Новые возможности терапии химиорезистентного рака молочной железы

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) продолжает оставаться неизлечимым заболеванием и в настоящее время рассматривается как хронический процесс, требующий длительного лечения с периодической заменой одних видов терапии на другие. По данным метаанализа 75 рандомизированных клинических исследований III фазы, опубликованных в 1998–2007 гг., медиана общей выживаемости (ОВ) больных мРМЖ от начала химиотерапии (ХТ) первой линии составляет 20,7 месяца; от начала гормонотерапии первой линии – 31,1 месяца [1], то есть более половины пациенток погибают в срок до 3 лет от момента выявления метастазов.

Необходимо отметить, что в последние годы ситуация начала коренным образом улучшаться. Объединенный анализ исследований по ХТ мРМЖ продемонстрировал увеличение медианы ОВ за 20 лет на 5,6 месяца [2], двухлетняя выживаемость больных с первично метастатическим раком молочной железы (РМЖ) увеличилась с 36,2% в 1990–1995 гг. до 40,1% в 1996–2000 гг. и до 44,2% в 2001–2007 гг. [3]. Если еще несколько лет назад показатель пятилетней выживаемости при мРМЖ в общей популяции составлял 20% [4], то, по последним данным Американского онкологического общества (American Cancer Society – ACS) [5], 5 лет живут уже 27% пациенток. Очевидно, что расширение арсенала цитостатиков за счет появления новых препаратов с уникальными механизмами действия дает врачу дополнительные возможности и увеличивает шансы больных на длительный контроль заболевания. Одним из таких новых вариантов выбора является иксабепилон – наиболее изученный представитель нового класса антимикротрубочковых агентов эпотилонов.

Антрациклины и таксаны являются основой лечения РМЖ. Они широко используются в адъювант­ных программах, а также в первой линии ХТ метастатической формы болезни, однако лечебная тактика при дальнейшем прогрессировании до настоящего времени четко не определена (особенно это касается гормононезависимых и HER-2-негативных подвариантов).

Так как кроме увеличения продолжительности жизни важнейшей целью лечения мРМЖ является улучшение ее качества, вопрос, лечить дальше или не лечить, продолжает оставаться предметом жарких дискуссий. В рандомизированном проспективном одноцентровом исследовании оценили качество жизни интенсивно предлеченных больных мРМЖ (n = 252) при проведении очередной линии ХТ в сравнении с наилучшей поддерживающей терапией. Использованы опросники Европейской организации исследования и лечения рака EORTC QLQ-C30 и QLQ-BR23. Показатели качества жизни были достоверно выше в группе ХТ (р = 0,008), что связывают с более успешным контролем симптомов болезни в результате применения цитостатиков [6]. Не рекомендовано продолжение ХТ при отсутствии ответа на 3 последовательные линии лечения [7].

Полного единства мнений по поводу этого термина при мРМЖ до сих пор не существует. Большинство исследователей относят к химиорезистентным формам случаи прогрессирования до 6 месяцев (реже до 12 месяцев) после окончания адъювантной терапии или до 3 месяцев (иногда до 6 месяцев) после применения препарата по поводу метастатической формы болезни [8]. Выделяют:

Иногда используется термин «рефрактерность» (прогрессирование на фоне терапии или в срок до 3 месяцев после ее окончания), в некоторые исследования предлеченного антрациклинами мРМЖ включались в том числе пациент­ки с невозможностью продолжения терапии антрациклинами из-за достижения предельно допустимой дозы.

Антрациклины (ингибиторы топоизомеразы II) нарушают процессы репликации и репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что приводит к апоптозу опухолевых клеток, опосредованному геном супрессии опухолей р53 и каспазными механизмами. Кроме того, антрациклины индуцируют апоптоз путем активации окислительных процессов и формирования свободных радикалов.

Таксаны («митотические яды») обратимо связываются с бета-субъединицей тубулина, димеры которого образуют микротрубочки, и блокируют деполимеризацию. В результате образуется избыток дефектных микротрубочек, что приводит к остановке митоза с последующим арестом клеточного цикла и апоптозом опухолевой клетки [9].

