Магнитно-резонансная томография с гадоксетовой кислотой для выявления метастазов увеальной меланомы в печени. Серия клинических наблюдений

Таблица 1. Общая характеристика больных увеальной меланомой с метастатическим поражением печени

Таблица 2. Клинико-диагностическая характеристика и исходы пациентов с увеальной меланомой и метастатическим поражением печени

Рис. 1. Метастазы увеальной меланомы в печень: А (на Т2-ВИ) и Б (Т1-ВИ) с контрастным усилением, гепатобилиарная фаза – визуализируется единичный очаг в правой доле печени (стрелка); В (Т2-ВИ) и Г (Т1-ВИ) с контрастным усилением

Рис. 2. Меланинсодержащий метастаз: А – на бесконтрастных Т1-ВИ с жироподавлением виден гиперинтенсивный очаг (стрелка); Б – этот же очаг (стрелка) имеет гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ

Рис. 3. Метастазы увеальной меланомы в печени: на диффузионно-взвешенных изображениях (DWI) с b-фактором 50 (А – сигнал от очагов гиперинтенсивный) и 1000 (Б – сигнал от очагов гиперинтенсивный)

Рис. 4. Форма роста метастазов увеальной меланомы в печень: красная стрелка – инфильтративная форма роста, белая стрелка – узловая форма; DIXON (William Thomas Dixon technique) out of phase (А, Б); Т2-ВИ – коронарная плоскость (В)

Введение

Увеальная меланома (УМ) – наиболее распространенная злокачественная внутриглазная опухоль. По данным разных авторов, она составляет от 5 до 8% от числа меланом всех локализаций и 85% от всех внутриглазных новообразований [1–3]. В странах Европы и Америки заболеваемость составляет 0,6–0,9 случая на 100 тыс. взрослого населения [4–6], в Москве и Московской области – 0,9 на 100 тыс. взрослого населения [7].

В 91% случаев метастазы УМ развиваются в печени [8–10], второе место по частоте локализации метастазов занимают легкие и органы средостения. Изолированное метастатическое поражение печени наблюдается у каждого второго пациента с метастатической УМ, в то время как изолированное метастатическое поражение головного мозга, костей, кожи или мягких тканей встречается очень редко [11]. Средняя продолжительность жизни больных УМ с метастазами в печень составляет 4–15 месяцев.

Недостаточная эффективность системной химиотерапии, иммунной и таргетной терапии вызвала необходимость развития методов локальной химиоэмболизации и радиоэмболизации метастазов УМ в печени, что возможно только при выявлении одиночных метастазов. В связи с этим особое значение приобретает их выявление с помощью методов визуализации. Согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации [12], всем пациентам следует выполнять лучевую диагностику в оптимальном объеме: магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием для более раннего выявления метастатического поражения печени, что может повлиять на выбор дальнейшей тактики лечения.

Одной из самых высокоточных и избирательных уточняющих диагностических методик для определения метастатического поражения паренхимы печени является МРТ c применением гепатотропного контрастного вещества (ГКВ) [13]. Однако широкое применение ГКВ ограничено его более высокой стоимостью и низкой распространенностью по сравнению с другими гадолиний-содержащими контрастными препаратами. В литературе нет описания отличительных МР-признаков метастазов УМ в печени от метастазов меланомы другой первичной локализации, а также их классификаций.

Цель – определение сигнальных характеристик, очертаний и локализации метастазов УМ в печени для их раннего выявления и дифференциальной диагностики с другими очаговыми поражениями печени.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных лучевых исследований печени 50 пациентов с УМ, обследованных в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского в период с января 2019 г. по декабрь 2022 г. (32 мужчин и 18 женщин в возрасте 29–86 лет). У 48 больных УМ была подтверждена морфологически. У двух больных диагноз УМ установлен на основании клинических данных и результатов ультразвукового исследования глаза. В зависимости от вида лечения первичной опухоли больные распределились следующим образом: 42 пациентам c УМ T3N0M0 была произведена энуклеация пораженного глаза; пять пациентов по поводу УМ получили брахитерапию; одному пациенту с УМ T2N0M0 была ранее проведена транспупиллярная термотерапия; двое больных от лечения первичной опухоли отказались.

