Дисбаланс электролитов и его роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

Таблица 1. Продукты с высоким содержанием магния и калия

Таблица 2. Симптомы дефицита калия и магния

Исследование SHEP: относительный риск развития сердечно-сосудистых событий на фоне терапии хлорталидоном в зависимости от уровня калия плазмы (относительный риск сердечно-сосудистых событий в группе плацебо принят за 1)

Таблица 3. Положительное влияние на прогноз дополнительного суточного потребления магния у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска в исследовании PREDIMED

Введение

В последние годы особая роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) отводится нарушениям электролитного баланса, в частности баланса магния и калия [1, 2]. Калий – основной внутриклеточный катион. В норме в клетке содержится 150–160 ммоль/л калия, в плазме крови – 3,5–5,5 ммоль/л. Калий участвует в осуществлении биоэлектрической активности клеток, формировании клеточных потенциалов действия и поддержании нервно-мышечной возбудимости и проводимости. Второй по значимости внутриклеточный катион – магний. Магний является универсальным регулятором биохимических и физиологических процессов в организме, кофактором свыше 300 ферментов, участвующих в биохимических реакциях. Магний обеспечивает гидролиз аденозинтрифосфата (АТФ), уменьшает разобщение окисления и фосфорилирования, регулирует поляризацию клеточных мембран, контролирует спонтанную электрическую активность нервной ткани и проводящей системы сердца, нормальное функционирование кардиомиоцита, включается в метаболизм углеводов, липидов, нуклеиновых кислот и протеинов. Магний относится к естественным физиологическим антагонистам кальция. Он уменьшает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума и защищает клетки от перегрузки кальцием в условиях ишемии, снижает агрегационную способность тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях [3, 4]. Дефицит Мg²⁺ ассоциируется с повышением уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, снижением активности лецитин-холестерол-аминотрансферазы и липопротеинлипазы, повышением активности ГМГ-КоА-редуктазы. Магний оказывает антиатерогенное действие [5, 6]. Появились данные о решающей роли магния в синтезе и метаболизме витамина D, дефицит которого рассматривается как самостоятельный фактор риска развития ССЗ [7].

Калий поступает в организм с пищей, магний – с пищей и водой, избыток калия и магния выводится с мочой. Суточная потребность в калии составляет 2500 мг. Потребность в магнии взрослого человека – 300–400 мг/сут (увеличивается в период роста, а также у лиц, занимающихся физическим трудом, спортсменов, беременных). Калий содержится в бананах, картофеле, сухофруктах, абрикосах, шпинате, брокколи, бобовых. Высоким содержанием калия и магния характеризуются курага, чернослив, орехи, горький шоколад, морская капуста (табл. 1). Однако усвояемость из пищевых продуктов не превышает 30–35%.

Гипокалиемия – стойкое снижение сывороточной концентрации калия менее 3,5 ммоль/л, гипомагниемия – снижение сывороточной концентрации магния менее 0,8 ммоль/л. Внутриклеточное содержание калия в норме составляет 150–160 ммоль/л, магния – 1,65–2,55 ммоль/л. Следует учитывать, что при нормальном содержании калия и магния в сыворотке крови может иметь место внутриклеточный дефицит указанных катионов.

Во многих регионах концентрация магния в питьевой воде и почве, равно как и в растительных продуктах, произрастающих в этих регионах, низкая. Ежедневное потребление магния значительно ниже рекомендуемого.

В индустриально развитых странах увеличивается число лиц с дефицитом магния [7, 8]. В США почти у 75% населения выявляется дефицит магния либо его уровень соответствует нижней границе нормы [9].