Важную роль в развитии химиорезистентности опухоли играют белки семейства АВС (adenosine triphosphate-binding cassette – ABC) [10]:

Основной представитель семейства АВС – Р-гликопротеин – осуществляет АТФ-зависимый транспорт токсических веществ, включая цитостатики и их метаболиты, через клеточную мембрану. Гиперэкспрессия Р-гликопротеина (или гена MDR1) приводит к усиленному выведению препарата из клетки с помощью Р-гликопротеиновой помпы и снижению концентрации цитостатика в самой клетке, обеспечивая устойчивость и к антрациклинам, и к таксанам [13, 14, 15].

Антрациклинрезистентность может быть также связана с гипер­экспрессией BCRP, активацией антиоксидантных защитных механизмов, мутациями топоизомеразы II, а также гиперэкспрессией связанных с транскрипцией механизмов репарации ДНК или нарушениями апоптотического сигнального пути [16, 17, 18, 19, 20].

Таксаны связываются с бета-субъединицей микротубулина, поэтому устойчивость к ним может быть опосредована мутациями гена бета-тубулина или гиперэкспрессией бета-тубулина III типа, а также гиперэкспрессией ассоциированных с микротрубочками белков или изменениями этапных митотических сигнальных белков [21, 22, 23, 24].

В специальной литературе широко обсуждаются различные варианты «терапии спасения» мРМЖ, предлеченного антрациклинами и таксанами, однако в реальной жизни этот выбор не так уж и велик. Многие из предлагаемых опций или не подтвердили свою полезность с точки зрения доказательной медицины (такие как метрономная терапия, некоторые цитостатики, которые не оценивались в больших клинических исследованиях у данной категории пациенток, например, иринотекан, препараты платины, этопозид и др.), или не доступны на практике (к этой категории относятся пегилированный липосомальный доксорубицин, альбуминсвязанный паклитаксел, новые таргетные препараты, проходящие клинические исследования I–II фазы, включение в которые рекомендуется экспертами, и т.д.).

К наиболее эффективным и практически значимым препаратам большинство экспертов относят капецитабин, гемцитабин и винорелбин; в некоторых случаях может обсуждаться повторное применение таксанов или антрациклинов; важной опцией и вариантом выбора терапии интенсивно предлеченного мРМЖ является новый цитостатик иксабепилон.

Одним из важнейших вопросов планирования лечебной тактики при РМЖ является выбор между комбинацией цитостатиков и монотерапией. В адъювантных режимах полихимиотерапия более эффективна, однако в отношении метастатической формы болезни ответ не столь очевиден. Показано, что комбинации обеспечивают большую частоту объективного ответа, однако не имеют преимуществ по продолжительности жизни [25, 26, 27], по крайней мере начиная со второй линии лечения.

Исследования по ХТ антрациклин-таксанрезистентного мРМЖ подтвердили сложившееся мнение. Комбинация гемцитабина с винорелбином превосходила монотерапию винорелбином по частоте объективного ответа (36% и 26% соответственно, p = 0,093) и медиане выживаемости без прогрессирования (медианы времени до прогрессирования (ВДП) 6,0 месяцев против 4,0 месяцев, отношение рисков (ОР) 0,66, p = 0,002), однако медианы ОВ были одинаковыми (16,4 месяца и 15,9 месяца соответственно, ОР 1,04, p = 0,804) [28]. У пациенток комбинированной группы отмечалась большая гематологическая токсичность (частота нейтропении 3–4-й степени составила 44% и 61% соответственно, р = 0,0074), и этот факт необходимо учитывать при выборе лечебной тактики.

Сравнение комбинации гемцитабина и винорелбина с последовательным применением этих препаратов у данной категории пациенток [29] также продемон­стрировало двукратное увеличение частоты ответа в первой группе (26% против 12,5%, p = 0,106), однако время до неудачи лечения и продолжительность жизни были одинаковыми (медианы ОВ 10,6 месяца и 8,9 месяца соответственно, p = 0,434). К сожалению, у больных с первичной антрациклин- и таксанрезистентностью эффектов при применении гемцитабина с винорелбином не зарегистрировано, а медиана ВДП составила всего 1,4 месяца [30]. Возможно, индивидуализировать лечебную тактику помогут полученные недавно данные о предиктивном значении определяемого иммуногистохимически подтипа РМЖ в отношении эффективности комбинации гемцитабина с карбоплатином у интенсивно предлеченных пациенток [31].