Все пациенты подписали информированное согласие на диагностическое исследование. Всего проведено 66 МРТ-исследований печени. Однократно были обследованы 50 пациентов, дважды – 12, трижды – три, четыре раза – один больной. При обследовании печени у пациентов с УМ были использованы следующие МР-томографы: Philips Achieva 3.0T (Netherlands (NL)) и GE (General Electric) Signa 1.5T (US). Наш стандартный протокол включал: (до введения контраста) поперечные и фронтальные T2 TSE (turbo spin echo), толщина среза 4 мм; поперечные Т1-FS (mDIXON (William Thomas Dixon technique)), толщина среза 3 мм; поперечные DWI (diffusion-weighted images) с тремя b-факторами (50–500–1000), толщина среза 4 мм; поперечные Т1-FS (mDIXON) (после внутривенного болюсного контрастирования с использованием гепатотропного контрастного препарата на основе гадоксетовой кислоты, вводимой в дозе 0,1 мл/кг массы тела пациента, в артериальную, венозную отсроченную фазы и гепатоспецифическую фазу на 10-й минуте; средняя скорость введения контрастного препарата – 2 мл/с). Время исследования в среднем составило около 30 минут.

Результаты

Характеристика больных и вид лечения увеальной меланомы с метастатическим поражением печени

У 29 (58%) из 50 обследованных обнаружены какие-либо образования в печени. У 13 больных (26%) выявлены очаги с МР-характеристикой злокачественных опухолей. Наряду с метастазами были выявлены кисты –
у 12 (24%) пациентов, гемангиомы – у шести (12%) пациентов.
У 21 (42%) пациента данных, свидетельствующих об очаговом поражении печени, не было получено. Доброкачественные образования в печени были выявлены у десяти мужчин и шести женщин, злокачественные опухоли печени (метастазы) определялись у шести мужчин и семи женщин. У остальных пациентов на момент исследования очаговых образований в печени выявлено не было [14].

При анализе данных МРТ печени установили: у девяти из 13 больных УМ метастазы в печень выявлены в сроки от 1 года до 22 лет после лечения первичной опухоли, у четырех – очаги в печени с признаками злокачественной опухоли выявлены одновременно с первичной УМ (табл. 1).
Из них двум больным в связи с офтальмогипертензией и выраженным болевым синдромом выполнили энуклеацию пораженного глаза, еще одной больной – экзентерацию орбиты. Затем им провели системную иммунотерапию ингибиторами контрольных точек. Один больной от лечения первичной опухоли и системной терапии метастатического поражения печени отказался и умер от метастатической болезни через 12 месяцев.

Биопсию очаговых образований в печени выполнили у пяти больных, в том числе у двух пациентов с первично-множественными злокачественными опухолями (ПМЗО):
УМ и нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы; УМ и раком молочной железы. У двух больных с ПМЗО выявлен «немеланомный» характер метастатического поражения печени, у остальных трех больных при гистологическом исследовании биоптата определен метастаз УМ. У восьми из 13 пациентов с метастазами в печени гистологически была подтверждена только первичная опухоль, метастаз предполагался на основании клинических и диагностических данных. У пяти из восьми пациентов были получены данные аутопсии.

Информация по метастатическому поражению печени, видам лечения, а также данные по продолжительности жизни пациентов обобщены в табл. 2. Как видно из данных, у четырех пациентов метастазы в печени были диагностированы при динамическом МРТ-исследовании: у одного выявлены через четыре месяца от первичной МРТ, у трех – через один год от первичной МРТ.

МР-характеристики метастатических очагов

Размеры очагов варьировали от 2 до 78 мм (средний размер очага 4,5 мм). Единичные очаги (до 4 мм) выявлены у четырех пациентов (рис. 1А, 1Б), множественные очаги – у семи (рис. 1В, 1Г). Множественные очаги визуализировались в обеих долях печени, единичные – в правой доле.

У восьми пациентов контуры очагов были достаточно четкими, у трех пациентов очаги имели нечеткие очертания.

