Новые возможности лечения HER2-позитивного рака молочной железы

HER2-позитивный рак молочной железы (РМЖ) представляет собой молекулярный подтип РМЖ, характеризующийся агрессивным биологическим течением. Революцию в лечении данного заболевания произвел трастузумаб. Лапатиниб, показавший эффективность при метастатическом РМЖ (мРМЖ), одобрен для лечения пациентов, получавших предварительную терапию трастузумабом [1]. Тем не менее резистентность к анти-HER2-агентам является основной клинической проблемой, касающейся как ранних, так и поздних стадий заболевания, что определяет актуальность разработки новых вариантов лечения. Имеющееся в настоящее время многообразие анти-HER2-таргетных агентов клинически представлено следующими группами препаратов: моноклональные антитела, малые молекулы, конъюгаты «антитело – лекарственное средство». Комбинация HER2-таргетных агентов в режимах двойной блокады HER2 (human epidermal growth factor receptor 2 – рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа) уже применяется в клинической практике при мРМЖ, подтверждая доклиническую эффективность широкого спектра HER2-блокаторов. Были получены обнадеживающие результаты при применении данной группы препаратов в неоадъювантном лечении. Кроме того, в рамках крупных рандомизированных исследований продолжается поиск доказательств эффективности двойной анти-HER2-блокады в адъювантном режиме. Использование конъюгатов «антитело – лекарственное средство» представляет собой еще одно перспективное направление улучшения результатов лечения HER2-позитивного РМЖ, о чем свидетельствуют положительные результаты клинических испытаний трастузумаба эмтансина (T-DM1). Более того, понимание молекулярных механизмов промежуточной резистентности к HER2-блокирующим агентам открывает новые терапевтические возможности изучения нескольких таргетных агентов в ряде клинических исследований. В этой статье представлены клинические данные о HER2-таргетных препаратах, находящихся в стадии изучения, а также дан обзор биологических обоснований для разработки агентов, направленных на преодоление анти-HER2-резистентности.

Рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа (EGFR2; HER2/new, ErbB2), трансмембранный рецептор 2-го типа, представляет собой хорошо изученный онкоген, опосредующий множество онкогенных эффектов через взаимосвязанную активацию PI3K/Akt/mTOR- и Ras/Raf/MEK/ERK-сигнальных путей [2]. Амплификация гена и/или гиперэкспрессия белка обнаруживаются примерно у 20% больных РМЖ и отвечают за агрессивный биологический фенотип заболевания и худшие клинические исходы [3].

Внедрение трастузумаба, гуманизированного моноклонального антитела, направленного на IV домен HER2, представляет собой первую значительную веху в развитии анти-HER2-таргетных агентов. Трастузумаб является основным блокирующим HER2 агентом при всех стадиях HER2-позитивного РМЖ, изменяющим при этом естественное течение заболевания [4]. Лапатиниб – еще один важный анти-HER2-блокатор – представляет собой двойной EGFR/HER2-обратимый ингибитор тирозинкиназы, в настоящее время рекомендованный в сочетании с капецитабином или летрозолом для лечения пациентов с HER2-позитивным мРМЖ [4].

Несмотря на противоопухолевую активность этих двух агентов, у определенной подгруппы пациентов с ранними стадиями HER2-позитивного РМЖ отмечаются рецидивы, при метастатическом заболевании первичная или вторичная резистентность развивается неизбежно. Именно поэтому ведется разработка методов лечения с использованием множества новых анти-HER2-таргетных агентов с различными механизмами действия (табл. 1), некоторые из них сегодня проходят стадию клинического изучения (табл. 2). Одним из перспективных подходов представляется двойная анти-HER2-блокада. Комбинированное использование различных анти-HER2-таргетных агентов демонстрирует повышенную противоопухолевую активность, основанную на комплементарности их механизмов действия, что приводит к более полной блокаде HER2. Эта стратегия уже внедрена в клиническую практику при мРМЖ и продемонстрировала более высокую частоту полных патоморфологических регрессов (complete pathomorphological response – pCR) при проведении неоадъювантного лечения. Второй подход заключается в разработке анти-HER2-конъюгатов «антитело – лекарственное средство», примером которого служит внедрение препарата T-DM1. Третий подход, изучавшийся в клинической практике раньше других, предполагает уточнение молекулярных механизмов резистентности к анти-HER2-блокирующим агентам. Эта стратегия комбинирует HER2-блокирующие агенты со сложным блокирующим молекулярным медиатором анти-HER2-резистентности для «(ре)сенсибилизации» HER2-позитивных клеток РМЖ с целью блокирования HER2.