В целом после обсуждения имеющихся на сегодняшний день данных на VI Европейской конференции по лечению РМЖ (6th European Breast Cancer Conference) при метастатической форме болезни предпочтение было отдано последовательному использованию цитостатиков в монорежимах [32]. Эта стратегия рекомендована при отсутствии признаков быстрого прогрессирования и угро­жающих жизни висцеральных метастазов.

Наиболее часто для терапии предлеченного антрациклинами и таксанами мРМЖ применяется капецитабин, который обеспечивает от 19 до 28% объективных ответов и позволяет достичь контроля роста опухоли в 57–63% случаев. Медиана ВДП колеблется от 3,0 до 4,6 месяца, медиана ОВ – от 10,4 до 15,2 месяца [33, 34, 35, 36, 37, 38]. Гемцитабин после антрациклинов и таксанов продемонстрировал от 12 до 30% объективных ответов с медианой ВДП 2,2 месяца [39], винорелбин оказался эффективен в 25% случаев, медиана ВДП составила 6,0 месяцев [40].

Прямое сравнение двух цитостатиков у пациентов с мРМЖ после таксанов (и антрациклинов) показало, что монотерапия капецитабином превосходит монотерапию гемцитабином по частоте объективного ответа (15,5% и 4,3%, р = 0,043) и медиане ВДП (4,6 месяца и 2,2 месяца соответственно, р = 0,031) [41]. Анализ результатов последующих линий лечения при прогрессировании на монотерапии доцетакселом [42] продемонстрировал, что капецитабин достоверно увеличивает показатели выживаемости по сравнению с другими цитостатиками (ОР 0,5, p = 0,0046, медиана ОВ 21,0 месяца против 12,3 месяца). В отличие от капецитабина применение винорелбина после доцетаксела не дало какого-либо выигрыша в ОВ (ОР 1,014, p = 0,94, медиана ОВ 13,5 месяца и 12,6 месяца соответственно). По результатам исследования капецитабин был признан наиболее активным препаратом для монотерапии мРМЖ, предлеченного антрациклинами и таксанами [42], однако дальнейшая тактика оставалась неопределенной.

Механизм действия эпотилонов. По своему происхождению природные эпотилоны А и В относятся к антибиотикам группы макролидов и представляют собой новый класс антимикротрубочковых агентов. В отличие от таксанов эпотилоны блокируют полимеризацию тубулина, что в результате также приводит к стабилизации микротрубочек и остановке митоза с последующим апоптозом и гибелью опухолевой клетки [43]. В доклинических исследованиях препараты нового класса продемонстрировали высокую активность в отношении различных клеточных линий и перевиваемых опухолей [44]. Важнейшей особенностью эпотилонов является их эффективность при наличии нарушений, которые вызывают развитие множественной лекарственной устойчивости, включая резистентность к антрациклинам и таксанам [45].

На сегодняшний день в клинической практике широко применяется только иксабепилон – полусинтетический аналог эпотилона В второго поколения. Несмотря на некоторую схожесть механизма действия с таксанами, иксабепилон сохраняет активность против таксанрезистентных опухолей [46, 47], так как взаимодействует с микротрубочками при наличии мутаций бета-тубулина или гиперэкспрессии бета-тубулина III типа [48, 49]. Кроме того, иксабепилон не является субстратом для Р-гликопротеиновой помпы и сохраняет эффективность при гиперэкспрессии Р-гликопротеина, а также высокой экспрессии MDR1 и MRP1 матричной рибонуклеиновой кислоты [48, 49].

Клинические исследования иксабепилона при антрациклин- и/или таксанрезистентном мРМЖ (II фаза). При прогрессировании РМЖ после применения антрациклинов эффективность монотерапии иксабепилоном составила 57%, контроль роста опухоли (объективный ответ + стабилизация) достиг 83%, медиана ВДП – 5,5 месяца [50]. В другой подгруппе больных антрациклинрезистентным мРМЖ (а 17% пациенток адъювантно получали еще и таксаны) частота объективного ответа на иксабепилон достигла 41,5%; медиана длительности ответа составила 8,2 месяца, медиана ОВ – 22 месяца [51]. У больных с местнораспространенным или метастатическим таксанрезистент­ным РМЖ эффективность иксабепилона колебалась от 12 до 22% (включая 3% полных регрессий), контроль роста опухоли достигал 53–58%, медиана ОВ – 7,9 месяца [52, 53]. Необходимо отметить, что контингент больных в этих программах был достаточно тяжелым: большинство (84–85%) имели висцеральные метастазы, до 77% – поражение 2 и более органов, до 86% ранее получили 2 и более режима ХТ, в одном из исследований у 73% пациенток прогрессирование было зарегистрировано в течение 1 месяца от последнего введения таксана.