На Т2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ) все метастазы имели повышенный МР-сигнал по отношению к паренхиме печени. На Т1-ВИ у шести из 11 пациентов метастазы в печени характеризовались гипоинтенсивным сигналом. Сочетанный МР-сигнал на бесконтрастных Т1-ВИ, как гипоинтенсивный, так и гиперинтенсивный, определялся в метастазах УМ у пяти пациентов.

Гиперинтенсивный сигнал в очагах поражения печени, как на бесконтрастных Т1-ВИ, так и на Т2-ВИ, у пяти больных мог быть обусловлен отложением меланина (рис. 2А, 2Б).

На диффузионно-взвешенных изображениях (ДВИ) с использованием b-факторов b50, b1000 и картах измеряемого коэффициента диффузии (ADC, eADC) все метастазы характеризовались ограничением диффузии: гиперинтенсивный сигнал на DWI, гипоинтенсивный – на изображениях ADC и гиперинтенсивный – на изображениях eADC (рис. 3).

В артериальную и венозную фазы исследования характер «накопления» контрастного вещества был разнородным. У двух пациентов контрастирование очагов в сосудистые фазы не выявлено. У одного пациента в сосудистые фазы сканирования (артериальную, венозную и отсроченную) визуализировались очаги с изоинтенсивным МР-сигналом печени. У девяти пациентов отмечалось более выраженное контрастирование очагов в артериальную фазу. Среди них у двух наблюдалось контрастирование по периферии очагов по типу «кольца», у семи – неоднородное контрастирование.

При нетипичных для метастазов характеристиках выполнение гепатоспецифической фазы позволило дать более точное представление о природе подозрительных очагов. Отсутствие накопления контрастного вещества в отсроченную фазу в подозрительных очагах свидетельствует об отсутствии в них гепатоцитов (рис. 1).

МР-характеристики других очагов

Выявленные при МР-исследовании кисты печени представляли собой образования жидкостных сигнальных характеристик, с четкими ровными контурами, не накапливающие контрастный препарат, неосложненные наличием перегородок и неоднородным содержимым, размерами от 3 до 20 мм.

Обнаруженные гемангиомы имели преимущественно центрипетальный характер накопления контрастного препарата, достаточно четкие неровные контуры, размеры от 4 до 45 мм. Вместе с тем наблюдались небольшие очаги (менее 5 мм) с неоднозначными сигнальными характеристиками контрастирования. Атипичные гемангиомы могут демонстрировать вариабельные паттерны контрастирования с быстрым и гомогенным накоплением контрастного препарата в артериальную фазу, что в совокупности с сомнительными данными ДВИ усложняет их корректное определение. Помимо этого, в результате тромбоза, фиброза или некроза очаговых образований может возникать не накапливающая контраст центральная часть. Кроме того, гемангиомы, будучи сосудистыми образованиями, имеют гипоинтенсивный МР-сигнал в гепатоспецифическую фазу – такой же, как и метастазы, что затрудняет их дифференциальную диагностику.

При таких клинических ситуациях именно динамическое исследование позволило нам провести дифференциальный диагноз этих очагов.

Обсуждение

Несмотря на общность происхождения, кожная и увеальная меланомы отличаются друг от друга молекулярно-генетическими изменениями, клиническими проявлениями, ответом на таргетную терапию, особенностями метастазирования. В основе развития кожной меланомы лежит митоген-активируемая протеинкиназа (МАРК), и главное событие в патогенезе кожной меланомы – активация мутированной BRAF-киназы. Значительного увеличения продолжительности жизни удалось достичь у пациентов с метастатической меланомой кожи, используя таргетные препараты – ингибиторы мутаций BRAF-киназного сигнального пути [15].

При увеальной меланоме происходят драйверные мутации в генах, ассоциированных с G-белком – субъединицами GNAQ или GNA11. Таким образом, ингибиторы BRAF-киназы, применяемые при таргетной терапии кожной меланомы, нецелесообразны для лечения УМ. Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек также малоэффективна ввиду низкой мутационной активности УМ.

