Хирургические методы и лекарственная терапия мКРР: место цетуксимаба
В последнее десятилетие в связи с появлением новых лекарственных препаратов в лечении больных КРР наблюдается определенный прогресс, медиана выживаемости увеличилась в 4 раза. Тем не менее лишь у небольшой части больных удается достичь излечения или десятилетней выживаемости. Наилучшие результаты у пациентов с метастатическим КРР (мКРР) были получены при сочетанном применении хирургических методов и лекарственной терапии. Индивидуальный подход к лечению пациента может обеспечить длительную выживаемость, улучшить качество жизни, а у некоторых больных комбинация химиотерапии и хирургии может привести к излечению.
Выбор методов, препаратов и схем для лечения мКРР зависит от многих факторов: стадии болезни, возможности излечения пациента, распространенности болезни и ее симптомов, возраста и общего состояния пациента, характеристик опухоли и др. Наличие операбельной или потенциально операбельной опухоли позволяет выделить пациентов в группу имеющих высокий шанс быть излеченными или жить длительно. У остальных пациентов с мКРР лекарственное лечение является паллиативным и имеет целью увеличение продолжительности жизни при сохранении ее качества.
R. Adam и соавт. показали, что при проведении радикального хирургического лечения 5-летняя выживаемость достигает 34% [3]. Помимо хирургического лечения на выживаемость влияет эффект первой линии химиотерапии.
С определенной долей условности больных разделяют на несколько групп: в первую очередь по наличию или отсутствию метастазов на момент установления диагноза рака толстой или прямой кишки. При наличии метастазов решается вопрос о возможности хирургического удаления метастазов и первичной опухоли. В случае операбельных опухоли и метастазов рекомендовано назначение периоперационной химиотерапии (в течение 3 месяцев до и после операции) с включением оксалиплатина и фторпиримидинов (FOLFOX), аналогичной той, которая применялась в исследовании EORTC 40983 [4], или равноэффективный режим XELOX (капецитабин, оксалиплатин).
Допустимо одномоментное удаление первичной опухоли и метастазов с последующим проведением адъювантной химиотерапии в режиме FOLFOX/XELOX в течение 6 месяцев [4].
При операбельной опухоли, но неоперабельных метастазах (а в случае клинического эффекта терапии – резектабельных) остается открытым вопрос о проведении первично паллиативной резекции опухоли кишки. Однако многие авторы склоняются к тому, что в отсутствие симптомов со стороны первичной опухоли нет необходимости в хирургическом вмешательстве. Наиболее активная терапия для таких пациентов выбирается с целью получения максимального эффекта, достижения резектабельности и, как следствие, создания потенциальной возможности быть излеченными [5, 6, 7, 8].
При использовании только лекарственного лечения, по данным исследования № 9741 [9, 10], излеченными могут условно считаться 0,66% пациентов (без прогрессирования болезни при наблюдении в течение 31 месяца). Сочетание лекарственного и хирургического методов позволяет достичь 5-летней выживаемости, по данным разных авторов, у 33–55% больных, а 10-летней – у 19–27%. При этом излеченными в работе, представленной R. Adam и соавт., были 16% больных [1].
По данным базы www.livermetsurvey.org (10 940 больных), различие в 5-летней выживаемости пациентов с первично операбельными метастазами и пациентов, у которых резектабельность была достигнута в результате лечения, составило 13% (46% и 33% соответственно), 10-летняя выживаемость различалась меньше и составила 28% и 20% соответственно. R. Adam и соавт. не отметили существенных различий в выживаемости пациентов, изначально операбельных или прооперированных после применения химиотерапии [11]. Увеличение выживаемости давали и повторно проведенные резекции (вторая, третья) [12].
Для достижения резектабельности следует использовать такие схемы лекарственной терапии, которые бы позволили получить максимальный эффект в короткие сроки. Необходимость быстрого достижения эффекта обоснована данными о послеоперационных осложнениях и смертности. После 9 и более курсов предоперационной химиотерапии летальность после операции составила 7%, при меньшем числе курсов – 4% [13]. При этом не отличалась частота достижения полных и близких к ним морфологических ответов. По данным других авторов, число послеоперационных осложнений возрастает в 4 раза после 9 курсов химиотерапии по сравнению с пациентами, прооперированными без химиотерапии. При применении менее 6 курсов химиотерапии процент осложнений возрастал незначительно [14, 15, 16].
В ряде исследований (CELIM, POCHER и др.) при назначении предоперационной химиотерапии было выявлено увеличение процента резектабельности в группах пациентов, получавших анти-EGFR (EGFR, epidermal growth factor receptor – рецептор эпидермального фактора роста) препараты (цетуксимаб, панитумумаб).