Основными видами токсичности были периферическая нейропатия и нейтропения, частота нейтропении 3–4-й степени составила 54–58%, однако фебрильная нейтропения или инфекционные осложнения регистрировались редко [50, 51, 52, 53]. Периферическая нейропатия является кумулятивным и дозолимитирующим нежелательным явлением, при введении препарата 1 раз в 3 недели она регистрировалась в основном после 4-го курса и носила обратимый характер. Частота сенсорной нейропатии 3-й степени в приведенных выше исследованиях колебалась от 0 до 20%, моторной нейропатии – от 0 до 4–5%.

Комбинация иксабепилона и капецитабина в терапии РМЖ, резистентного к антрациклинам и таксанам. Монотерапия капецитабином является вариантом выбора для мРМЖ, предлеченного антрациклинами и таксанами, однако в ряде клинических ситуаций (при быстром прогрессировании, симптомном течении заболевания, наличии массивных висцеральных метастазов) комбинированные режимы имеют определенные преимущества. Именно поэтому в нескольких исследованиях II–III фазы оценили эффективность и переносимость комбинации капецитабина с иксабепилоном при антрациклин-таксанрезистентном мРМЖ.

Основой для создания этой комбинации послужили экспериментальные данные, согласно которым препараты, стабилизирующие микротрубочки (в том числе иксабепилон), повышают экспрессию тимидинфосфорилазы, что приводит к синергизму с капецитабином [54, 55]. Эти сведения были подтверждены в процессе проведения I фазы клинических испытаний [56]. Во второй фазе комбинация искабепилона с капецитабином продемонстрировала обнадеживающую эффективность при мРМЖ после таксанов и антрациклинов с частотой объективного ответа 30% и контролем роста опухоли 62% [57].

На последнем этапе в двух больших рандомизированных исследованиях III фазы (основное – СА163-046 и подтверждающее – СА163-048) сравнили комбинацию иксабепилона с капецитабином и капецитабин в монорежиме у больных мРМЖ с прогрессированием после антрациклинов и таксанов. Оба исследования имели одинаковый дизайн, больные комбинированной группы получали иксабепилон по 40 мг/м² в/в в течение 3 часов в первый день и капецитабин по 2000 мг/м²/сут с 1-го по 14-й день каждые 3 недели, в контрольной группе назначали капецитабин в большей дозе (по 2500 мг/м²/сут с 1-го по 14-й день каждые 3 недели).

В основном исследовании CA163-046 (n = 752) использованы жесткие критерии установления химиорезистентности, в качестве первичной конечной точки принята выживаемость без прогрессирования (ВБП) болезни [58]. Главной целью подтверждающего исследования CA163-048 (n = 1221) была ОВ [59]. В обеих программах сравниваемые группы были абсолютно сбалансированными по основным характеристикам, включая возраст, общее состояние, предшествующее лечение, а также вид резистентности (первичная или приобретенная) и рецепторный статус опухоли.

В первом исследовании (СА163-046), по данным независимой радиологической оценки, у больных антрациклин-таксанрезистент­ным мРМЖ медиана ВБП при применении иксабепилона с капецитабином составила 5,8 месяца и была на 40% больше, чем при назначении одного капецитабина – 4,2 месяца (ОР 0,75, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,64–0,88, р = 0,0003) [58]. Подгрупповой анализ показал, что преимущества в ВБП регистрировались в различных популяциях независимо от возраста, длительности заболевания, наличия висцеральных метастазов, количества пораженных органов и биологических характеристик опухоли: иксабепилон обеспечивал увеличение ВБП у больных с положительными гормональными рецепторами, HER-2-положительным статусом опухоли, а также трижды негативным мРМЖ [58]. Частота объективного ответа в комбинированной группе была в 2,5 раза выше (35% и 14% соответственно, ОР 3,2, р < 0,0001), медиана ОВ при применении иксабепилона увеличилась на 1,8 месяца (12,9 месяца и 11,1 месяца соответственно; ОР 0,9, 95% ДИ 0,77–1,05, р = 0,1936) [58].