Причины дефицита калия и магния

К наиболее распространенным причинам развития дефицита калия и магния относятся:

• недостаточное поступление калия и магния в организм с пищей (при нерациональном питании, дефиците в рационе  продуктов, содержащих калий и магний) или нарушение всасывания (синдром мальабсорбции, хронический гастродуоденит, состояние после резекции кишечника);
• потери калия и магния при рвоте и хронической диарее (в кишечном секрете содержится большое количество калия), злоупотреблении сауной, злоупотреблении алкоголем, эндокринной патологии (сахарный диабет, гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, гиперальдостеронизм);
• повышенное выведение калия и магния при неправильном применении диуретиков, первичном и вторичном гиперальдостеронизме, дефектах по­чечных канальцев (синдром Бартера, синдром Гительмана).

Проявления дефицита калия и магния

Разнообразие проявлений дефицита калия и магния обусловлено многочисленными функциями этих катионов в организме (табл. 2). Одно из самых частых проявлений дефицита калия – расстройство нейромышечной передачи (мышечная слабость, спазм мышц ног, парестезии, угасание сухожильных рефлексов) [10]. Гипокалиемия проявляется также расстройствами со стороны сердечно-сосудистой системы (снижение сократительной функции миокарда, дилатация полостей сердца, снижение артериального давления) [11]. Поражение гладкой мускулатуры приводит к парезу кишечника, рвоте, метеоризму, запору, атонии мочевого пузыря [12].

Хроническая гипокалиемия может проявляться дисфункцией центральной и периферической нервной системы (легкие парестезии лица и конечностей, снижение болевой и тактильной чувствительности, мышечная слабость, тремор, гипергидроз).

Для гипомагниемии характерны повышенная утомляемость, раздражительность, хроническая усталость, депрессивные состояния, апатия, головокружение, снижение памяти и способности концентрироваться и удерживать внимание. К начальным признакам дефицита магния относятся выпадение волос, ломкость ногтей, кариес, метеочувствительность, нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения, тяжелое пробуждение даже после нормального по продолжительности сна).

Как для гипокалиемии, так и для гипомагниемии характерны колебание артериального давления (АД), появление нарушений ритма сердца, определенные изменения электрокардиограммы (уширение комплекса QRS, снижение сегмента ST, депрессия или инверсия зубца T, выраженный зубец U) [13, 14].

Исследования эффективности препаратов калия и магния

В исследовании SHEP установлена обратная статистически достоверная зависимость между уровнем калия плазмы крови и частотой сердечно-сосудистых осложнений: при снижении уровня калия менее 3,5 ммоль/л на фоне терапии хлорталидоном возрастал риск развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистых событий (рисунок) [15]. Другими словами, при снижении уровня калия менее 3,5 ммоль/л на фоне длительной терапии тиазидными диуретиками нивелируется их положительное воздействие на прогноз. Следует отметить, что в первый год терапии хлорталидоном  гипокалиемия выявлена у 7,2% больных.

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что повышение потребления как калия, так и магния сопровождается снижением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, улучшением течения сердечной недостаточности, уменьшением выраженности гипертрофии левого желудочка, нарушений ритма, новых случаев сахарного диабета.

Метаанализ ряда проспективных исследований показал, что дополнительное поступление 42 ммоль калия в день достоверно снижает относительный риск инсульта (на 21%; p = 0,0007) с тенденцией к более низкому риску коронарных событий (на 7%; p = 0,03) и ССЗ в целом (на 26%; p = 0,0037) [16].

В рандомизированном клиническом исследовании PREDIMED [17] участвовали 7216 больных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (средний возраст – 67 лет). На момент включения в исследование у пациентов не было диагностированного ССЗ, но имелся высокий риск его развития (сахарный диабет 2-го типа, отягощенная наследственность по ССЗ, избыточный вес или ожирение, курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности). Все больные находились на средиземноморской диете. Участников исследования разделили три группы – три тертиля в зависимости от количества ежедневно потребляемого магния (у больных с наибольшим потреблением магния (тертиль 3) отмечалась и более высокая концентрация магния в плазме). Исследование продолжалось около пяти лет. Выявлена обратная связь между потреблением магния и частотой сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смертностью, смертностью от рака и общей смертностью (табл. 3). По мнению исследователей, положительное влияние на исходы могли оказать отчетливое гипотензивное, гиполипидемическое и антиагрегантное действие магния, его способность улучшать функцию эндотелия и модулировать воспаление, снижать инсулинорезистентность.