Трастузумаб и лапатиниб обладают комплементарным механизмом HER2-блокады (см. табл. 1), и в доклинических исследованиях было выявлено синергическое взаимодействие между этими двумя агентами – показана повышенная антителозависимая клеточная цитотоксичность и усиленная индукция апоптоза на моделях опухолей ксенотрансплантатов [5, 6].

Комбинированное применение трастузумаба и лапатиниба при мРМЖ было оценено в III фазе исследования EGF104900, в котором пациентов, получавших трастузумаб, рандомизировали на получение только лапатиниба или лапатиниба в сочетании с трастузумабом. Результаты двойного HER2-блокирования привели к достоверному увеличению медианы беспрогрессивной выживаемости (progression-free survival – PFS; 11,1 недели и 8,1 недели соответственно, р = 0,011) и общей выживаемости (overall survival – OS; 14 месяцев и 9,5 месяца соответственно, p = 0,026), несмотря на значительный перекрест (52%) [7]. Токсичность режима «лапатиниб + трастузумаб» была приемлемой, отмечалось повышение частоты диареи 1-й и 2-й степени (р = 0,03) и более высокая частота 20%-ного снижения фракции выброса левого желудочка (5,4 против 2,1%) по сравнению с монотерапией лапатинибом.

В неоадъювантном исследовании III фазы Neo-ALTTO (Neo-Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization trial) 455 пациентов с HER2-позитивным операбельным РМЖ были рандомизированы на получение лапатиниба, трастузумаба или их комбинации сроком до 6 недель. После этого периода больные получали комбинацию анти-HER2-агентов с паклитакселом в течение последующих 12 недель. Двойная HER2-блокада показала более значительное повышение частоты pCR по сравнению с группами, получавшими монотерапию трастузумабом или лапатинибом (pCR 51,3%, 29,5% и 24,7% соответственно, р = 0,0001 для группы «трастузумаб + лапатиниб» в сравнении с монотерапией трастузумабом) [8]. Полные патоморфологические регрессы (pCR) наблюдались чаще у пациентов с гормон-рецептор-негативным РМЖ. Выраженной сердечной дисфункции не отмечено. В группе, получавшей лапатиниб, регистрировались нежелательные явления 3-й и 4-й степени, а также более высокая частота отмены лечения.

Похожие результаты были получены в исследовании CHER-LOB (Chemotherapy, Herceptin, and Lapatinib in Operable Breast Cancer study) [9]. Во II фазе исследования 121 пациент с операбельным HER2-позитивным РМЖ получал нео­адъювантную таксан-антрациклинсодержащую химиотерапию в сочетании с лапатинибом (группа А), трастузумабом (группа В) или комбинацией «лапатиниб + трастузумаб» (группа С). В группе, получавшей комбинацию «лапатиниб + трастузумаб», отмечалась более высокая частота pCR (48%), чем в группе, получавшей только лапатиниб 

(pCR 28%) или только трастузумаб (pCR 32%). В еще одном неоадъювантном исследовании TBCRC 006 (Translational Breast Cancer Research Consortium) оценивали эффективность комбинации «лапатиниб + трастузумаб» с любым режимом химиотерапии в течение 

12 недель (в сочетании с гормональной терапией для пациентов с гормон-рецептор-позитивным РМЖ) [10]. Во II фазе исследования среди 64 пациентов с HER2-позитивным РМЖ со средним размером опухоли 6 см pCR был достигнут у 28%; и в этой работе было подтверждено, что у больных с гормон-рецептор-негативными опухолями чаще, чем при эстроген-рецептор-позитивной опухоли, отмечается pCR (42% и 21% соответственно).

В настоящее время комбинированное применение трастузумаба и лапатиниба изучается в ряде клинических исследований адъювантной терапии. В исследовании ALTTO (NCT00490139) – количество больных в III фазе исследования превышало 8300 пациентов – сравнивали эффективность монотерапии лапатинибом, монотерапии трастузумабом, трастузумаба с последующим применением лапатиниба и комбинации «трастузумаб + лапатиниб» у пациентов с ранними стадиями HER2-позитивного РМЖ. Первичной конечной целью данного исследования было сравнение показателей безрецидивной выживаемости (disease-free survival – DFS) между группами, получавшими монотерапию трастузумабом или комбинацию препаратов. Отметим: первый промежуточный анализ исследования ALTTO привел к закрытию группы, получавшей монотерапию лапатинибом, так как оказалось маловероятным, что результаты в данной группе будут лучше минимально допустимых пределов [11].