В исследовании CELIM 111 пациентов с технически нерезектабельными метастазами или с пятью и более метастазами в печень были разделены на две группы. Больные получали один из режимов FOLFOX-6 (группа А) или FOLFIRI (группа В) + цетуксимаб.
Повторно резектабельность оценивали через 16 недель и далее каждые 2 месяца до конца лечения. Если метастазы в достаточной степени сокращались, операцию проводили через 4–6 недель после окончания химиотерапии. Объективный ответ был зафиксирован у 36 (68%) больных из 53 в группе А и у 30 (57%) в группе В (табл. 1).
R0-, R1-резекции и радиочастотные аблации были проведены у 49 (46%) из 106 человек.
Медиана курсов химиотерапии равнялась 8. После проведения химиотерапии доля пациентов, признанных операбельными, увеличилась с 32% до 60%, то есть на 28%. При этом эффективность лечения была выше в группе пациентов с немутированным геном KRAS в опухоли (объективный эффект – 70%), в то время как размеры опухолей с мутированным геном уменьшились в ответ на лечение у 41% больных. В группе пациентов, имеющих опухоли с немутированными генами KRAS и BRAF, ответ на лечение составил 72% [17].
Обнадеживают результаты исследования POCHER, в котором использовали хрономодулированный режим из 3 цитостатиков (оксалиплатина, иринотекана, 5-фторурацила/лейковорина) и цетуксимаб. Лечение получили 43 пациента с нерезектабельными метастазами в печень. Медиана числа курсов до операции составила 6 (3–15) курсов, хотя планировалось не менее 8 курсов. Уменьшение количества курсов связано с быстрым уменьшением размеров опухоли. Объективный ответ достигнут у 79% пациентов. R0-резекции выполнены у 60% больных, 2 больных прооперированы в объеме R1-резекции. Зафиксировано два полных морфологических эффекта. Операция увеличила медиану выживаемости до прогрессирования на 6 месяцев (15 месяцев против 9 месяцев у больных без операции). Выживаемость до прогрессирования составила 9 месяцев; 68,2% больных жили более двух лет [18].
В другом исследовании 138 пациентов с синхронными нерезектабельными метастазами в печень после удаления первичной опухоли рандомизированы в группу лечения «FOLFIRI ± цетуксимаб» или «FOLFOX ± цетуксимаб». Пациенты, получавшие цетуксимаб, объединены в группу А (n = 70), только химиотерапию – в группу В (n = 68). Ни у кого из больных не было мутаций в гене KRAS. Трехлетней выживаемости достигли 30% больных, медиана выживаемости составила 24,4 месяца. Частота R0-резекций составила 25,7% в группе А и 7,4% в группе В. Трехлетняя выживаемость после радикальных операций увеличилась до 41% против 18% соответственно. Медиана длительности жизни у больных, подвергшихся операции в группе А (химиотерапия + цетуксимаб), составила 46,4 месяца против 25,7 месяца у пациентов без операции. В группе В (только химиотерапия) медиана продолжительности жизни была 36 месяцев против 19,6 месяца для прооперированных и непрооперированных пациентов соответственно. Различия в выживаемости в подгруппах с режимами химиотерапии FOLFOX и FOLFIRI не достигли уровня статистической значимости [19].
В исследованиях химиотерапии и цетуксимаба в первой линии, не ставивших своей целью достижение резектабельности, число прооперированных в итоге лечения пациентов все же было выше в группе пациентов, получавших цетуксимаб (исследования OPUS, CRYSTAL) (табл. 2) [18, 20].
Частота полных резекций (R0) была выше у пациентов с диким типом гена KRAS, получавших цетуксимаб в сочетании с режимом FOLFIRI, по сравнению с больными, получавшими только FOLFIRI (5,1% против 2,0% соответственно, p = 0,0265), у пациентов с изолированными метастазами в печень частота R0-резекций была еще выше (9,8% против 4,5% соответственно).
В одном из двух крупных исследований (режим FOLFOXIRI против FOLFIRI) статистически значимыми оказались различия как в общей выживаемости, объективном ответе, выживаемости до прогрессирования, так и в числе проведенных циторедуктивных операций. В другом исследовании различия оказались статистически не значимыми. Отмечена более высокая токсичность при применении трехкомпонентного режима (частота диареи, нейротоксичности). Применение подобной схемы можно планировать в случае необходимости достижения ответа на лечение с высокой степенью вероятности, невозможности применить таргетные препараты и отсутствия противопоказаний, однако проведение лечения могут значительно затруднить побочные эффекты [21, 22].
Абсолютно другой клинической ситуацией является наличие нерезектабельной опухоли с массивным объемом поражения и развитием сопутствующих этому поражению симптомов или диссеминированная, но бессимптомная опухоль.