По данным метаанализа 19 исследований, при использовании препаратов калия АД снижалось в среднем на 5,9/3,4 мм рт. ст. [18]. В рекомендациях по диагностике, оценке риска, профилактике и лечению артериальной гипертензии Канады (пересмотр 2016 г.) подчеркивается необходимость увеличивать потребление калия с целью снижения АД (у пациентов  без высокого риска развития гиперкалиемии) [19]. Гипотензивное действие калия обеспечивают:

• повышенный натрийурез;
• изменение чувствительности ба­рорецепторов;
• снижение чувствительности к ка­техоламинам и ангиотензину II;
• увеличение Nа⁺-К⁺-АТФазы в глад­ко­мышечных клетках сосудов;
• улучшение функции симпатической нервной системы;
• повышение чувствительности к ин­сулину;
• уменьшение внутриклеточного Na⁺ и сни­жение образования тран­сформирующего фактора рос­та бета [20].

Магний, являясь естественным физиологическим антагонистом кальция, уменьшает системное и легочное сосудистое сопротивление с последующим снижением системного АД и небольшим увеличением сердечного индекса [4]. Получены также достоверные данные (метаанализ 22 клинических исследований) о клинически значимом антигипертензивном эффекте препаратов магния.

Показано, что магний способен подавлять активацию тромбоцитов за счет ингибирования тромбоксана A₂ или потенцирования синтеза антитромбоцитарных факторов, таких как простациклин (простагландин I₂). Повышение уровня магния в сыворотке может препятствовать соединению фибриногена с гликопротеиновыми IIb–IIIa рецепторами за счет изменения структуры рецепторов [8]. Внутривенное введение сернокислой магнезии здоровым добровольцам подавляло аденозиндифосфат-индуцированную агрегацию тромбоцитов на 40% [21].

В двойном слепом плацебоконтролируемом клиническом исследовании у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) выявлены существенное улучшение функции эндотелия и повышение толерантности к физической нагрузке на фоне применения препаратов магния в дозе 30 ммоль/сут [22]. По данным метаанализа 16 проспективных исследований (включено свыше 310 000 пациентов), уровень магния в плазме обратно пропорционален степени риска развития нарушений ритма сердца и осложнений ИБС, включая фатальный инфаркт миокарда [23].

Недостаток магния сопряжен с нарушенной толерантностью к глюкозе [24]. При дефиците магния может развиваться инсулинорезистентность, которая мешает как захвату глюкозы клеткой, так и транспорту магния внутрь клетки. Показано, что назначение магния в качестве диетической добавки лицам с артериальной гипертензией и/или сахарным диабетом 2-го типа способствует уменьшению инсулинорезистентности, выраженности дислипидемии, снижению уровня АД [25–27]. Гипомагниемия усиливается при декомпенсации сахарного диабета (дополнительные потери магния при полиурии).

Лечение и профилактика гипокалиемии и гипомагниемии

Даже выраженные гипокалиемия и гипомагниемия в клинической практике часто остаются нераспознанными. Врач любой специальности должен помнить о клинических проявлениях дефицита калия и магния в организме, чтобы своевременно устранить либо предупредить их развитие в группах риска с помощью адекватной терапии. Необходимо также помнить, что магний способствует фиксации калия в клетке. Не устранив дефицит магния, невозможно решить проблему внутриклеточного дефицита калия.

По многим характеристикам калий и магний дополняют друг друга и представляют своеобразный метаболический тандем [28]. Достаточно высокая частота и выраженность сочетанного дефицита данных макроэлементов обосновывает целесообразность применения комбинированных препаратов К⁺ и Mg²⁺ при ряде состояний, ассоциируемых с высоким риском развития гипокалиемии и гипомагниемии.

