Место ингибиторов протонной помпы в лечении «некислотозависимых» заболеваний. Восемнадцатая Российская гастроэнтерологическая неделя

«К сожалению, мы достаточно поздно диагностируем внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы с клинических позиций. К тому же большинство методов диагностики весьма громоздки и воспроизводимы только в условиях специализированных научных исследований. Однако в последнее время появилась возможность диагностировать панкреатическую недостаточность с помощью простого метода определения в фекальных массах уровня эластазы-1. Чувствительность и специфичность этого довольно простого метода очень высока и составляет порядка 93%», – уточнил докладчик. В норме уровень панкреатической эластазы-1 в 1 г кала составляет от 200 до 500 и более мкг/г, при легкой и умеренной степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ) – 100–200 мкг/г кала, при тяжелой ЭНПЖ – < 100 мкг/г кала. 

Современные подходы к лечению абсолютной панкреатической недостаточности предполагают использование заместительной ферментной терапии. Препараты заместительной терапии должны иметь оптимальный состав ферментов в физиологической пропорции, обладать кислотоустойчивостью, равномерно и быстро перемешиваться с пищей, одновременно с пищей проходить через привратник и пилорический сфинктер, отличаться быстрым и 100-процентным высвобождением ферментов в двенадцатиперстной кишке (ДПК), а также безопасностью.

Известно, что у пациентов с ЭНПЖ часто снижена панкреатическая секреция бикарбоната, который не способен нейтрализовать кислотность химуса, поступающего в кишечник из желудка. В случае, когда для заместительной терапии используются ферменты, не защищенные кислотоустойчивой оболочкой, ингибирование секреции соляной кислоты желудком является необходимым условием сохранения активности ферментов, в особенности липазы, легко разрушающихся в кислой среде. 

Кроме того, кислая среда является причиной преципитации желчи в просвете ДПК, что также ухудшает переваривание жира. Современные лекарственные формы (минимикросферы) имеют защитную кишечнорастворимую оболочку, позволяющую предотвратить инактивацию ферментов. Однако при низком уровне pH (< 4,5) в просвете ДПК кишечнорастворимая оболочка не растворяется, ферменты высвобождаются только в дистальных отделах тонкой кишки, эффективность заместительной терапии снижается вследствие быстрой инактивации липазы.

Добавление в схемы терапии ингибиторов протонной помпы (ИПП) приводит к нормализации или существенному улучшению мальдигестии жира и улучшению ответа на заместительную терапию ферментами. J.E. Dominguez-Munoz и соавт. (2006) одними из первых выдвинули и доказали идею оптимизации терапии у больных с абсолютной панкреатической недостаточностью путем добавления к ферментной терапии ИПП2. Данные опубликованного исследования показали, что у 47% пациентов, у которых, несмотря на терапию ферментами, имелась персистирующая мальдигестия, дополнительное назначение ИПП привело к улучшению пищеварения жира.

Профессор В.Д. Пасечников ознакомил участников симпозиума с результатами собственного рандомизированного открытого проспективного сравнительного исследования, целью которого было подтвердить повышение эффективности заместительной терапии ХП ферментами в кишечнорастворимой оболочке при их совместном назначении с ИПП омепразолом (Омез, Dr. Reddy’s). В исследовании приняли участие 40 пациентов с экзокринной панкреатической недостаточностью, которые были рандомизированы в 2 равнозначные группы. Выраженность экзокринной недостаточности была одинаковой в обеих группах (уровни эластазы-1 в фекальном содержимом достоверно не различались). 

В первой группе больные (20 человек) принимали защищенные панкреатины в виде минимикросфер во время каждого приема пищи в течение месяца, вторая группа больных (20 человек) – защищенные панкреатины в комбинации с омепразолом (Омез, Dr. Reddy’s). Спустя один месяц после начала терапии оценивали ее эффективность по клиническим и лабораторным критериям. При сравнении динамики показателя фекального жира до и после терапии было выявлено, что назначение защищенного панкреатина в первой группе не привело к достоверному снижению этого показателя и, напротив, в группе больных, получавших комбинированную терапию с омепразолом, показатель фекального жира достоверно снизился (рис. 1)3.

При сравнении частоты стула до и после терапии установлено, что применение защищенного панкреатина не привело к достоверному изменению этого показателя, тогда как в группе пациентов, принимавших панкреатин в комбинации с омепразолом (Омез, Dr. Reddy’s), частота стула достоверно снизилась (рис. 2)3. Результаты исследования подтвердили необходимость назначения комбинированной терапии у части пациентов, нуждающихся в коррекции экзокринной функции ПЖ. Это нашло отражение в новом алгоритме терапии стеатореи4. «Алгоритм, который предусматривает применение комбинации ферментов с ингибиторами протонной помпы, во многом улучшает успех заместительной терапии при нарушении экзокринной недостаточности ПЖ», – отметил профессор В.Д. Пасечников, завершая свое первое выступление на симпозиуме.