Пертузумаб

Пертузумаб, являясь человеческим моноклональным антителом, связывается с доменом II димеризации HER2, блокируя лиганд-индуцированную HER2/HER3-гетеродимеризацию [12]. Эта димеризация является важным молекулярным событием, отвечающим за злокачественную прогрессию клеток HER2-позитивного РМЖ через свою потенциальную способность активировать сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR. Доклинические данные свидетельствуют о синергетическом эффекте пертузумаба в комбинации с трастузумабом. В настоящее время продолжаются клинические исследования, оценивающие стратегию двойной HER2-блокады [13].

В нескольких исследованиях I фазы, проводимых при мРМЖ, изучали эффективность пертузумаба либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с цитотоксическими агентами. В небольшом исследовании II фазы оценивали комбинацию пертузумаба и трастузумаба у 11 пациентов с HER2-позитивным мРМЖ, получавших предварительно терапию трастузумабом [14]. Общая частота ответов (overall response rate – ORR) составила 18%, частота клинической пользы (clinical benefit rate – CBR) – 44,5%, однако набор в данное исследование был преждевременно прекращен из-за проявлений кардиотоксичности. У 6 пациентов было зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка, в двух случаях оно составило более 15%, а у одного пациента развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность. В другом исследовании II фазы оценивали комбинацию пертузумаба с продолженной терапией трастузумабом у 66 больных HER2-позитивным мРМЖ, прогрессирующим на фоне терапии трастузумабом. В этой работе была показана многообещающая противоопухолевая активность данной комбинации: ORR достигла 24,2%, CBR равнялась 50%, при этом у пяти пациентов был получен полный ответ (complete response – CR; 7,6%) 

и у 11 пациентов – частичный ответ (partial response – PR; 16,7%) [15]. Профиль сердечно-сосудистой безопасности в данном исследовании был более благоприятным по сравнению с другими небольшими исследованиями; более того, ни одного пациента не исключили из исследования вследствие развития кардиотоксичности. Кардиальная безопасность пертузумаба была доказана по результатам объединенного анализа данных 598 пациентов, получавших пертузумаб либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с другими агентами. Было показано, что пертузумаб не приводит к значительному увеличению частоты побочных эффектов со стороны сердца [16].

Исследование CLEOPATRA (Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab; NCT00567190) представляет собой рандомизированное клиническое исследование III фазы, в которое было включено 808 пациентов с HER2-позитивным мРМЖ, ранее не получавших лечение и рандомизированных на получение или комбинации «доцетаксел + трастузумаб», или комбинации той же схемы с пертузумабом [17]. Двойная блокада HER2 продемонстрировала значительно более высокие показатели в отношении достижения первичной конечной точки исследования – выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) по сравнению с контрольной группой (медиана PFS равнялась 18,5 и 12,4 месяца соответственно, отношение рисков (ОР) 0,65, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,5–0,75, р < 0,001). Промежуточный анализ OS продемонстрировал тенденцию в пользу группы, получавшей пертузумаб. Второй анализ ОS, проведенный среди 69% запланированных случаев для окончательного анализа, показал статистически значимое преимущество группы, получавшей пертузумаб (в этой группе медиана OS не была достигнута, в то время как в группе плацебо составила 37,6 месяца; ОР 0,66, 95% ДИ 0,52–0,84, р = 0,0008) [18]. Коэффициент объективного ответа (ORR) равнялся 69,3% в контрольной группе и 80,2% в группе, получавшей пертузумаб. Следует отметить, что только 10% пациентов, включенных в исследование CLEOPATRA, получали трастузумаб как часть (нео)адъювантной терапии. Тем не менее исследовательский анализ не выявил различий в эффективности у больных, получавших пертузумаб в соответствии с первичной терапией трастузумабом. Что касается токсичности, диарея, сыпь, мукозиты, фебрильная нейтропения и сухость кожи любой степени наблюдались чаще в группе, получавшей пертузумаб. Профили сердечной безопасности между двумя группами были сопоставимы. Левожелудочковая систолическая дисфункция 3-й степени и выше была отмечена у 2,8% пациентов в контрольной группе и у 1,2% пациентов в группе, получавшей пертузумаб. На основании этих результатов пертузумаб одобрен для применения в терапии первой линии при HER2-позитивном мРМЖ, в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.