В первом случае для купирования или предотвращения развития симптомов, связанных с опухолью, и максимального продления жизни необходимо применение интенсивных схем лечения, в которые целесообразно включение в том числе цетуксимаба.
В исследовании ОPUS применение цетуксимаба совместно с режимом FOLFOX-4 увеличило ответ опухоли на лечение по сравнению со стандартным режимом FOLFOX-4 (61% против 37% соответственно) в группе больных, имеющих дикий ген KRAS [23, 24].
В другом крупном рандомизированном исследовании (n = 1198) цетуксимаб показал эффективность в комбинации с режимом FOLFIRI при опухолях с немутированным геном KRAS в кодонах 12 и 13 (выявлен у 64% всех пациентов с исследованным KRAS-статусом). Показатели выживаемости без прогрессирования (медиана 9,9 месяца против 8,4 месяца соответственно, p = 0,0012) и общей выживаемости (медиана 23,5 месяца против 20,0 месяцев; относительный риск (ОР) 0,796; p = 0,0093) были достоверно выше в группе цетуксимаба [20, 25]. Эти два исследования подтвердили результаты нерандомизированных и других рандомизированных исследований.
На основании данных исследования CAIRO-2 был сделан вывод о том, что следует избегать назначения цетуксимаба и авастина, цетуксимаба и режимов с капецитабином [26]. Тем не менее недавно были опубликованы результаты исследования испанских авторов, посвященного изучению цетуксимаба и капецитабина у пожилых пациентов. На лечение ответили 14 из 29 (48,3%) пациентов с диким типом KRAS в опухоли и только 6 из 29 (20,7%) пациентов с мутантным KRAS в опухоли. Медиана выживаемости без прогрессирования для пациентов с диким типом KRAS в опухоли была выше по сравнению с пациентами, имевшими в опухоли мутантный ген KRAS (8,4 месяца против 6,0 месяцев, р = 0,024) [27].
При длительном эффективном лечении возникает вопрос, возможен ли перерыв в лечении. Ответ на этот вопрос получен в нескольких рандомизированных исследованиях. Анализ данных исследований OPTIMOX-1, OPTIMOX-2 показал, что при использовании поддерживающей терапии после 3–4 месяцев индукционной терапии показатели выживаемости без прогрессирования были сравнимы с таковыми в группе с непрерывным лечением. Частота побочных эффектов в группе поддерживающей терапии снижается, поэтому для улучшения качества жизни после 3–4 месяцев индукционного лечения (6 курсов FOLFOX) возможно сохранение лишь поддерживающей химиотерапии в режиме «5-фторурацил/лейковорин» [28]. Прекращение лечения полностью уменьшает медиану выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (OPTIMOX-2), и к перерыву в лечении следует относиться с осторожностью [29].
Возможно ли применение цетуксимаба в качестве поддерживающей терапии? В исследовании NORDIC-7 после 8 курсов «FLOX + цетуксимаб 500 мг/м2 1 раз в 2 недели» продолжалась терапия только цетуксимабом до прогрессирования. Если интервал составлял более 2 месяцев, назначалась реиндукция до второго прогрессирования. Частота ответа составила 62%, выживаемость без прогрессирования – 8 месяцев. После реиндукции частота ответа была 20%, выживаемость без прогрессирования – 5 месяцев, общая выживаемость – 23,2 месяца [30, 31].
В исследовании COIN-B сравнивали 2 режима применения цетуксимаба и химиотерапии: после 12 недель лечения режимом «mFOLFOX + цетуксимаб еженедельно» лечение прерывали или сохраняли введение цетуксимаба, затем повторяли «mFOLFOX + цетуксимаб» с аналогичным последующим перерывом в лечении. Медианы выживаемости без прогрессирования составили 12,0 и 13,7 месяца для группы прерывистой терапии и продолженной терапии цетуксимабом соответственно. В группе с продолженным применением цетуксимаба показатель выживаемости превысил таковой в группе с прерывистым лечением (18,4 против 20,1 месяца соответственно) [32]. Однако в этом исследовании не было контрольной группы, получавшей стандартную терапию 5-фторурацил ± оксалиплатин, которая с высокой степенью вероятности могла бы дать тот же результат, но без дерматологической токсичности [33].
Возможности лечения цетуксимабом после прогрессирования
Назначение второй линии химиотерапии зависит от ранее использовавшегося режима. Одинаковые результаты в отношении общей выживаемости дает назначение сначала фторурацила с оксалиплатином, затем 5-фторурацила с иринотеканом, а также обратная последовательность [34]. Иринотекан и оксалиплатин должны заменять друг друга во второй линии. Фторпиримидины и бевацизумаб могут и должны вновь использоваться во второй и последующих линиях. Продолжение лечения бевацизумабом улучшает общую выживаемость после первого прогрессирования [2, 35].
