10⁹/л – у 59% больных из группы элтромбопага и у 16% пациентов из группы плацебо (р < 0,0001). При этом у 25% пациентов на фоне терапии элтромбопагом уровень тромбоцитов превышал 200 × 10⁹/л. У пациентов, ответивших на терапию, количество тромбоцитов начинало увеличиваться после первой недели приема и достигало максимума после второй.

Эффективность элтромбопага при его повторном назначении пациентам с прежде леченой хронической ИТП и базовым уровнем тромбоцитов 20–50 × 10⁹/л была продемонстрирована в несравнительном исследовании³. Пациенты получили три цикла элтромбопага в дозе 50 мг в сутки за шесть недель с перерывами в терапии до четырех недель. Ответом на терапию считалось достижение уровня тромбоцитов более 50 × 10⁹/л. Пациенты, не ответившие на терапию в первом цикле, из исследования были исключены. Конечной точкой исследования считалась констатация закономерности: сохранение соотношения пациентов, ответивших в первом цикле, и пациентов, ответивших также во втором или третьем цикле. В общей сложности 87% больных ответили на терапию как в первом цикле, так и во втором и в третьем. Согласно результатам исследования тромбоцитарный ответ у пациентов наблюдался уже после восьмого дня приема элтромбопага и сохранялся от цикла к циклу. При этом выраженность геморрагических проявлений не возрастала⁴.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом шестимесячном исследовании RAISE (Randomized Placebo-Controlled Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) Study with Eltrombopag – рандомизированное плацебоконтролируемое исследование элтромбопага при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре) оценивали эффективность и безопасность длительного применения элтромбопага. В исследовании приняли участие 197 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 в группу терапии элтромбопагом в дозе 50 мг в сутки (n = 135) и группу плацебо (n = 62). Большинство участников исследования ранее получали как минимум два вида лечения.

Ответ на терапию (уровень тромбоцитов более 50 × 109/л) продемонстрировало большинство пациентов группы элтромбопага (79 против 28%). Среднее количество тромбоцитов в группе элтромбопага после первой недели приема повысилось до 36 × 10⁹/л и оставалось на уровне > 52 × 10⁹/л до окончания исследования. У 59% пациентов, получавших лечение элтромбопагом, удалось уменьшить объем базисной терапии, а в группе плацебо этого добились только в отношении 32% пациентов (р = 0,016). Причем потребность в неотложной терапии в группе элтромбопага была значительно ниже, чем в группе плацебо (18 против 40%, р = 0,001)⁵.

Подобные рандомизированные исследования проводились и по оценке эффективности и безопасности ромиплостима. Согласно результатам исследования после шести месяцев приема ромиплостима у 125 пациентов с ИТП суммарный стойкий и транзиторный ответ был достигнут у 79% спленэктомированных больных и у 88% неспленэктомированных⁶.

И.И. Зотова отметила, что нежелательные явления были более выраженными на фоне терапии ромиплостимом (по сравнению с элтромбопагом). Однако в группе элтромбопага у 12 пациентов наблюдалась лабораторная гепатотоксичность легкой степени, которая не препятствовала дальнейшему лечению и благополучно разрешилась.

Целью продолжавшегося более пяти лет многоцентрового открытого исследования EXTEND (Eltrombopag eXTENded Dosing – долгосрочное применение элтромбопага) стала оценка долгосрочной безопасности и переносимости элтромбопага. Учитывались данные клинических лабораторных тестов и частота побочных эффектов. В исследовании участвовало 299 взрослых пациентов с хронической ИТП. Все они получали терапию элтромбопагом в среднем 121 неделю. Предварительные результаты показали, что частота достижения уровня тромбоцитов в крови 50 × 10⁹/л и выше среди спленэктомированных и неспленэктомированных пациентов составила 80 и 88% соответственно. Данный эффект при долгосрочном применении элтромбопага оставался стабильным, что позволило в отношении 69 пациентов предпринять попытку отмены или снижения доз сопутствующих лекарственных средств. Она оказалась удачной в 65% случаев⁷.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют: прием агонистов рецептора ТПО не приводит к повышению риска тромбоэмболических осложнений и образования или накопления ретикулиновых волокон в костном мозге. В исследовании EXTEND было проанализировано 147 образцов костного мозга, взятых у пациентов, находившихся на длительной терапии элтромбопагом. Убедительных гематологических проявлений дисфункций костного мозга не выявлено.