Основными нежелательными явлениями 3–4-й степени для комбинированной терапии по сравнению с капецитабином в монорежиме были: нейтропения (68% и 11%), периферическая полинейропатия (21% и 0%) и усталость (9% и 3% соответственно). В подавляющем большинстве случаев нейротоксичность проявлялась сенсорными нарушениями, однако у 5% пациентов отмечалась периферическая моторная нейропатия. Сенсорная нейропатия носила кумулятивный характер и была обратимой, однако при 2-й степени и выше требовала редукции дозы или пропуска очередного введения.

Во втором исследовании (СА163-048) были получены сходные данные [59], подтвердившие преимущества комбинации перед монотерапией в отношении ВБП (медианы ВБП 6,2 месяца и 4,1 месяца соответственно, ОР 0,79, 95% ДИ 0,69–0,9, р = 0,0005) и частоты объективного ответа (43,5% и 28,8% соответственно). Отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни (медианы ОВ 16,4 месяца и 15,6 месяца соответственно, ОР 0,9, 95% ДИ 0,78–1,03, р = 0,1162).

Таким образом, оба исследования показали, что включение иксабепилона достоверно увеличивает ВБП болезни и частоту объективного ответа по сравнению с монотерапией капецитабином. В комбинированной группе также отмечалась тенденция к улучшению общей выживаемости. По результатам двух исследований III фазы комбинация иксабепилона с капецитабином была одобрена для лечения РМЖ, прогрессирующего после применения таксанов и антрациклинов.

Позднее эти данные были включены в объединенный анализ, представленный J. Jassem и соавт. [60]. По результатам лечения 1273 пациенток комбинация иксабепилона с капецитабином, по сравнению с капецитабином в монорежиме, достоверно увеличивала ВБП (медианы 5,6 месяца и 4,2 месяца соответственно, ОР 0,8, 95% ДИ 0,73–0,88, p < 0,0001) и частоту объективного ответа (для комбинации – 42%, включая 3% полных регрессий, для одного капецитабина – 25%, включая 2% полных регрессий). Отмечена тенденция к увеличению ОВ (р = 0,0861). Данные по токсичности соответствовали предыдущим публикациям.

Кроме того, в этой же работе оценили результаты лечения в прогностически неблагоприятной подгруппе с ранним (до 12 месяцев) прогрессированием РМЖ после окончания неоадъювантной или адъювантной химиотерапии (n = 239) [60]. Включение иксабепилона позволило в 2 раза продлить медиану ВБП (5,6 месяца и 2,8 месяца соответственно, ОР 0,58, 95% ДИ 0,45–0,76, p < 0,0001), частоту объективного ответа (46% и 24% соответственно) и на 2,6 месяца увеличить продолжительность жизни (медиана ОВ 15,1 месяца и 12,5 месяца соответственно, ОР 0,84, 95% ДИ 0,65–1,1, p = 0,2081).

Таким образом, объединенный анализ подтвердил целесообразность применения комбинации иксабепилона с капецитабином при прогрессировании РМЖ после антрациклинов и таксанов.

Известно, что назначение комбинированного режима у интенсивно предлеченных больных сопряжено с высоким риском гематологической токсичности. Так, в одном из исследований комбинацию гемцитабина с цисплатином при антрациклин-таксанрезистентном РМЖ применили в исходно сниженных дозах [61]. Тем не менее дальнейшая редукция доз потребовалась в 70% случаев.

С учетом выраженной токсичности стандартных доз препаратов и комбинированных режимов у интенсивно предлеченных пациенток, V. Valero и соавт. [62] оценили влияние редукции дозы иксабепилона на клинические исходы. Из 1973 больных, включенных в два исследования III фазы, 566 получили 4 и более курса ХТ комбинацией иксабепилона с капецитабином и имели измеряемые очаги. В подгруппе с ранней (в течение первых 4 курсов) редукцией дозы иксабепилона отмечены такие же показатели эффективности лечения, как и в подгруппе больных, у которых доза не снижалась или снижалась позднее. Частота объективного ответа у больных с ранней редукцией и без нее составила соответственно 62,6% (95% ДИ 55,8–69,0) и 55,3% (95% ДИ 49,9–60,6), медиана ВБП – 7,2 месяца (95% ДИ 6,6–8,0) и 7,0 месяцев (95% ДИ 6,5–7,5, ОР 0,98, 95% ДИ 0,83–1,17).