Как повысить эффективность эрадикации на основе феномена лекарственного взаимодействия и применения высоких доз ИПП, или Как реализовать положение Маастрихт IV в практической деятельности врачей-гастроэнтерологов

Второе выступление на симпозиуме д.м.н., профессор В.Д. ПАСЕЧНИКОВ посвятил анализу причин не всегда успешного лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, с помощью эрадикационной терапии и проблеме выбора наиболее оптимальных лекарственных схем. Схемы эрадикационной терапии регламентированы, однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается 100-процентной эффективностью. В качестве показателя, свидетельствующего об оптимальности схемы лечения, все Маастрихтские рекомендации называют 80-процентную эрадикацию H. pylori, а в качестве терапии первой линии – комбинацию «ИПП + кларитромицин + амоксициллин (метронидазол)». Между тем, если в исследованиях прошлого века и начала нынешнего эффективность эрадикации H. pylori превышала 90%, то в публикациях последних лет отмечается постоянное снижение частоты эрадикации, например, в таких странах, как Испания, Италия, Франция, Турция, уровень эрадикации H. pylori составляет менее 80%5. 

Основной причиной снижения эффективности эрадикационной терапии является резистентность H. pylori к используемым препаратам. Принципиальное значение имеет резистентность H. pylori к кларитромицину и метронидазолу. Количество штаммов H. pylori, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 40 до 70%. Во всем мире продолжается неуклонный рост числа резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori, что оказывает негативное влияние на эффективность эрадикационной терапии. По данным ряда авторов, при резистентности H. pylori к кларитромицину эффективность эрадикации снижается до 34,5%6. Последние доступные данные о чувствительности H. pylori к антибиотикам по Москве датированы 2005 г.: у взрослых количество резистентных к метронидазолу штаммов составило 54,8%, к кларитромицину – 19,3%; у детей – соответственно 23,8 и 28,5%7.

Достаточно продолжительное время считалось, что резистентность к амоксициллину – крайне редкое явление. Однако, как показывают данные прошлогоднего исследования японских ученых, при проведении повторных курсов эрадикационной терапии у больных развивалась резистентность не только к метронидазолу и кларитромицину, но и к амоксициллину8. «Неправильный подход к терапии, недостижение целевого уровня эрадикации ведет к формированию резистентности. Недостаточная супрессия активности бактерий вызывает ответную трансформацию в виде мутации гена, отвечающего за чувствительность к антимикробной терапии, что в конечном итоге способствует росту частоты рецидивов», – констатировал профессор В.Д. Пасечников. Согласно IV Маастрихтскому соглашению (2010), тройная терапия – ИПП + кларитромицин + амоксициллин (метронидазол) – остается рекомендованной терапией первой линии.

По словам докладчика, эффективность тройной терапии во многом зависит от лекарственного взаимодействия. Кратко охарактеризовав особенности метаболизма омепразола и кларитромицина, профессор В.Д. Пасечников отметил, что при совместном приеме они мешают друг другу метаболизироваться, что было продемонстрировано в исследовании L.E. Gustavson и соавт. в 1995 г. (рис. 3)9. Данные исследования P.O. Erah и соавт. (1997) также показали устойчивость кларитромицина, амоксициллина и метронидазола при приеме омепразола10. Это нашло подтверждение и в исследовании профессора В.Д. Пасечникова, результаты которого еще не опубликованы (Пасечников В.Д., 2012, принято к печати).

Можно ли достичь необходимого уровня эрадикации H. pylori с помощью увеличения дозы ИПП в тройной терапии? Стандартная доза ИПП в тройной терапии составляет 20 мг при приеме 2 раза в сутки. Метаанализ результатов зарубежных исследований показал, что высокие дозы ИПП (40 мг, 2 раза/сутки) увеличивают эффективность эрадикации на 6–10% в сравнении со стандартными дозами11. Интенсифицированная схема была апробирована в российских исследованиях, в частности, у больных хроническим гастритом, сочетающимся с язвенной болезнью12. Интенсифицированная схема включала омепразол 20 мг 4 раза/сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза/сутки + амоксициллин 500 мг 4 раза/сутки. Лечение проводилось в течение 10 дней, эрадикация была достигнута в 95% случаев. «Таким образом, данные многочисленных исследований позволили расширить терапевтические рекомендации, что нашло отражение в Положении 9, опубликованном в IV Маастрихтском консенсусе, где указано, что использование высоких доз ингибиторов протонной помпы дважды в день увеличивает эффективность тройной терапии», – уточнил в заключение профессор В.Д. Пасечников.


Ингибиторы протонной помпы в лечении заболеваний билиарной системы