Результаты клинических исследований эффективности и безопасности лечения агонистами рецептора ТПО позволяют сделать вывод: препараты повышают и поддерживают уровень тромбоцитов более 50 × 10⁹/л и уменьшают риск кровотечений у больных хронической ИТП. Частота нежелательных явлений при продолжительном лечении не увеличивается. Однако убедительные данные о развитии или прогрессировании фиброза костного мозга на фоне терапии препаратами 
отсутствуют.

Зарегистрированные в нашей стране агонисты рецептора ТПО – элтромбопаг и ромиплостим – имеют одинаковую эффективность (более 80% тромбоцитарных ответов) и безопасность. Надо отметить, что по результатам клинических исследований профиль безопасности таблетированного препарата элтромбопаг в отношении общих симптомов несколько выше, чем у инъекционного ромиплостима. На фоне приема элтромбопага может отмечаться повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Докладчик привела пример из практики.

Клинический случай. Пациентка М., 42 года, проживает в Якутске. Анамнез: дебют ИТП в июле 2011 г.: кожный геморрагический синдром, обильные носовые кровотечения. За медицинской помощью не обращалась. В октябре 2011 г. была госпитализирована с маточным кровотечением. Тромбоциты единичные в поле зрения. Обследование: миелограмма показала достаточное количество мегакариоцитов, резко снижена степень активности отшнуровки тромбоцитов и функциональной активности мегакариоцитов. Диагностированы гастрит, аденомиоз матки, урогенитальная микст-инфекция. Лечение: первая линия терапии – преднизолон в дозе 180 мг внутривенно два раза в сутки, затем перорально по 30 мг в сутки в течение трех месяцев плюс гемостатическая терапия и эрадикация Helicobacter pylori.

Результат: полный ответ на терапию (уровень тромбоцитов в крови 66 × 10⁹/л) и купирование геморрагического синдрома.

Осложнения на фоне приема ГКС – кушингоподобный синдром, нарушение сна, депрессия. При уменьшении дозы ГКС до 15 мг в сутки – снижение количества тромбоцитов до 9 × 10⁹/л и возврат геморрагических проявлений (меноррагии, петехии).

Больной была предложена спленэктомия, от которой пациентка отказалась. В течение двух с половиной лет она принимала курсами преднизолон – ежемесячно по 30 мг в сутки в течение 10–14 дней. Результат приема ГКС – неустойчивый ответ.

В марте 2014 г. пациентка обратилась в поликлинику РосНИИГиТ. На момент обращения уровень тромбоцитов составлял 11 × 10⁹/л. В качестве лечения второй линии пациентке была назначена спленэктомия. В предоперационный период она принимала Револейд в дозе 50 мг в сутки.

Результат на фоне терапии Револейдом: купирование кожных проявлений геморрагического синдрома и регресс гиперполименореи, уровень тромбоцитов через две недели приема препарата составил 96 × 10⁹/л, через три – 293 × 10⁹/л. Схема приема препарата была скорректирована – до 50 мг через день.

В настоящее время пациентка М. продолжает принимать Револейд в дозе 50 мг в сутки. На фоне терапии препаратом уровень тромбоцитов составляет 184 × 10⁹/л, геморрагический синдром отсутствует, биохимические показатели в норме. Препарат больная переносит удовлетворительно.

В заключение И.И. Зотова предложила следующий алгоритм лечения иммунной тромбоцитопении:

• первая линия терапии – ГКС или ВВИГ (при наличии показаний);
• вторая линия – спленэктомия или медикаментозная терапия агонистами рецепторов ТПО – элтромбопагом или ромиплостимом с устойчивым ответом на терапии до 80% (уровень доказательности А);
• третья (для пациентов с неэффективностью спленэктомии) – агонисты рецепторов ТПО с устойчивым ответом до 50% (уровень доказательности А);
• неотложная терапия при тяжелых кровотечениях – ГКС, ВВИГ, трансфузия тромбоконцентрата, антифибринолитические препараты.