С учетом роли ионов калия и магния в развитии патологии в организме необходимость коррекции дефицита этих катионов очевидна. Методы коррекции дефицита калия и магния включают в себя диетические мероприятия и фармакотерапию. Обычно поступление необходимого количества калия и магния в организм обеспечивается рациональным питанием. При наличии отчетливых клинических или субклинических признаков дефицита калия и магния проводится заместительная терапия, а впоследствии в группах риска – профилактическая терапия. Как уже отмечалось, предпочтительно сочетание ионов калия и магния в одном препарате, поскольку в силу общности факторов риска развития дефицит калия часто сопровождается дефицитом магния, что требует одновременной коррекции уровня обоих ионов [29–30]. Роль магния в поддержании внутриклеточных концентраций калия особенно важна в кардио­миоцитах, поскольку магний обеспечивает снижение их чувствительности к аритмогенному воздействию сердечных гликозидов [31].

Результаты рандомизированного многоцентрового плацебоконтролируемого двойного слепого исследования MAGICA позволили рассматривать препараты магния и калия как общепринятый европейский стандарт при лечении пациентов с аритмией на фоне приема сердечных гликозидов, диуретиков, антиаритмических препаратов [32].

В качестве антиаритмического средства соли магния чаще используют при желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes) благодаря способности угнетать развитие следовых деполяризаций и тем самым сокращать длительность интервала QT [33].

В национальных рекомендациях по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти [34] электролитные нарушения рассматриваются как возможная причина внезапной смерти пациентов со структурно нормальным сердцем. Рекомендуется применять соли калия и магния для лечения и профилактики желудочковых аритмий при использовании тиазидных диуретиков, интоксикации сердечными гликозидами, острых и хронических алкогольных и наркотических интоксикациях, анорексии. Причем у пациентов с верифицированными угрожающими жизни желудочковыми аритмиями целесообразно поддерживать уровень калия сыворотки крови в интервале 4,5–5,5 ммоль/л, хотя нормальным считается уровень калия от 3,5 до 5,5 ммоль/л.

Высокая клиническая эффективность отмечается при сочетании калия и магния с аспарагиновой кислотой. Установлено, что аспарагиновая кислота, включаясь в цикл Кребса, активно участвует в синтезе АТФ, способствует поступлению ионов K⁺ и Mg²⁺ внутрь клетки, восстанавливает адекватную работу ионных насосов в условиях гипоксии, нормализует процессы возбуждения и торможения в нервных клетках, стимулирует иммунную систему. Кроме того, аспарагиновая кислота способствует превращению углеводов в глюкозу, снабжает миоциты энергетическим субстратом для окислительного фосфорилирования [35]. Соли аспарагиновой кислоты обладают адаптогенным эффектом, повышая выносливость и сопротивляемость организма к различным стрессовым факторам. 

С 1960 г. в клинической практике активно применяется аспарагинат K-Mg. Одним из наиболее известных препаратов K-Mg-аспарагината является препарат Панангин, содержащий калий и магний в легкодоступной для усвоения форме, выпускаемый в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, содержащих 158 мг калия аспарагината (36,2 мг калия) и 140 мг магния аспарагината (11,8 мг магния), а также в виде раствора для инъекций в ампулах по 10 мл c содержанием 452 мг калия аспарагината (103,3 мг калия) и 0,40 мг магния аспарагината (33,7 мг магния). Недавно на фармацевтическом рынке появился препарат Панангин Форте, содержащий 316 мг калия аспарагината (72,4 мг калия) и 280 мг магния аспарагината (23,6 мг магния).

Панангин является препаратом выбора для комплексного лечения и профилактики гипокалиемии и гипомагниемии. Наличие кардиопротективного эффекта, положительное влияние на функцию печени и уровень артериального давления, снижение риска развития аритмий существенно расширяют спектр клинического применения Панангина [30, 36].

Для устранения выраженного дефицита калия и магния назначают Панангин Форте (по одной таблетке три раза в день), для профилактики развития гипокалиемии и гипомагниемии – Панангин (по одной таблетке три раза в день после еды). Длительность курса лечения определяется индивидуально и обычно составляет три-четыре недели, что обусловлено постепенным насыщением тканевых депо.