Проведенное исследование показало, что иксабепилон обладает гибким режимом дозирования при использовании его в комбинации с капецитабином, а ранняя редукция дозы иксабепилона не снижает эффективность лечения.

Иксабепилон в терапии мРМЖ после таксанов, антрациклинов и капецитабина. Терапевтические опции для больных мРМЖ с прогрессированием после антрациклинов, таксанов и капецитабина до последнего времени практически отсутствовали, однако с появлением искабепилона ситуация коренным образом изменилась. Эффективность монотерапии иксабепилоном в такой интенсивно предлеченной популяции оценили в исследовании II фазы (n = 126). Все пациентки полностью отвечали критериям таксан- и капецитабинрезистентности, 38% были антрациклинрезистентными, остальные набрали предельно допустимую дозу; 48% больных ранее получили 3 и более линии ХТ [63].

По данным независимой радиологической оценки, при антрациклин-таксан-капецитабинрезистентном мРМЖ монотерапия иксабепилоном обеспечила 61,5% контроля роста опухоли, включая 11,5% частичных регрессий и 50% стабилизаций. В 14,3% случаев стабилизации продолжались более 6 месяцев.

По данным исследователей, эффективность иксабепилона среди всех 126 больных, получивших лечение по протоколу, достигла 18% частичных регрессий, однако некоторые из них не были подтверждены независимым радиологом (в том числе по техническим причинам). Из 13 больных с подтвержденными частичными регрессиями 9 ранее не ответили на капецитабин, который применялся либо в монотерапии, либо в комбинации с доцетакселом; 12 пациенток с объективным ответом на иксабепилон ранее получали таксаны по поводу мРМЖ, у 9 ответа на таксаны не зарегистрировано. Таким образом, эффективность иксабепилона не зависела от ответа на предшествующие цитостатики. Медиана ОВ составила 8,6 месяца.

Нежелательные явления 3–4-й степени включали периферическую сенсорную нейропатию (14%), утомляемость/астению (13%), миалгии (8%) и стоматиты/мукозиты (6%). Явления полинейропатии были обратимыми и разрешались в среднем через 5,4 недели.

Таким образом, иксабепилон продемонстрировал высокие результаты у больных с антрациклин-таксан-капецитабинрезистентным РМЖ и был рекомендован для применения у данной категории пациенток. Эффективность иксабепилона не зависела от ответа на предшествующие цитостатики.

В завершение нашего обзора необходимо отметить, что лекарственная резистентность (первичная или приобретенная) является основной причиной неудач лечения РМЖ. С учетом этого факта появление нового активного цитостатика с уникальным механизмом действия расширяет наши возможности и позволяет обеспечить длительный контроль заболевания, увеличив шансы пациенток на продление жизни.

Иксабепилон является представителем нового класса противоопухолевых агентов – эпотилонов. Эти препараты эффективны в том числе при развитии множественной лекарственной устойчивости [63, 65], что подтверждено многочисленными данными клинических исследований.

У больных с антрациклин-таксанрезистентным мРМЖ добавление иксабепилона к капецитабину достоверно увеличивает частоту объективного ответа и выживаемость без прогрессирования болезни по сравнению с монотерапией капецитабином. Так как переносимость химиотерапии у интенсивно предлеченных пациенток, как правило, ухудшается, а комбинации обладают несколько большей токсичностью по сравнению с монорежимами, заслуживает особого внимания то, что редукция дозы иксабепилона не снижает эффективность проводимого комбинированного лечения.

Монотерапия иксабепилоном является вариантом выбора при прогрессировании РМЖ после антрациклинов, таксанов и капецитабина.

Выигрыш от иксабепилона регистрируется в различных подгруппах, включая и трижды негативную форму заболевания.

На территории Российской Федерации препарат зарегистрирован в октябре 2011 г. и стал практически доступен с июля 2012 года.