Тромбоцитопения у больных хроническим гепатитом С

Сотрудник клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, Университетской клинической больницы № 2 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Екатерина Александровна ФЕДОСЬИНА начала свое выступление с примера.

Клинический случай. Пациент Ч., 49 лет, поступил в клинику им. В.Х. Василенко с жалобами на общую слабость и утомляемость. Анамнез: маркеры вируса гепатита С впервые обнаружены в 2004 г., давность инфицирования не известна. С 2007 г. больной наблюдается в указанной клинике. Последняя госпитализация – в 2010 г., в анализах крови высокая активность печеночных АЛТ – 268 Ед/л. Противовирусная терапия не проводилась в связи с низким уровнем тромбоцитов (примерно 56 000/мкл). В декабре 2011 г. у пациента развилось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), в январе 2012 г. проведено лигирование ВРВП. Обследование: уровень тромбоцитов 46 × 10⁹/л, показатели АЛТ и АСТ в три-четыре раза выше верхней границы нормы, белково-синтетическая функция сохранна (альбумин в норме, протромбиновый индекс – 91%), обнаружены антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab), РНК HCV, генотип вируса 1b, генотип IL28B CC. Инструментальные данные: признаки портальной гипертензии, цирроза печени. Диагноз: цирроз печени вирусной этиологии (HCV RNA+, генотип 1b) класса А по классификации Чайлда – Пью (5 баллов), портальная гипертензия с ВРВП 0–1-й степени, спленомегалия, состоявшееся кровотечение из ВРВП в декабре 2011 г., лигирование ВРВП в январе 2012 г.

Какое лечение будет наиболее оптимальным для данного больного?

Согласно рекомендациям по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С пациентам с выраженным фиброзом (3-я и 4-я степень по шкале METAVIR), к которым относится и пациент Ч., показано незамедлительное начало противовирусной терапии, пациентам с умеренным фиброзом (2-я степень по шкале METAVIR) подобное лечение желательно⁸.

Целями терапии должны стать улучшение качества и продолжительности жизни больных хроническим гепатитом С, а также профилактика прогрессирования заболевания в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Целей лечения можно достичь только при эрадикации вируса, что в клинической практике соответствует устойчивому вирусологическому ответу (УВО).

«Существует проблема, которая не позволяла в течение длительного времени проводить противовирусную терапию, – тромбоцитопения. При этом заболевании уровень тромбоцитов ниже 150 000/мкл. Такой показатель отмечается у 76% больных циррозом печени. Иногда количество тромбоцитов может достигать и 20 000–40 000/мкл. Тяжесть тромбоцитопении пропорциональна тяжести поражения печени. Кроме того, уровень тромбоцитов является независимым предиктором пятилетней выживаемости данных больных», – пояснила 
докладчик.

В качестве возможных механизмов развития тромбоцитопении при заболеваниях печени можно назвать повышенное разрушение тромбоцитов вследствие портальной гипертензии, спленомегалии, гиперспленизма, аутоиммунных нарушений, а также нарушение образования тромбоцитов из-за недостаточного синтеза ТПО в печени у больных с выраженным фиброзом, а также из-за воздействия вируса.

Уровень тромбоцитов менее 90 000/мкл считается одним из относительных противопоказаний к назначению противовирусной терапии. Согласно последним рекомендациям при снижении уровня тромбоцитов менее 50 000/мкл необходимо уменьшить дозу пегилированного интерферона. Отмена интерферона целесообразна при уровне тромбоцитов менее 25 000/мкл⁸. Следовательно, в связи с развитием тромбоцитопении большая часть больных гепатитом С не может получать терапию интерфероном, что снижает шансы достичь УВО. Сегодня такая возможность появилась.

Скорректировать тромбоцитопению у пациентов с гепатитом С можно с помощью элтромбопага. Препарат одобрен Европейским агентством лекарственных средств, FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) и Минздравом России для лечения тромбоцитопении при проведении противовирусной терапии. Элтромбопаг назначают перед противовирусной терапией при уровне тромбоцитов менее 50 000/мкл или во время противовирусной терапии при снижении уровня тромбоцитов менее 30 000/мкл⁹. Однако продолжительность терапии пока не регламентирована. Доза подбирается индивидуально в зависимости от результатов анализа крови. Так, при уровне тромбоцитов более 100 000/мкл повышается риск тромботических осложнений, в первую очередь тромбоза портальной вены. Целевое количество тромбоцитов при проведении инвазивных процедур составляет 75 000/мкл.

