Невидимая угроза: дефицит нутриентов у детей и влияние на неврологическое здоровье. XXI Междисциплинарный конгресс с международным участием «Вейновские чтения»

К.м.н. Ю.Е. Нестеровский

К.м.н. Г.А. Каркашадзе

Магний и его роль в созревании и функционировании нервной системы: от эмбриона до подростка

Как отметил Юрий Евгеньевич НЕСТЕРОВСКИЙ, к.м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. акад. Л.О. Бадаляна Института нейронаук и нейротехнологий Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, нормальный уровень магния (Mg) – 12-го элемента периодической таблицы Д.И. Менделеева признан основополагающей константой, определяющей здоровье человека. Содержание магния в организме здорового взрослого человека колеблется от 21 до 30 г (в среднем 25 г). В сыворотке крови его концентрация поддерживается в достаточно узком диапазоне (0,7–1,1 ммоль/л)¹. В клинической практике широко используется лабораторный тест по оценке концентрации магния в сыворотке крови. Важно отметить, что в крови присутствует только около 1% общего количества магния в организме. Поэтому необходимо помнить, что концентрация магния в сыворотке крови может не полностью отражать выраженность отклонений.

Среди электролитов, присутствующих в организме, магний занимает четвертое место после кальция, натрия и калия по содержанию в сыворотке крови, а по содержанию внутри клетки – 2-е место после калия^{2, 3}. С физиологической точки зрения до 53% магния концентрируется в костной ткани, дентине и эмали зубов, около 20% – в тканях с высокой метаболической активностью (мышцы, сердце, надпочечники, почки, печень) и 20% – в мозге и нервной системе. Только 10% магния в организме человека находится вне клеток, а 90% магниевых ионов концентрируется внутри клеток в форме Mg²⁺ АТФазы (30% – в митохондриях, 50% – в цитозоле и 10% – в ядре). Внутриклеточные ионы магния способны связываться с клеточной мембраной, ядром и рибосомами. В настоящее время установлено наличие более 290 генов и 720 белков, которые связывают Mg²⁺ как кофактор и участвуют более чем в 600 внутриклеточных биохимических реакциях.

Биодоступность магния в организме регулируется рядом генов, среди которых наиболее важны TRPM6 и TRPM7⁴. Белок TRPM6 – ионный канал, который транспортирует двухвалентные катионы, в том числе отвечает за поступление в клетку ионов магния. TRPM6 специфически взаимодействует с другим Mg²⁺-проницаемым каналом TRPM7, что приводит к сборке функциональных TRPM6-/TRPM7-комплексов на поверхности клетки. Мутации в TRPM6 могут приводить к генетически обусловленной гипомагнезиемии и вторичной гипокальциемии.

В форме Mg²⁺-зависимой АТФазы магний обеспечивает высвобождение энергии в клетке, что является необходимым элементом практически для всех внутриклеточных энергообразующих и энергопотребляющих процессов различных органов и систем. Магний участвует в синтезе и распаде нуклеиновых кислот, например контролирует синтез циклического аденозинмонофосфата⁴.

Магний имеет решающее значение для формирования костей, способствуя усвоению кальция (Ca) в костях и активации витамина D⁵. Установлено, что ионы Mg²⁺ играют важную роль в активации иммунной системы.

Магний является физиологическим антагонистом ионов кальция, конкурируя с ними не только в структуре клеточной мембраны, но и на всех уровнях внутриклеточной системы. Это свойство магния проявляется в нормализации деятельности нервной системы, снижении возбудимости нейронов за счет уменьшения Ca²⁺-зависимой передачи импульса в нервных окончаниях, что препятствует высвобождению нейромедиаторов пресинаптической мембраной и активирует обратный захват катехоламинов. В адренергических синапсах магний обеспечивает инактивацию норадреналина путем его связывания через магний-зависимую натрий-калий-АТФазу, а в нервно-мышечных синапсах тормозит Ca²⁺-зависимое высвобождение ацетилхолина.