Пертузумаб был также оценен в комбинации с трастузумабом в неоадъювантном режиме. В исследовании II фазы NeoSphere (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in Early Regimen Evaluation; NCT00545688) 417 пациентов были рандомизированы на получение 4 циклов (12 недель) одного из следующих 4 режимов предоперационной химиотерапии: «трастузумаб + пертузумаб + доцетаксел», «трастузумаб + доцетаксел», «пертузумаб + доцетаксел» или «трастузумаб + пертузумаб» [19]. Частота pCR (первичная конечная точка данного исследования) равнялась 45,8% для триплета, 29% в группе получения комбинации «трастузумаб + доцетаксел», 24% – «пертузумаб + доцетаксел» и 16,8% в группе, получавшей комбинацию пертузумаба и трастузумаба без химиотерапии. Во всех группах частота pCR была выше в подгруппе женщин с эстроген-рецепор-негативным РМЖ, при этом частота pCR равнялась 27,3% для женщин, получающих комбинацию «пертузумаб + трастузумаб» без химиотерапии. Данные результаты позволяют предположить, что от 17 до 27% женщин с HER2-позитивным РМЖ могут избежать назначения цитотоксической химиотерапии. В исследовании II фазы TRYPHAENA (NCT00976989) 225 пациентов были рандомизированы на получение одного из трех неоадъювантных режимов: пертузумаб в сочетании с трастузумабом, назначаемые одновременно с антрациклин/таксансодержащей химиотерапией (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид (FEC), а затем доцетаксел), или двойная HER2-комбинация, назначаемая последовательно после схемы FEC, но одновременно с доцетакселом, или данный анти-HER2-дублет назначался одновременно с карбоплатином и доцетакселом [20]. Первичной целью данного исследования была сердечная безопасность, профиль которой оказался сопоставимым среди всех трех исследуемых групп. Частота pCR равнялась 61,6% в 1-й группе, 57% – во 2-й группе и 66,2% – в 3-й группе, при этом эстроген-рецептор-негативный статус опухоли коррелировал с более высокой частотой pCR (79,4%, 65,0% и 83,8% для соответствующей подгруппы 1, 2 и 3-й групп).

Указанные клинические данные стали основанием для проведения проспективных многоцентровых клинических исследований III фазы по оценке эффективности пертузумаба в адъювантном режиме – APHINITY (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin in Initial Therapy of Breast Cancer, BIG 4-11; NCT01358877) является продолжающимся международным исследованием, в котором около 4800 пациентов с ранними стадиями HER2-позитивного РМЖ рандомизированы на получение либо трастузумаба, либо трастузумаба с пертузумабом в сочетании с цитотоксической химиотерапией.