Медикаментозное лечение, воздействующее на активацию Ras-киназного сигнального пути при УМ, еще в стадии клинических испытаний. В настоящее время единственным надежным методом лечения одиночных метастазов УМ остается их локальное разрушение. Таким образом, на первый план выходит ранняя диагностика одиночных метастазов УМ.

Различаются кожная и увеальная меланома и особенностями метастазирования, в частности развитием отдаленных метастазов:  кожная меланома чаще метастазирует в головной мозг, УМ – в печень.

Печень является доминирующим органом при развитии вторичного поражения при меланоме сосудистой оболочки глаза, так как молекулы HGF (лиганды на поверхности гепатоцитов) взаимодействуют с с-MET-рецепторами клеток УМ [16, 17].

При меланоме кожи «золотым стандартом» диагностики метастатического поражения органов признана позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ). Однако ПЭТ/КТ с использованием радиофармпрепарата (РФП) обладает значительной лучевой нагрузкой и не может применяться часто. Кроме того, в случае УМ, метастазы которой в отличие от метастазов кожной меланомы небольших размеров, диагностическая ценность ПЭТ/КТ невысока [18]. И в нашей когорте пациентов у большинства (29 из 50) были образования печени преимущественно маленького размера (< 10 мм, в среднем 2–4 мм). В этой связи дифференциальная диагностика мелких очаговых образований печени приобретает решающее значение.

Вследствие отсутствия ионизирующего излучения МРТ не имеет ограничений по частоте применения. А благодаря высокому разрешению в отображении мягкотканных структур метод МРТ c внутривенным контрастированием демонстрирует при очаговом поражении печени наиболее высокую чувствительность (94%) и специфичность (82–89%) [19]. В исследовании метастазов в печень колоректального рака была подтверждена высокая чувствительность МРТ с DWI и использованием гадоксетовой кислоты (91,4%) по сравнению с КТ (80,9%), особенно при поражениях маленького размера [20].

Высокодоступным методом диагностики без значительной лучевой нагрузки считается ультразвуковое исследование. Однако этот метод, в отличие от МРТ брюшной полости, операторозависим.

В свою очередь, один раз проведенное МРТ-исследование может быть проконсультировано разными специалистами. В частности, при МРТ брюшной полости используют стандартные импульсные последовательности Т1 и Т2 взвешенных изображений. Гиперинтенсивный очаг печени на бесконтрастных изображениях, как на Т1-ВИ, так и на Т2-ВИ, может быть обусловлен отложением меланина и является патогномоничным признаком для метастазов меланомы в дифференциальной диагностике очагового поражения печени [21, 22].

При сравнении метастазов в печени кожной и увеальной меланом было отмечено, что у пациентов с УМ более высокая экспрессия антигена MelanA, более высокое содержание меланина в клетках [23]. В этой связи логично предположить, что повышение МР-сигнала на Т1-ВИ в очаговых образованиях печени при наличии в анамнезе УМ будет патогномонично для метастазов УМ. И хотя данная сигнальная характеристика встречалась только у 5 (38,5%) из 13 обследованных нами пациентов с метастазами, она имеет решающее значение при обнаружении и дифференциальной диагностике метастатических очагов меланомы.

Свойство ГКВ накапливаться только в клетках печени делает поиск метастазов даже небольших размеров весьма достоверным. Известно, что кровоснабжение метастазов в печени происходит из бассейна печеночной артерии, в то время как кровоснабжение нормальных гепатоцитов всего лишь на 30% осуществляется из печеночной артерии, а остальная паренхима преимущественно кровоснабжается ветвями воротной вены [24]. Эти данные лежат в основе широко используемых МР-критериев: наличие «ободка» в артериальную фазу при «быстром», артериальном, кровоснабжении метастазов и понижение интенсивности сигнала в венозную фазу сканирования при раннем «вымывании» контрастного препарата. Однако таким типом контрастирования могут характеризоваться не только метастазы, но и первичные злокачественные опухоли печени. Более того, атипичное контрастирование может наблюдаться и в доброкачественных очагах. Гипоинтенсивный МР-сигнал от очага в отсроченную фазу исследования с применением ГКВ достоверно указывает на отсутствие в нем нормальных гепатоцитов [25].