Существенное влияние на сокращение гладких мышц магний оказывает через торможение высвобождения гистамина из тучных клеток. Принимая участие в высвобождении энергии для функционирования мышечной клетки, играя одну из главных ролей в сопряжении «сокращение – расслабление» миоцита, магний контролирует работу мышц, в частности миокарда.

Важной особенностью магния считается предупреждение повышенного тромбообразования. Антагонизмом с Ca²⁺ обусловлены снижение под действием ионов Mg²⁺ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и подавление других кальций-зависимых реакций в каскадах коагуляции крови, что приводит к предотвращению повышенного тромбообразования путем инактивации протромбина, тромбина, фактора Кристмаса, проконвертина и плазменного компонента тромбопластина⁶.

Общий эффект воздействия магния на любую ткань заключается в том, что ионы Mg необходимы для стабилизации некодирующих РНК. В частности, ион Mg²⁺ стабилизирует структуру транспортной РНК (тРНК), а дефицит магния приводит к увеличению дисфункциональных молекул тРНК, снижая и замедляя общую скорость белкового синтеза. Содержание магния влияет на активность таких ферментов, как металлопротеиназа, гиалуронидаза, лизилоксидаза, трансглутаминаза, которые регулируют скорость синтеза различных белков. Нарушение соотношения между кальцием и магнием при недостатке последнего приводит к увеличению активности металлопротеиназ, способствующих деградации коллагена со снижением его синтеза⁷.

Благодаря антагонизму с кальцием магний выступает как мембранный и цитопротективный фактор. При изменении внутриклеточного соотношения Ca²⁺/Mg²⁺ и преобладании кальция происходит активация Ca²⁺-чувствительных протеаз и липаз, оказывающих повреждающее действие на мембрану. Аналогичным механизмом обусловлена его способность уменьшать разобщение внутриклеточного «дыхания» и окислительного фосфорилирования в митохондриях и снижать потребность клетки в кислороде. Как следствие – снижаются непроизводительные потери энергии в виде тепла, увеличивается коэффициент полезного действия синтеза АТФ в цикле Кребса⁸.

Повышенная потребность беременных в магнии обусловлена его максимальным накоплением маткой и плацентой. При недостатке этого микроэлемента может развиться фетоплацентарная недостаточность, проявляющаяся аномалиями развития плаценты, пуповины, развитием гестозов и экстрагенитальной патологии у матери. Развивающаяся вследствие этих патологических процессов гипоксия может вызвать ишемически-гипоксическое поражение центральной нервной системы плода и новорожденного⁹.

Дефицит магния во время беременности не только может препятствовать росту и развитию плода, но и способствовать преждевременным родам. Гестационный дефицит магния вызывает серьезные материнские, фетальные и педиатрические последствия, которые могут сохраняться на протяжении всей жизни¹⁰.

В экспериментальных исследованиях материнское ограничение магния в рационе во время гестации у крыс приводило к увеличению содержания жира в организме, индуцированию инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе у детенышей к полугодовалому возрасту. У людей материнская гипомагниемия также связана с возникновением метаболического синдрома у детей в более позднем возрасте^{11, 12}.

Каналы TRPM7 отвечают за пролиферацию и миграцию астроцитов через сигнальные внеклеточные пути, для активации которых в нейрональных клетках необходимы ионы магния. Таким образом, TRPM7-опосредованный приток ионов Mg²⁺ играет решающую роль в пролиферации и дифференцировке нейрональных клеток. В развивающихся нейронах нейротрансмиттер-индуцированное увеличение концентрации магния стимулирует активность mTOR-белка, что способствует созреванию нейрональных сетей. В нейрогенезе активация mTOR приводит к дендритной арборизации через регуляцию синтеза белка^{13, 14}.

TRPM7 имеет значение для раннего эмбрионального развития. Вызывая приток магния, TRPM7 активирует фибробласты, необходимые для формирования ламеллиподий, поляризации и направленной миграции клеток. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что нарушение функций TRPM7- и TRPM6-ионных каналов приводит к нарушению гаструляции – ключевому процессу на ранних этапах эмбрионального развития, обеспечивающему формирование схемы тела и закрытие нервной трубки. Доказано, что дефекты гаструляции, вызванные истощением TRPM7, могут быть предотвращены добавками магния, что указывает на важную роль микроэлемента в гаструляции и закрытии нервной трубки¹⁵.