Поколение низкомолекулярных ингибиторов

Нератиниб, являясь пероральным, необратимым ингибитором тирозинкиназы пан-HER-рецепторов, воздействующим на ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2) и ErbB4 (HER4), находится в стадии клинического исследования. Исследование II фазы оценивало эффективность нератиниба у пациентов с HER2-позитивным мРМЖ, которые ранее либо получали терапию трастузумабом (66 пациентов), либо не получали лечения (70 пациентов) [21]. Нератиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность, при этом 16-недельный показатель выживаемости без прогрессирования (PFS) составил 59% для пациентов, которые предварительно получали трастузумаб, и 78% для пациентов, не получавших трастузумаб. Медиана PFS равнялась 22,3 и 39,6 недели соответственно. Наиболее частыми побочными явлениями были диарея (чаще 3-й и 4-й степени), тошнота, рвота и слабость. На фоне терапии нератинибом проявлений кардиотоксичности 3-й или 4-й степени не наблюдалось. Эффективность нератиниба в комбинации с трастузумабом также оценивали в исследовании I/II фазы, включавшем 45 пациентов, которые предварительно получали терапию трастузумабом по поводу HER2-позитивного мРМЖ [22]. В данном исследовании отмечалась значимая противоопухолевая активность комбинации: 16-недельный показатель выживаемости без прогрессирования (PFS) был достигнут у 47%, и медиана PFS составила 19 недель. В ходе исследования не наблюдалось новых проявлений токсичности. Были представлены предварительные итоги первого этапа исследования по оценке комбинации еженедельного применения паклитаксела с нератинибом и трастузумабом у женщин, предварительно получавших терапию трастузумабом по поводу HER2-позитивного мРМЖ. У 10 пациентов были получены положительные результаты, при этом был отмечен только один случай полного ответа (CR) и три случая частичного ответа (PR). Из нежелательных явлений наиболее часто регистрировали диарею 3-й и 4-й степени [23]. В другом исследовании I фазы, проведенном для оценки практической значимости нератиниба в сочетании с эверолимусом, выявлена противоопухолевая активность комбинации: из 8 пациентов, предварительно получавших терапию по поводу HER2-позитивного мРМЖ, у половины был получен частичный ответ (PR) и у остальных достигнута стабилизация заболевания (stabilization of disease – SD). ОRR был отмечен у 67% [24]. В рандомизированном исследовании II фазы сравнивали эффективность нератиниба с комбинацией «лапатиниб + капецитабин» во второй линии терапии мРМЖ. Нератиниб продемонстрировал высокий уровень противоопухолевой активности (общий объективный ответ (ORR) – 29%), однако он уступал комбинации «лапатиниб + капецитабин» по показателю медианы PFS, являющемуся главной целью исследования (медиана PFS – 4,5 и 6,8 месяца соответственно, ОР 1,3, 95% ДИ 1,0–1,8) [25]. В настоящее время проводится исследование III фазы по оценке эффективности нератиниба у пациентов с ранними стадиями HER2-позитивного РМЖ после завершения стандартной терапии трастузумабом в сочетании с адъювантной химиотерапией (NCT00878709).

Афатиниб является еще одним перспективным пероральным необратимым ингибитором тирозинкиназы пан-HER-рецепторов, находящимся в стадии клинического исследования. В одногрупповом исследовании II фазы оценили эффективность афатиниба у 41 пациента, получавшего предварительно терапию трастузумабом по поводу HER2-позитивного мРМЖ, при среднем количестве до трех линий химиотерапии (интервал 0–15) [26]. В данном исследовании была продемонстрирована значимая клиническая активность: 

у 4 пациентов (10%) наблюдался частичный регресс (PR), у 15 пациентов (37%) – стабилизация процесса как наилучший ответ, медиана PFS достигла 15,1 недели (95% ДИ 8,1–16,7). Наиболее частыми побочными явлениями 3-й степени были диарея и сыпь. В настоящее время продолжаются исследования, оценивающие эффективность афатиниба при HER2-позитивном РМЖ. В исследовании III фазы (LUX-Breast 1, NCT01125566) пациенты с HER2-позитивным мРМЖ были рандомизированы на получение комбинации «афатиниб + винорелбин» или комбинации «трастузумаб + винорелбин» в качестве первой или второй линии терапии.

T-DM1 является конъюгатом «антитело – лекарственное средство», состоит из DM1 (антимикротрубочковый агент, производное майтансиноида), связанного с трастузумабом через неразрушенные тиоэфирные связи. Т-DM1 доставляет данный сильнодействующий цитотоксический агент непосредственно к HЕR2-экспрессирующим клеткам. Как только Т-DM1 связывается с HER2 на поверхности клетки, комплекс T-DM1-HER2 активируется, и антитело-компонент протеолитически разрушается, выпуская DM1 в цитоплазму [27]. Важно отметить, что T-DM1 сохраняет биологическую активность трастузумаба (то есть блокаду HER2-сигнального пути и индукцию антителозависимой клеточной цитотоксичности) [28]. Эти свойства являются биологическим основанием для дальнейшего изучения T-DM1 при HER2-позитивном РМЖ.

