Главные клинические события в молекулярной онкологии: сентябрь 2013

Действительно, клинические исследования цетуксимаба и панитумумаба, проведённые на пациентах с метастатическим раком толстой кишки (РТК), отличаются непривычной для клинической медицины воспроизводимостью: твёрдо установлено, что опухоли с мутацией в гене KRAS почти никогда не отвечают на анти-EGFR терапию [Amado et al., 2008; Lievre et al., 2008].

Почему? KRAS является компонентом сигнального каскада EGFR, т.е. он участвует в передаче стимулов к делению от мембраны к ядру. В значительной части опухолей толстой кишки активация EGFR-каскада начинается непосредственно с самого рецептора; именно в этой категории новообразований применение антагонистов EGFR сопровождается лечебным эффектом.

К сожалению, у примерно 60% пациентов с карциномами толстой кишки активирующее событие затрагивает не сам рецептор, а его мишени; одним из таких примеров служит мутация KRAS, при которой данный белок начинает генерировать сигналы к делению самостоятельно, вне зависимости от состояния EGFR-рецептора.

Как следствие, опухоли с актиивацией KRAS демонстрируют резистентность к терапии цетуксимабом или панитумумабом. Именно поэтому определение статуса KRAS у пациентов с раком толстой кишки с 2008 г. является обязательным условием применения упомянутых антител, причём обнаружение мутации расценивается как абсолютное противопоказание к назначению цетуксимаба или панитумумаба [Adelstein et al., 2011].

Исторические испытания Эрбитукса и Вектибикса предусматривали анализ лишь самых частых мутаций в гене KRAS – нуклеотидных замен, затрагивающих кодоны 12 и 13 [Amado et al., 2008; Lievre et al., 2008]. Эти мутации обнаруживаются примерно в 40% карцином толстой кишки. Именно мутации кодонов 12 и 13 легли в основу стандартизованных тест-систем, предназначенных для отбора больных на терапию анти-EGFR антителами. Тем не менее, упомянутые генетические повреждения составляют большинство, но далеко не все мутационные события в пролиферативном EGFR-каскаде.

Например, до 5% мутаций KRAS в РТК расположены в других позициях – 14, 59, 61, 117, 146 и т.д. Помимо KRAS, значительная доля РТК (около 5%) содержит нуклеотидные замены в сходном по функциям гене – NRAS; мутации NRAS, по-видимому, приводят к тем же функциональным последствиям, что и KRAS. Результатом физиологической или патологической активации белков семейства RAS является модуляция их мишеней – белков семейства RAF. Примерно 5-10% РТК содержат активирующие мутации в гене BRAF, кодирующем серин-треониновую киназу.

Таким образом, если «стандартное» тестирование KRAS по позициям 12 и 13 предоставляет возможность исключить из лечения «всего» 40% пациентов, то добавление к тест-панели других нуклеотидных замен в KRAS, мутаций NRAS и повреждений BRAF позволяет выявить ещё 15-20% потенциально резистентных к анти-EGFR-терапии пациентов; примечательно, что эта статистика подтверждается в т.ч. и нашими собственными исследованиями [Yanus et al., 2013].

Предиктивная роль «новых» мутаций в генах RAS и RAF была продемонстрирована в работе Peeters et al., 2013; эти исследователи выполнили ретроспективный анализ пациентов, включённых в регистрационное испытание панитумумаба и получавших монотерапию данным препаратом в качестве средства последней надежды. В сентябре 2013 г. было представлено новое исследование, подтвердившее целесообразность расширенного RAS/RAF-тестирования [Douillard et al., 2013].

В этом клиническом испытании пациенты получали либо стандартную цитостатическую терапию по схеме FOLFOX4, либо FOLFOX4 плюс панитумумаб. Как и следовало ожидать, эффект от назначения панитумумаба был зарегистрирован только у пациентов с нормальной последовательностью KRAS в кодонах 12 и 13. Более того, добавление к стандартному KRAS-тесту дополнительных усилий по выявлению мутаций в других кодонах KRAS, а также нуклеотидных замен в NRAS и BRAF, позволяло надёжно выявить дополнительную группу больных, резистентных к терапии панитумумабом.