Терапия второй линии в режиме «FOLFOX/бевацизумаб» превосходит по показателям общей частоты объективного эффекта, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости назначение режима FOLFOX после потери эффекта 5-фторурацила с иринотеканом [36].
У пациентов с нативным геном KRAS анти-EGFR-препараты должны быть использованы, если они не были использованы в первой линии [37].
В рандомизированном исследовании EPIC 1298 больных после лечения оксалиплатинсодержащим режимом и прогрессирования получали цетуксимаб и иринотекан или только иринотекан 350 мг/м2 1 раз в 3 недели. Комбинация «цетуксимаб + иринотекан» достоверно увеличила выживаемость до прогрессирования (4,0 месяца против 2,6 месяца соответственно) и объективный ответ (16,4% и 4,2% соответственно) [38]. Больные контрольной группы в дальнейшем получали цетуксимаб, что повлияло на медиану их выживаемости.
В исследовании BOND добавление цетуксимаба к иринотекану во второй линии лечения увеличило объективный ответ вдвое (22,9% против 10,8%), выживаемость без прогрессирования (4,1 месяца против 1,8 месяца) и общую выживаемость.
Увеличение продолжительности жизни и выживаемости без прогрессирования по сравнению с группой, получавшей наилучшую возможную симптоматическую терапию (best supportive care, BSC), наблюдали при лечении только цетуксимабом больных, резистентных к химиотерапии, в рандомизированном исследовании NCIC CO.17 [39].
Очень интересная работа опубликована D. Santini и соавт. (2012). Больным, ранее получавшим иринотекансодержащую химиотерапию, после прогрессирования болезни назначали FOLFIRI или иринотекан в монотерапии и цетуксимаб. После прогрессирования использовали другие лечебные схемы до нового прогрессирования болезни и возобновляли лечение иринотекансодержащими режимами с цетуксимабом. Повторное применение цетуксимаба и иринотекана у 39 пациентов после прогрессирования вновь позволило достичь эффективности у 53,5% больных [40]. Согласно предложенной концепции, после прогрессирования и прерывания лечения цетуксимабом с назначением другой химиотерапии из оставшихся опухолевых клеток восстанавливается клон, чувствительный к цетуксимабу. С этим связывают потерю эффективности цетуксимаба и вновь обретенную чувствительность опухоли к нему после повторного применения.
Предикторы эффективности цетуксимаба
На сегодняшний день единственный утвержденный предиктор эффективности цетуксимаба – отсутствие мутаций в 12-м и 13-м кодонах гена KRAS (существуют также мутации в других кодонах – 61-м и 146-м, которые составляют менее 5% всех случаев КРР). Многие исследования показывают, что мутация в гене BRAF является плохим прогностическим признаком и маркером резистентности к цетуксимабу [41, 42].
Изучаются и обсуждаются другие предикторы эффективности: уровень экспрессии лигандов эпирегулина и амфирегулина, мутации PTEN, PIK3СА, NRAS [43, 44, 45, 46].
Кожная токсичность, быстрое снижение уровня магния – независимые предикторы эффективности во время лечения.
Другой независимый предиктор эффективности – это быстрое и выраженное сокращение опухоли (более 20%) в ответ на лечение в течение 8 недель. Быстрое сокращение опухоли в исследованиях CRISTAL и OPUS при лечении цетуксимабом влияло на увеличение выживаемости без прогрессирования. Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов с быстрым радиологическим ответом составила 11,8 месяца для схемы FOLFIRI и 11,9 месяца для FOLFOX. Сокращение опухоли менее чем на 20% у больных предсказывало укорочение безрецидивной выживаемости до 7,3 месяца (FOLFIRI) и 5,7 месяца (FOLFOX) [47].
Заключение
Включение цетуксимаба в схему лечения увеличивает резектабельность первично нерезектабельных метастазов в печень, а также выживаемость без прогрессирования как у оперированных пациентов, так и в неоперабельных случаях.
Пациентам с распространенной болезнью, метастазами, которые не могут стать операбельными, необходимо максимально продлить жизнь, сохранив ее приемлемое качество, предотвратить или уменьшить проявление связанных с опухолью симптомов. Цетуксимаб в комбинациях с режимами FOLFOX и FOLFIRI увеличивает ответ на лечение, выживаемость без прогрессирования. Применение цетуксимаба во второй и третьей линиях терапии увеличивает объективный эффект и общую выживаемость. Цетуксимаб может использоваться в качестве поддерживающего лечения.