В исследовании I фазы, включающем 24 пациента с поздними стадиями HER2-позитивного РМЖ, получавших предварительно интенсивное лечение (в среднем до 4 первичных химиотерапевтических агентов при метастатическом заболевании), оценивали безопасность и переносимость T-DM1 в трехнедельном режиме с возрастающей дозой [29]. Максимальная переносимая доза Т-DM1 равнялась 3,6 мг/кг, причем преходящая тромбоцитопения была дозолимитирующим проявлением токсичности. Профиль токсичности оказался благоприятным, общими нежелательными явлениями 2-й и более низкой степени являлись тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, слабость, тошнота и анемия. Были также получены предварительные признаки противоопухолевой активности, при этом показатель CBR (определяемый как объективный ответ и стабилизация болезни в течение шести месяцев) среди 15 пациентов, получавших максимально переносимую дозу, составил 73%. Два последовательных одногрупповых исследования II фазы изучали T-DM1 при HER2-позитивном мРМЖ. В первом из них ОRR составил 25,9% (95% ДИ 18,4–34,4) при независимой оценке 112 интенсивно предлеченных пациентов [30]. Для оценки медианы продолжительности ответа не было получено достаточно доказательств; медиана PFS равнялась 4,6 месяца (95% ДИ 3,9–8,6). Другое исследование II фазы оценивало монотерапию T-DM1 у 110 пациентов с HER2-позитивным мРМЖ, которые ранее получали терапию трастузумабом, лапатинибом, антрациклинами, таксанами и капецитабином (в среднем до семи противоопухолевых препаратов при метастатическом заболевании) [31]. ORR равнялся 34,5% (95% ДИ 26,1–43,9), CBR – 48,2% (95% ДИ 38,8–57,9%), медиана PFS – 6,9 месяца (95% ДИ 4,2–8,4), а средняя длительность ответа составила 7,2 месяца (95% ДИ от 4,6 месяца до показателей, не поддающихся оценке). Оба исследования продемонстрировали благоприятный профиль токсичности. Чаще отмечались побочные явления 1-й и 2-й степени; наиболее частыми побочными явлениями 3-й и более низкой степени токсичности были тромбоцитопения и слабость.

В ходе рандомизированного исследования II фазы 137 ранее не получавших лечения пациентов были рандомизированы на получение или T-DM1, или трастузумаба с доцетакселом [32]. T-DM1 продемонстрировал значимое увеличение mPFS по сравнению с контрольной группой (14,2 и 9,2 месяца, p = 0,035), в то же время не отмечалось никаких существенных различий в показателе ORR 

(64% для Т-DM1 против 58% для контрольной группы) или в показателе CBR (75% для Т-DM1 против 81% в контрольной группе). Профиль токсичности Т-DM1 был благоприятным по сравнению с таковым при стандартном лечении, при этом частота нейтропении 3-й или 4-й степени равнялась 5,8% и 61%, а частота алопеции – 4,3% и 67% соответственно.

Недавно были опубликованы положительные результаты рандомизированного исследования III фазы EMILIA (NCT00829166) [33], подтверждающие противоопухолевую активность Т-DM1 при HER2-позитивном мРМЖ. В этом исследовании 991 пациент, ранее получавший трастузумаб и таксаны, был рандомизирован на получение препарата T-DM1 или лапатиниба в сочетании с капецитабином. Независимый анализ показал, что в группе приема T-DM1 отмечалось значительное увеличение показателя беспрогрессивной выживаемости (медиана PFS) по сравнению с группой, леченной комбинацией «лапатиниб + капецитабин» (9,6 и 6,4 месяца, ОР 0,65, 95% ДИ 0,55–0,77, р < 0,001). Показатель ORR также был выше в группе, получавшей T-DM1 (43,6% и 30,8% соответственно, р < 0,001), так же как и медиана длительности ответа (12,6 месяца против 6,5 месяца). Во втором промежуточном анализе значение медианы ОS превзошло пороговое значение отсутствия эффективности (30,9 и 25,1 месяца соответственно, ОР 0,68, 95% ДИ 0,55–0,85, р < 0,001) в группе приема T-DM1. Частота токсичных явлений 3-й или 4-й степени в общем была ниже в группе, получавшей T-DM1 (41% против 57%). На фоне терапии T-DM1 чаще отмечали случаи тромбоцитопении и повышения уровня печеночных ферментов и реже – диареи, тошноты, рвоты и ладонно-подошвенного синдрома по сравнению с группой, получавшей комбинацию «лапатиниб + капецитабин».