Показано, что уровень материнского магния во время беременности коррелирует с когнитивными исходами новорожденного¹⁶.

В одном из исследований определяли уровень магния в сыворотке крови на 26–28-й неделях беременности и в дальнейшем оценивали когнитивное развитие младенцев в возрасте четырех лет. Более высокие уровни магния в сыворотке крови во время беременности были связаны с более высокими показателями в узнавании букв и идентификации письма. Это может свидетельствовать о долгосрочном влиянии уровня магния у матери на когнитивное развитие ребенка в будущем.

Проведенный M. Makrides и соавт. анализ продемонстрировал, что пероральный прием добавок магния связан с меньшим количеством рождений младенцев с оценкой по шкале Апгар менее 7 баллов, меньшим окрашиванием меконием околоплодных вод, меньшими поздними децелерациями сердца плода и меньшим развитием легкой гипоксически-ишемической энцефалопатии. Кроме того, женщины, получавшие магний перорально, значительно реже нуждались в госпитализации во время беременности¹⁷.

Как известно, организм человека состоит из соединительной ткани. Установлено, что дефицит магния приводит к усилению деградации коллагеновых волокон, синтезу дефектного коллагена из-за нарушения структуры и сборки коллагеновых волокон, нарушению соотношения коллагеновых и эластических волокон в сторону увеличения последних и замедлению синтеза всех структурных молекул соединительной ткани^{18, 19}.

Определено действие ионов магния на нервную систему. Ионы магния регулируют энергетические и пластические процессы в нервной ткани на уровне митохондрий, мембраны нейрона, миелиногенеза, влияют на процессы стабилизации и защиты возбуждающих глутаматных (NMDA) рецепторов на постсинаптической мембране нейронов, участвуют в синтезе нейропептидов, нейромедиаторов, а также регулируют их действие. Ионы магния стабилизируют аппарат нейрофиламентов и цитоскелета нейронов, способствуют детоксикации и секвестрации нейротоксичных металлов из организма²⁰.

Наиболее известным молекулярным механизмом влияния магния на возбудимость нейронов является ингибирование активности NMDA-рецепторов. Их чрезмерная стимуляция может приводить к гиперсинхронным разрядам нейронов, в то время как блокирование этих рецепторов магнием снижает возбудимость нервных путей²¹.

Резюмируя сказанное, Ю.Е. Нестеровский сделал следующие выводы:

• магний является незаменимым элементом в человеческом организме;
• процессы, модулируемые ионами магния, лежат в основе регуляции развития и созревания нервной системы в эмбриональном периоде, а также защищают нервную систему от воздействия негативных факторов как в интра-, так и в постнатальном периоде;
• дальнейшее созревание нервной системы и адаптация организма к воздействию различных факторов внешней среды происходят при активном участии магний-ассоциированных процессов, что свидетельствует о важной роли контроля поступления и поддержания адекватного уровня магния в организме ребенка во всех возрастных периодах.

Дефицит магния как фактор риска неврологических нарушений у детей: от гиперактивности до когнитивных расстройств

По словам Георгия Арчиловича КАРКАШАДЗЕ, к.м.н., руководителя отдела развития мозга в онтогенезе, формирования когнитивных функций и нейробиологии Научно-исследовательского института педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 Российского научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского, магний является важнейшим микроэлементом, обеспечивающим физиологические процессы в нервной системе.

При дефиците магния нейрон становится гипервозбудимым, нарушается энергетический и медиаторный обмен². Это может приводить к развитию широкого спектра патогенетических изменений, проявляющихся:

• высокой возбудимостью функциональных систем;
• снижением стрессоустойчивости, общей мозговой активности, когнитивных функций;
• повышением тревожности, порога болевой чувствительности,
• нарушением сна;
• нарушением мозгового кровообращения, артериальной гипертензией.