Е.А. Федосьина обратила внимание участников симпозиума на два исследования, посвященных оценке эффективности элтромбопага при лечении тромбоцитопении у больных гепатитом С.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы приняло участие 75 больных циррозом печени класса А по классификации Чайлда – Пью на фоне хронического гепатита С с тромбоцитопенией (20 000–70 000/мкл). В течение 12 недель пациенты получали элтромбопаг в дозах 30, 50 и 75 мг в сутки. Наилучшие результаты – повышение уровня тромбоцитов более 100 000/мкл в 90% случаев в течение 28 дней применения – были продемонстрированы при приеме дозы 75 мг¹⁰.

Масштабное исследование ENABLE (Eltrombopag to Initiate and Maintain Interferon Antiviral Treatment to Benefit Subjects with Hepatitis C-Related Liver Disease – элтромбопаг с целью начала и продолжения противовирусной терапии интерфероном у пациентов с поражением печени вследствие гепатита C), включившее 1500 пациентов с хроническим гепатитом С и исходным уровнем тромбоцитов < 75 000/мкл из 250 центров 26 стран, состояло из двух фаз¹¹. Факторы стратификации: генотип HCV, количество тромбоцитов и вирусная нагрузка. В первую открытую фазу (две – девять недель) допускался подбор дозы. Элтромбопаг назначали от 25 до 100 мг в сутки. При достижении уровня тромбоцитов 90 000/мкл (ENABLE-1) или 100 000/мкл (ENABLE-2) участников исследования рандомизировали на группу, которая получала в течение 48 недель элтромбопаг, и группу плацебо с применением пегилированного интерферона альфа-2а/рибавирина (ENABLE-1), или группу элтромбопага и группу плацебо с применением пегилированного интерферона альфа-2b/рибавирина (ENABLE-2). Первичной конечной точкой считалось достижение УВО.

Согласно полученным результатам лечение элтромбопагом позволило начать противовирусную терапию у 95% пациентов с хронической HСV-инфекцией и тромбоцитопенией, отсрочить редуцирование доз интерферона и уменьшить количество случаев отмены противовирусной терапии, у 21% больных получить статистически и клинически значимое увеличение УВО (против 13% в группе плацебо, р = 0,0004), а также добиться устойчивых высоких уровней тромбоцитов после начала противовирусной терапии.

Е.А. Федосьина дала несколько практических рекомендаций по коррекции дозы элтромбопага (Револейда) при лечении ТПО у пациентов с гепатитом С. 
Докладчик отметила, что стартовая доза должна составлять 
25 мг в сутки, после чего продолжила описание клинического случая.

Лечение: больному Ч. был назначен препарат Револейд в дозе 25 мг в сутки, что привело к подъему уровня тромбоцитов с 46 × 10⁹/л до 78 × 10⁹/л, после чего доза Револейда была увеличена до 50 мг в сутки. Коррекция дозы препарата позволила достичь уровня тромбоцитов 112 × 109/л, и пациент Ч. смог получать стандартную противовирусную терапию Пегасисом (180 мг в неделю) с рибавирином (1200 мг в сутки) в комбинации с Револейдом (50 мг в сутки) под контролем уровня тромбоцитов. Данная схема лечения позволила достичь УВО уже к 24-й неделе терапии.

Подводя итог, Е.А. Федосьина перечислила основные моменты:

• тромбоцитопения часто встречается у пациентов с хроническим гепатитом С. Данный синдром ограничивает проведение противовирусной терапии;
• элтромбопаг (Револейд) прост в использовании (пероральный прием) и имеет минимальные побочные эффекты;
• элтромбопаг (Револейд) повышает уровень тромбоцитов у пациентов с хроническим гепатитом С (в том числе циррозом печени), обладает дозозависимым эффектом и позволяет проводить противовирусную терапию в полном объеме.