Несмотря на то что результаты исследования EMILIA продемонстрировали достоверные доказательства в пользу применения T-DM1 в качестве препарата выбора во второй линии терапии HER2-позитивного мРМЖ, было инициировано еще одно рандомизированное исследование III фазы MARIANNE (NCT01120184), в котором предпринята попытка доказать возможность использования Т-DM1 в первой линии терапии. В исследовании MARIANNE, включающем 1092 пациента, сравнивается эффективность комбинаций «T-DM1 + пертузумаб», «T-DM1 + плацебо» и «трастузумаб + таксаны». Еще одно исследование III фазы TH3RESA (NCT01419197) оценивает эффективность T-DM1 в третьей и по­следующих линиях терапии. В этой работе пациенты с HER2-позитивным мРМЖ, получавшие ранее трастузумаб, лапатиниб или химио­терапию, были рандомизированы на получение T-DM1 или терапии по выбору врача. Другие продолжающиеся в настоящее время исследования II фазы изучают возможность и/или противоопухолевый потенциал Т-DM1 в адъювантной (NCTO1196052) и неоадъювантной терапии (NCT01745965) HER2-позитивного РМЖ.

PI3K/Akt/mTOR представляет собой внутриклеточный путь передачи сигнала, дерегулирующийся при РМЖ и потенциально отвечающий за развитие резистентности к анти-HER2-блокирующим агентам [34]. На сегодняшний день эверолимус и его аналоги представляют собой наиболее клинически значимые таргетные препараты, направленные на данный сигнальный путь. В исследовании I фазы проводилось изучение триплета эверолимуса с паклитакселом и трастузумабом, применяющимся еженедельно у 33 пациентов, получавших предварительное лечение (медиана двух линий химиотерапии при мРМЖ в диапазоне от 0 до 17 линий) по поводу HER2-позитивного мРМЖ [35]. Были продемонстрированы обнадеживающие показатели противоопухолевой активности, при этом при длительности контроля заболевания в течение 6 месяцев или менее данный показатель составил 74% и значение медианы PFS достигало 34 недель (95% ДИ 29,1–40,7). Нейтропения 3-й и 4-й степени являлась наиболее распространенным проявлением токсичности (17 пациентов; 52%). В другом исследовании I фазы проводили оценку комбинации эверолимуса с винорелбином и трастузумабом у подобной популяции из 47 пациентов. Показатель ORR достиг 19,1%, срок наблюдения составил 6 или менее месяцев в 83% случаев, медиана PFS равнялась 30,7 недели (95% ДИ 28–44,9) [36]. Нейтропения (92%) и стоматит (70%) любой степени были наиболее частыми побочными явлениями. Результаты оценки двойной комбинации эверолимуса с трастузумабом при мРМЖ были получены в ходе объединенного анализа (47 пациентов) двух исследований I/II фазы, проводимых одновременно: показатель CBR равнялся 34%, медиана PFS – 4,1 месяца. В качестве наиболее частых побочных явлений регистрировали слабость, инфекционные осложнения и мукозиты [37]. В настоящее время продолжаются 2 исследования III фазы, в ходе которых изучают эффективность эверолимуса при HER2-позитивном мРМЖ: исследование BOLERO-1 (NCT00876395), оценивающее эффективность триплета «эверолимус + трастузумаб + паклитаксел» в первой линии терапии, и исследование BOLERO-3 (NCT01007942), оценивающее дополнительное значение винорелбина в комбинации с двумя таргетными агентами у пациентов, предварительно получавших лечение. Важно отметить, что клиническая активность аналогов эверолимуса объясняется молекулярным механизмом их действия, который заключается в ингибировании mTORC1, в то время как mTORC2 остается неповрежденным [38]. Для преодоления этого ограничения в настоящее время проводятся исследования целого ряда таргетных препаратов, блокирующих различные молекулярные компоненты сигнального пути PI3K/Akt/mTOR при HER2-позитивном РМЖ, а именно панблокаторы PI3K, блокаторы селективных изоформ PI3K, селективные блокаторы mTORC1/2, двойные блокаторы РI3К/mTOR и ингибиторы Akt [39].

Понимание молекулярной биологии HER2-позитивного РМЖ в сочетании с уточнением молекулярных механизмов резистентности к HER2-блокирующим агентам может привести к разработке эффективных таргетных препаратов. Продолжающиеся исследования комбинированного применения анти-HER2-таргетных агентов с соединениями, блокирующими другие сигнальные пути, должны в дальнейшем улучшить клинические исходы у пациентов с HER2-позитивным РМЖ. Представляется перспективным сочетание анти-HER2-терапии с препаратами, блокирующими рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). Перекрестный механизм HER2 и IGF-1R хорошо изучен. Ингибирование IGF-1R восстанавливает чувствительность к трастузумабу, что подтверждено в доклинических исследованиях [40, 41]. В настоящее время продолжаются клинические испытания, оценивающие эту гипотезу.