За подобными проявлениями скрывается большой пул психоневрологических синдромов, в частности аффективно-респираторные пароксизмы, судороги, крампи, нарушение поведения и эмоций по возбудимому типу, церебростении, инсомнии, парасомнии, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), легкие когнитивные нарушения (ЛКН), мигрень, неврастении²⁰.

Диагностическая особенность неврологических проявлений дефицита магния прежде всего заключается в отсутствии единой специфической картины. Нередко изменения в неврологическом статусе ограничиваются одним-двумя малоспецифичными симптомами, отсутствует один клинический синдром, но имеется множество малоспецифичных синдромов. Относительно специфичными для магниевого дефицита проявлениями считаются тетания, болезненный мышечный спазм и положительный симптом Хвостека.

Диагностический алгоритм предусматривает пошаговый учет совокупности различных клинических факторов, поскольку за характерной для дефицита магния патогенетической симптоматикой могут стоять такие распространенные у детей неврологические состояния, как СДВГ, стресс-индуцированные расстройства, ЛКН. Так, специфические стрессовые расстройства у детей до двух лет могут быть обусловлены разлукой с близкими и частыми переездами, у детей 3–6 лет – трансформацией нормотипичных страхов в невротические, нарушением детско-родительских отношений, расстройствами адаптации в детском саду, у детей 7–9 лет – школьной дезадаптацией, у детей 10–13 лет – неуспеваемостью в школе, нарушением отношений со сверстниками, у подростков 14–17 лет – конфликтами с родными, подготовкой к экзаменам, зависимостями, неуспешностью в среде сверстников.

Стресс – это физиологическое явление, имеющее три стадии: реакцию тревоги, стадию резистентности или адаптации организма к стрессовой ситуации, истощение и дезадаптацию^{22, 23}. Дефицит магния негативно влияет на развитие адекватной адаптации организма к стрессовой ситуации. В то же время при затянувшемся стрессовом реагировании запасы магния по механизму обратной связи истощаются.

По мнению эксперта, интенсивность стрессового расстройства не всегда тождественна интенсивности фактора-стрессора. Определенную роль играют генетика стресс-реагирования, личностные установки, состояние организма, внешняя среда. Следует также учитывать связанные с современным стилем жизни новые типы детского стресса, обусловленные работой мамы на дому в возрасте ребенка от шести месяцев до трех лет, частыми путешествиями и переездами семьи, трансляцией динамичного режима на детский распорядок дня, моделями воспитания (партнерство, свободный стиль). Наиболее оптимальным типом воспитания в аспекте развития стрессоустойчивости у ребенка по-прежнему считается тип наставничества.

По оценкам, частые стрессы раннего детского возраста чреваты во взрослом возрасте хроническим воспалением, повышенной восприимчивостью к болезням, латентной реактивацией герпес-вируса, повышенным риском сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, психопатологии и депрессии²⁴.

Дефицит магния вызывает неспецифические симптомы возбуждения и стресса, которые могут проявляться в различных нозологиях, в том числе СДВГ. Метаанализы исследований с участием более 9 тыс. детей с СДВГ продемонстрировали, что уровень магния в сыворотке крови таких пациентов ниже, чем у здоровых сверстников^{25, 26}. У детей и подростков с СДВГ концентрация магния в сыворотке крови ниже в среднем на 0,11 ммоль/л, чем в группе контроля²⁵.

Алгоритм лечения СДВГ предусматривает планирование распорядка дня и всех основных мероприятий, коррекцию нарушенных когнитивных функций нейропсихологическими и другими методами, консультирование родителей по тактике воспитания, взаимодействия со школой, коррекцию нарушенного питания, медикаментозную терапию. «Управление лечением СДВГ – новая парадигма, которая касается и других легких когнитивных расстройств у детей», – уточнил эксперт.