Препарат показан в качестве вспомогательной терапии у пациентов с хроническими заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, состояние после перенесенного инфаркта миокарда), нарушением сердечного ритма (прежде всего при желудочковой аритмии), при терапии сердечными гликозидами. Обычная суточная доза для взрослых – одна-две таблетки три раза в сутки.

Применение препарата Панангин патогенетически обосновано при ряде состояний и заболеваний, ассоциируемых с риском развития гипокалиемии и гипомагниемии. Опыт клинического применения препарата Панангин подтверждает его высокую эффективность в отношении коррекции и профилактики калиево-магниевого дефицита.

По данным ряда рандомизированных контролируемых исследований [37–39], добавление Панангина к стандартной терапии ИБС и хронической сердечной недостаточности способно снизить число приступов стенокардии на 20% (p < 0,05), частоту развития экстрасистолии на 39% (p < 0,01), увеличить фракцию выброса левого желудочка на 12,3% (p < 0,01), повысить эффективность терапии хронической сердечной недостаточности на 26,6% (p < 0,05).

Клиническая эффективность препарата Панангин обусловлена следующими фармакологическими свойствами: улучшением функции эндотелия сосудов и анти­атеросклеротическим действием, антигипертензивным эффектом и уменьшением вязкости крови и тромбообразования [40].

Иногда врачи опасаются назначать препараты калия и магния из-за возможного развития гиперкалиемии и гипермагниемии, но риск развития этих состояний повышается главным образом при хронической болезни почек, в случае выраженного (< 25 мл/мин) снижения скорости клубочковой фильтрации. Необходимо также учитывать, что, по данным Роттердамского исследования, у пациентов старше 55 лет гипокалиемия встречается в десять раз чаще, чем гиперкалиемия.

Метаанализ 20 рандомизированных клинических исследований продемонстрировал влияние пероральных препаратов калия на его сывороточную концентрацию. Потребление препаратов калия в дозах до 5460 мг/сут в течение шести месяцев приводит к небольшому, но значимому увеличению концентрации циркулирующего калия на 0,14 ммоль/л, но не способствует развитию гиперкалиемии или ухудшению почечной функции. Таким образом, применение препаратов калия безопасно для пациентов, получающих блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [41]. Поскольку ингибирование РААС в настоящее время является ключевой стратегией в лечении гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний [42], в ряде ситуаций рассматривается вопрос об одновременном назначении препаратов калия и магния и блокаторов РААС. Согласно метаанализу 39 исследований,  при назначении блокаторов РААС больным без хронической болезни почек частота гиперкалиемии не превышала 2% [43].

Панангин можно назвать препаратом первого выбора для купирования выявленного дефицита калия (снижение концентрации К⁺ в сыворотке < 3,5 ммоль/л) и/или магния (концентрации Mg в сыворотке < 0,70 ммоль/л) у пациентов, получающих длительно петлевые или тиазидные диуретики, больных с генетическими нарушениями, приводящими к  потере калия и магния с мочой, избыточной выработкой ренина и альдостерона (синдром Бартера, синдром Гительмана), а также при синдроме Кушинга, первичном гиперальдостеронизме, гипертиреозе, диабетическом кетоацидозе, хроническом алкоголизме.

Заключение

Важной составляющей современной клинической практики должен быть контроль электролитного, прежде всего калиево-магниевого баланса. При высоком риске развития гипокалиемии и гипомагниемии следует проводить как коррекцию (в случае выявления), так и профилактику развития дефицита калия и магния. Поддержание калиево-магниевого баланса обеспечивает дополнительный терапевтический эффект у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью, а также у больных с высоким риском развития мозгового инсульта и нарушений ритма сердца. Оптимальной опцией в фармакологической коррекции и профилактике гипокалиемии и гипомагниемии является применение аспарагината K-Mg (Панангина и Панангина Форте), многолетний опыт клинического применения которого подтвердил его высокую терапевтическую эффективность и безопасность.