Другим рациональным подходом считается комбинированная блокада HER2 и SRC. SRC представляет собой не связанную с клеточным рецептором тирозинкиназу и является одним из общих механизмов развития резистентности к трастузумабу, как приобретенной, так и развившейся de novo [42]. Блокирование SRC в комбинации с трастузумабом показывает повышенную синергическую противоопухолевую эффективность трастузумаба при трастузумаб-резистентных опухолях in vivo, что свидетельствует о потенциальной клинической значимости данного подхода. HER3, как уже было показано в доклинических испытаниях, является еще одной рациональной молекулярной мишенью при HER2-позитивном РМЖ. HER3 может быть потенциальным активатором PI3K/Akt-сигнального пути, и, как было показано, его активация происходит при HER2-блокаде [43]. Недавно были получены данные о том, что двойная HER2-блокада не полностью выключает функцию HER3 в клетках HER2-позитивного РМЖ, и, таким образом, добавление анти-HER3-таргетных моноклональных антител к двойной комбинации трастузумаба и пертузумаба или трастузумаба и лапатиниба может привести к увеличению противоопухолевой активности [44].

Вышеупомянутые данные подчеркивают противоопухолевый потенциал вновь разработанных анти-HER2-таргетных препаратов при HER2-позитивном РМЖ. Двойная HER2-блокада привела к клиническому успеху как при нео­адъювантной терапии, так и при терапии мРМЖ. Изучение новых анти-HER2-конъюгатов «антитело – лекарственное средство» будет способствовать разработке новых вариантов лечения для таких пациентов, достигая потенциальной эффективности химиотерапии в сочетании с HER2-блокадой. Дальнейшие варианты лечения должны быть направлены на изучение молекулярных механизмов преодоления резистентности к анти-HER2-агентам. Тем не менее остается ряд нерешенных вопросов. В частности, не ясно, как выбрать лучшую оптимальную стратегию HER2-блокады для конкретного пациента. Очевидно, что для ответа на этот вопрос необходима разработка надежных предсказательных биомаркеров. На сегодняшний день только HER2 остается подходящим биомаркером для выбора тактики анти-HER2-терапии. В недавнем анализе исследования CLEOPATRA не обнаружено других признаков для применения в качестве индивидуальных предсказательных маркеров [45].

Еще один актуальный вопрос: какие пациенты могут быть эффективно лечены анти-HER2-препаратами без добавления цитотоксической химиотерапии? Последние данные показывают, что позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезокси­глюкозой (ФДГ-ПЭТ/КТ) может служить ценным диагностическим методом для достижения этой цели. В исследовании NEO-ALTTO при помощи ПЭТ оценивали способность картины метаболической реакции в опухоли предсказывать полный патоморфологический регресс (pCR) к моменту хирургического лечения при применении анти-HER2-терапии; частота pCR была в 2 раза выше у пациентов, у которых регистрировался ответ по данным ФДГ-ПЭТ/КТ (с использованием критериев Европейской организации по исследованию и лечению рака – European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) [46]) по сравнению с пациентами, у которых не наблюдалось ответа (41% против 21% при ПЭТ/КТ, выполненной после 2 недель анти-HER2-терапии без химиотерапии) [47]. Полагаясь на эти многообещающие результаты, Международная группа по изучению рака молочной железы (Breast International Group – BIG) планирует исследование DREAM с целью определения наиболее эффективной HER2-таргетной стратегии и раннего выявления группы пациентов, которые потенциально могли бы избежать назначения системной химиотерапии.

Перечислим еще несколько вопросов, ожидающих своего решения. Какова оптимальная по­следовательность лечения среди всего многообразия вариантов терапии, постоянно появляющихся в арсенале врача? Возможно ли для дальнейшего улучшения противоопухолевой эффективности двойной анти-HER2-блокирующей терапии использовать либо триплеты анти-HER2-препаратов, либо добавлять другие агенты, влияющие на механизмы анти-HER2-резистентности? Наконец, будут ли определены более эффективные анти-HER2-режимы адъювантной терапии с приемлемым профилем токсичности? Ответы на эти вопросы можно получить только при надлежащем проведении широкомасштабных клинических испытаний, что представляется затруднительным в условиях ограниченного финансирования национальных проектов здравоохранения. 

Тем не менее очевидно, что необходимо дальнейшее развитие новых направлений более эффективного лечения HER2-позитивного РМЖ.