Распространенность ЛКН у детей достаточно высока: специфические расстройства речи отмечаются в 3,7–7,6% случаев, дислексии – в 5,3–7%, дискалькулии – в 3,6–5%, СДВГ – в 4–6%, диспраксии – в 5%. Согласно результатам обследования 1036 учащихся пятых классов, проведенного в крупных городах семи российских регионов, вероятная частота диагноза сочетанных ЛКН достигает 7,5%. В группу риска сочетанных ЛКН входят 30,2% школьников²⁷.

Установлено, что 75% детей с когнитивными нарушениями имеют низкую успеваемость, у 12% встречаются тревожно-невротические расстройства²⁸.

Как известно, 50–60% общего количества магния в организме содержится в костях, менее 30% – в мышцах, менее 20% – в мягких тканях²⁹. В плазме крови находится от 0,3 до 1% имеющегося в организме магния. Встречаемость дефицита магния, во многом связанная с хроническим стрессом и рафинированным питанием, составляет от 16 до 42% в популяционных выборках разных стран.

Нормальным диапазоном концентрации магния в сыворотке крови принято считать 0,76–1,15 ммоль/л³⁰. Однако оценка статуса магния затруднена, поскольку основная часть находится внутри клеток или в костях. Уровни микроэлемента в сыворотке мало коррелируют с его общим уровнем в организме или концентрациями в определенных тканях. В связи с этим особое значение приобретает клиническая диагностика симптомов, обусловленных дефицитом магния, с помощью стандартизированных опросников, сбора анамнеза, анализа жалоб пациентов^{30, 31}.

При установленной недостаточности магния в организме рекомендована коррекция пищевого рациона с введением в него продуктов, богатых магнием. Магний в больших количествах содержится в бурых водорослях, пшеничных отрубях, семенах подсолнечника и тыквы, сое, кунжуте, миндале, фундуке, арбузе и некоторых других продуктах. Однако при очистке и размоле зерна в белую муку теряется до 78% магния. Низкая биодоступность магния в пшеничных отрубях может быть связана с присутствием в них фитиновых кислот, резко снижающих всасывание микроэлемента. Высокая калорийность некоторых продуктов, содержащих магний, использование в питании веществ – вытеснителей магния (искусственные красители, поваренная соль, кофеин) связаны со снижением его усвоения³².

С позиций лучшей усвояемости и клинической эффективности наиболее приемлемыми для коррекции дефицита магния считаются препараты, в которых магний представлен в виде органических солей (цитрат, лактат, пидолат)³³. В комбинированных препаратах дополнительно с органическими солями магния используется пиридоксин (В₆) который повышает биодоступность магния для организма.

Лечение стрессовых расстройств у детей предусматривает устранение стрессора, психологическую и медикаментозную поддержку. Безусловно, важно не только лечение, но и профилактика стрессового расстройства, предусматривающая работу психолога, сбалансированное питание, микронутриентную и медикаментозную поддержку.

Препарат Магне В₆ является безрецептурным и может назначаться разными специалистами как для лечения, так и для профилактики стрессовых расстройств у детей.

В итальянском исследовании оценивали долгосрочную пользу лечения пидолатом магния 45 детей в среднем возрасте 13 лет с эпизодической головной болью напряжения. Было показано значительное уменьшение симптомов и продолжительности головной боли. На фоне применения магния пидолата на 65% снизилась частота использования нестероидных противовоспалительных препаратов, на 75% улучшилась клиническая симптоматика.

В другом исследовании прием Магне В₆ у детей с СДВГ в течение двух месяцев благоприятно влиял на клинические симптомы заболевания, снижая гиперэмоциональность, гиперактивность и тревожность, повышая внимание и мелкую моторику³⁴.

Рекомендуемая длительность курса лечения составляет от одного до трех месяцев. Продолжительность лечения зависит от скорости восполнения дефицита магния и купирования клинической симптоматики. В наиболее традиционных случаях хронического дефицита магния оптимальным для стойкого купирования симптоматики представляется двухмесячный курс. Месячный курс достаточен при острых состояниях (стрессы) и транзиторных дефицитах магния, например обусловленных временной сменой пищевого рациона или преходящим расстройством пищеварения. Курс медикаментозного возмещения дефицита магния проводится под лабораторным контролем²⁰.