Обзор клинических рекомендаций по лечению острой неосложненной инфекции нижних мочевых путей

Таблица 1. Факторы риска развития острой ИНМП у женщин

Таблица 2. Рекомендованная EAU антимикробная терапия острого неосложненного цистита

Таблица 3. Рекомендации IDSA по терапии острой неосложненной ИНМП

Введение

Инфекции нижних мочевых путей (ИНМП) относятся к числу самых распространенных. В США около 15% от всех назначаемых в популяции антибиотиков применяются в связи с инфекцией мочевых путей [1]. Подобная ситуация наблюдается и в некоторых странах Европы [2]. Ежегодно более 7 млн обращений к амбулаторным специалистам в Америке вызвано явлениями цистита, около 100 тыс. госпитализаций обусловлено острым пиелонефритом. В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев цистита. В течение жизни острый цистит переносят 20–25% женщин, у каждой третьей из них в течение года возникает рецидив, а у 10% заболевание переходит в хроническую рецидивирующую форму [3].

Сегодня доступны многочисленные клинические рекомендации, посвященные диагностике и лечению инфекций мочевых путей. Наиболее широкое распространение среди них получили рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology – EAU) и Американского общества по борьбе с инфекционными заболеваниями (Infectious Diseases Society of America – IDSA). В данной статье представлен обзор рекомендаций этих профессиональных сообществ, в частности касающихся лечения острой неосложненной инфекции нижних мочевых путей (ИНМП).

Рекомендации EAU

Эпидемиология, этиология и патофизиология

Острая неосложненная ИНМП включает в себя спорадические эпизоды или рецидивы острого цистита у здоровых в остальном людей. Как правило, острой неосложненной ИНМП страдают женщины без каких-либо значимых структурных и функцио­нальных нарушений мочевых путей, заболеваний почек и сопутствующих заболеваний, способных оказывать негативное влияние на исход воспалительного процесса. У мужчин данное состояние отмечается крайне редко.

Почти половина женщин в течение своей жизни испытывает хотя бы один эпизод ИНМП. Примерно каждая третья женщина в возрасте до 24 лет переносит эпизод острого цистита [4]. Наиболее известным предрасполагающим фактором развития острого цистита является сахарный диабет [5]. Другие факторы риска развития эпизода ИНМП приведены в табл. 1.

Спектр возбудителей острой ИНМП представлен в основном Escherichia coli (70–95%) и Staphylococcus saprophyticus (5–10%). Гораздо реже встречаются иные представители Enterobacteriaceae – Proteus mirabilis и Klebsiella spp. [6].

Диагностика

Диагноз острого неосложненного цистита с большой долей вероятности может быть установлен на основании клинической картины (дизурия, учащенное мочеиспускание и ургентность) при отсутствии факторов риска осложненной инфекции, а также выделений из влагалища и ирритативной симптоматики [7, 8]. Следует иметь в виду, что у пожилых пациенток указанные симптомы могут быть обусловлены иными причинами, нежели ИНМП [9].

У пациенток с компенсированной формой сахарного диабета эпизод острого цистита может быть отнесен к неосложненным. Однако у пациенток, длительно страдающих сахарным диабетом, могут развиваться нейрогенные нарушения мочеиспускания, что должно расцениваться как осложненная ИНМП.

Необходимо дифференцировать ИНМП и бессимптомную бактериурию, которая не должна квалифицироваться как инфекционное заболевание. Бессимптомная бактериурия не нуждается в специфической терапии, за исключением случаев выявления при скрининге бактериальной колонизации у беременных.

Лабораторная диагностика ИНМП ограничивается применением тест-полосок для полуколичественного определения наличия бактерий [10, 11]. Рутинное выполнение бактериологического исследования мочи не требуется. Проведение культурального исследования (посева) мочи показано только:

• при подозрении на наличие острого пиелонефрита;

• отсутствии эффекта от терапии или рецидиве заболевания в течение двух – четырех недель после завершения терапии;

• атипичной симптоматике у женщин [12, 13];

• наличии острой ИНМП у беременных;

• подозрении на наличие ИНМП у мужчин.

Количественная концентрация уропатогенов ≥ 10³ КОЕ/мл является микробиологическим подтверждением острой ИНМП у пациенток с симптомами неосложненного цистита [14]. Выполнение инвазивных методов исследования, таких как цистоскопия, при острой неосложненной ИНМП у женщин не показано.

Лечение

Назначение антибактериальных средств – это основа терапии острой неосложненной ИНМП, что подтверждено целым рядом исследований по сравнительному применению антибактериальных препаратов и плацебо [15]. Антибактериальный препарат выбирается с учетом таких факторов, как чувствительность наиболее вероятного возбудителя, частота возникновения побочных явлений, эффективность препарата по данным клинических исследований, его стоимость и доступность.