По данным M. Wagner и соавт., использование режима ДВИ незначительно повышает чувствительность обнаружения метастазов УМ в печени [26]. Однако в этой работе представлены изображения только с низким и средним значениями b-фактора. Показано, что низкие значения b-фактора чувствительны для выявления любых образований печени [27]. В нашем исследовании использовались ДВИ с низким, средним и высокими значениям b-фактора, в том числе 500 и 1000, которые более специфичны для обнаружения злокачественных новообразований печени. В целом использование разных значений b-факторов не только повышает выявляемость очаговых образований печени, но и позволяет определить их характеристики [28]. Особенно важна роль ДВИ при дифференциальной диагностике мелких очагов печени с атипичным накоплением контрастного препарата [29].

Безусловно, наиболее трудными для обнаружения являются субкапсулярные метастатические очаги, так как изменение МР-сигнала на границе сред иногда еле различимо, и только проведение мультипараметрического МР-исследования позволяет минимизировать риск пропуска метастатического очага [30].

H.E. Grossniklaus и соавт. выделяют две модели роста метастазов УМ в печени: инфильтративную и узловую. Инфильтративно метастазы УМ растут в синусоидальных пространствах печеночной дольки, не содержат сосудистых каналов и не экспрессируют фактор роста эндотелия сосудов VEGF. Узловая модель роста характерна для метастазов УМ, которые возникают в перипортальной области. В процессе роста они захватывают портальную вену, становятся гипоксическими, экспрессируют MMP9 и VEGF, вызывая ангиогенез. Инфильтративный рост метастазов частично контролируется изменениями в иммунной микросреде в синусоидальном пространстве, в то время как узловой рост зависит от соотношения VEGF/PEDF микросреды в перипортальной области. Распознавание различных моделей роста метастатазов УМ в печени имеет клиническое значение. Узловая модель метастазов лучше поддается химиоэмболизации и радиоэмболизации, поскольку она васкуляризована по сравнению с инфильтративной моделью. Инфильтративная модель в большей степени контролируется изменениями в иммунной микросреде в синусоидальном пространстве и должна лучше отвечать на иммунотерапию [31, 32].

Сопоставляя результаты наших исследований с гипотезой H.E. Grossniklaus, мы определили у двух из десяти пациентов инфильтративный характер метастазов, а у остальных восьми – узловой. У одного нашего пациента в одной доле печени наблюдались разные модели роста метастазов (рис. 4). На основании анализа данных МР-исследований в динамике мы предположили, что узловой и инфильтративный характер метастазов – это стадии единого метастатического процесса.

Тем не менее небольшое количество наблюдений не позволило нам сделать более определенное заключение о различиях в характере роста метастазов УМ. Точная неинвазивная характеристика метастазов поможет определить категорию пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом для разных видов таргетного лечения.

Заключение

С помощью МР-исследования с гепатотропным контрастным препаратом нам удалось выявить метастазы УМ в печень, определить их количество, размеры, локализацию и предполагаемый тип роста.

Патогномоничным признаком метастаза меланомы является гиперинтенсивный сигнал на бесконтрастных Т1-ВИ и Т2-ВИ. Отсутствие гиперинтенсивного очага печени на бесконтрастных томограммах не исключает метастаза меланомы в связи с возможностью развития его беспигментного варианта. Для метастазов УМ характерно неоднородное быстрое накопление контраста и быстрое «вымывание» в сосудистые фазы исследования. «Вымывание» гепатотропного контрастного вещества в отсроченную фазу свидетельствует об отсутствии в очаге нормальных гепатоцитов. На ДВИ метастазы в печень характеризуются ограничением диффузии. Использование разных b-факторов ДВИ способствует корректной дифференциальной диагностике метастазов с другими очаговыми образованиями печени. Мы визуализировали преимущественно узловой характер роста метастазов, однако при дальнейшем наблюдении с увеличенным количеством пациентов мы надеемся установить более релевантные значения характеристик роста метастазов УМ в печени.