У пациентов с отсутствием мутаций RAS и RAF в РТК наблюдалась непривычная для подобных исследований разница (7.4 мес.) в продолжительности жизни при терапии FOLFOX4 + панитумумаб (28.3 мес.) по сравнению с FOLFOX4 (20.9 мес.). В то же время, добавление панитумумаба к FOLFOX4 у больных с мутациями в генах RAS негативно сказывалась на исходе заболевания: как ни парадоксально, применение анти-EGFR антитела сопровождалось уменьшением общей продолжительности жизни пациентов; подобный феномен пока не имеет удовлетворительного объяснения, но отличается хорошей воспроизводимостью [Van Cutsem et al., 2011] и подчёркивает чрезвычайную важность правильного определения статуса генов RAS и RAF.

Внедрение новых RAS- и RAF-тестов в клиническую практику вызовет определённые сложности, связанные с трудоёмкостью полного RAS/RAF-анализа; тем не менее, появление сведений о предиктивной роли «новых» мутаций в генах RAS/RAF представляется очень важным шагом на пути увеличения клинической и экономической эффективности анти-EGFR терапии [Berlin et al., 2013].

В то время как белки RAS и RAF расположены в пролиферативном каскаде EGFR, другим последствием активации EGFR является увеличение жизнеспособности клетки. Фермент фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) считается одним из ключевых компонентов сигнального каскада поддержания жизнеспособности. Ген PIK3CA, кодирующий каталитическую субъединицу PI3K, мутирован примерно в 12-17% опухолей толстой кишки [Yanus et al., 2013].

В 2012 г. было опубликовано сенсационное исследование, посвящённое результатам многолетнего проспективного наблюдения за прооперированными по поводу РТК пациентами [Liao et al., 2012]. Оказалось, что больные, которые по несвязанным с онкологической патологией причинам регулярно принимали аспирин, характеризовались практически полным (!!!) снижением риска рецидива при условии наличия мутации в гене PIK3CA; в то же время, у пациентов с нормальным статусом PIK3CA использование аспирина не отражалось на характере течения онкологического заболевания.

В сентябре 2013 появилась работа Domingo et al., 2013, полностью подтвердившая результаты Liao et al., 2012. Механизмы чудодейственного эффекта столь дешёвого и доступного противовоспалительного препарата у больных с мутациями PIK3CA остаются неясными.

1. Adelstein BA, Dobbins TA, Harris CA, Marschner IC, Ward RL. A systematic review and meta-analysis of KRAS status as the determinant of response to anti-EGFR antibodies and the impact of partner chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2011 Jun;47(9):1343-54.
2. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, Juan T, Sikorski R, Suggs S, Radinsky R, Patterson SD, Chang DD. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1626-34.
3. Berlin J. Beyond exon 2--the developing story of RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1059-60.
4. Domingo E, Church DN, Sieber O, Ramamoorthy R, Yanagisawa Y, Johnstone E, Davidson B, Kerr DJ, Tomlinson IP, Midgley R. Evaluation of PIK3CA Mutation As a Predictor of Benefit From Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Therapy in Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2013 (in press).
5. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocákova I, Ruff P, Błasińska-Morawiec M, Šmakal M, Canon JL, Rother M, Williams R, Rong A, Wiezorek J, Sidhu R, Patterson SD. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1023-34.
6. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, Imamura Y, Qian ZR, Baba Y, Shima K, Sun R, Nosho K, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Fuchs CS, Chan AT, Ogino S. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606.
7. Lièvre A, Bachet JB, Boige V, Cayre A, Le Corre D, Buc E, Ychou M, Bouché O, Landi B, Louvet C, André T, Bibeau F, Diebold MD, Rougier P, Ducreux M, Tomasic G, Emile JF, Penault-Llorca F, Laurent-Puig P. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol. 2008 Jan 20;26(3):374-9.
8. Peeters M, Oliner KS, Parker A, Siena S, Van Cutsem E, Huang J, Humblet Y, Van Laethem JL, André T, Wiezorek J, Reese D, Patterson SD. Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate response to panitumumab in a randomized phase III study of metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1902-12.
9. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, Canon JL, Van Laethem JL, Maurel J, Richardson G, Wolf M, Amado RG. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1658-64.
10. Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9.
11. Yanus GA, Belyaeva AV, Ivantsov AO, Kuligina ESh, Suspitsin EN, Mitiushkina NV, Aleksakhina SN, Iyevleva AG, Zaitseva OA, Yatsuk OS, Gorodnova TV, Strelkova TN, Efremova SA, Lepenchuk AY, Ochir-Garyaev AN, Paneyah MB, Matsko DE, Togo AV, Imyanitov EN. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. Med Oncol. 2013 Sep;30(3):686.