В соответствии с вышеуказанными критериями в большинстве стран Европы препаратами выбора являются фосфомицина трометамол (3 г однократно), пивмециллинам (400 мг три раза в сутки в течение трех дней), а также макрокристаллический нитрофурантоин (100 мг два раза в сутки в течение пяти дней) [16–18]. Данные схемы показаны для терапии острой ИНМП у женщин и не должны применяться у мужчин. Следует отметить, что из перечисленных выше препаратов в России сегодня доступен только фосфомицина трометамол.

Чувствительность к фосфомицину в настоящее время сохраняет большинство продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) штаммов Escherichia coli. Однако испанские исследователи обнаружили рост резистентности к фосфомицину БЛРС-продуцирующей кишечной палочки. Следует отметить, что в данном исследовании более 60% устойчивых к фосфомицину штаммов были выделены у больных из домов престарелых. Следовательно, резистентные штаммы преимущественно являлись госпитальными возбудителями осложненных мочевых инфекций, и результаты исследования не могут быть напрямую экстраполированы на пациенток с острыми неосложненными циститами [19]. В целом в сравнении с цефалоспоринами и фторхинолонами, формирование устойчивости уропатогенов к фосфомицину происходит гораздо медленнее и с минимальным коллатеральным ущербом, что стало одним из ключевых факторов при рекомендации включить его в ряд препаратов первой линии для лечения острых циститов.

Альтернативными препаратами, по данным EAU, являются триметоприм (и в монотерапии, и в комбинации с сульфанил­амидом), а также фторхинолоны. Триметоприм/сульфаметоксазол (160/800 мг два раза в сутки в течение трех дней) или триметоприм (200 мг в течение пяти дней) могут использоваться только в тех регионах, где чувствительность Escherichia coli к ним превышает 80%, что исключает их применение в России [20, 21]. Несмотря на наличие в некоторых странах все еще допустимого уровня резистентности Escherichia coli к фторхинолонам, данная группа антибиотиков больше не относится к препаратам выбора для лечения острой ИНМП в связи с наличием значимой частоты побочных эффектов и высоким уровнем резистентности.

Аминопенициллины не применяются для эмпирической терапии острой ИНМП в связи с повсеместно высоким уровнем резистентности к ним кишечной палочки. Аминопенициллины в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат), а также пероральные цефалоспорины первого и второго поколения в целом могут использоваться в отдельных случаях, но при кратко­срочной терапии они уступают препаратам выбора в эффективности и не рекомендованы для эмпирической терапии [22, 23].

В табл. 2 представлены рекомендованные EAU препараты для лечения острой неосложненной ИНМП.

Рекомендации IDSA

Макрокристаллический нитрофурантоин (100 мг два раза в сутки в течение пяти дней)

Результаты четырех рандомизированных сравнительных исследований по применению макрокристаллического нитрофурантоина у пациенток с острой неосложненной ИНМП позволили сделать следующие выводы [16, 24–26]:

1) макрокристаллический нитрофурантоин в дозе 100 мг два раза в сутки в течение семи дней обладает схожей клинической эффективностью:

• с ципрофлоксацином (100 мг два раза в сутки в течение трех дней) – 93 по сравнению с 95%;

• триметопримом/сульфаметоксазолом (160/800 мг два раза в сутки в течение семи дней) – 93 по сравнению с 95%;

• фосфомицином (3 г однократно) – 89 по сравнению с 90%.

2) макрокристаллический нитрофурантоин в дозе 100 мг два раза в сутки в течение пяти дней эквивалентен по клинической и микробиологической эффективности с триметопримом/сульфаметоксазолом (160/800 мг два раза в сутки в течение трех дней);

3) макрокристаллический нитрофурантоин в дозе 100 мг четыре раза в сутки в течение трех дней превосходит по эффективности плацебо в лечении острой неосложненной ИНМП.

Можно говорить о высокой клинической (88–93%) и бактериологической (81–92%) эффективности исследуемого препарата.

Проанализированные рандомизированные исследования свидетельствуют о высокой эффективности макрокристаллического нитрофурантоина в отношении острой неосложненной ИНМП. Курс терапии может быть сокращен до пяти дней при сохранении клинической и бактериологической эффективности. В России нитрофурантоин макрокристаллический не зарегистрирован.

Триметоприм/сульфаметоксазол (160/800 мг два раза в сутки в течение трех дней)

Триметоприм/сульфаметоксазол традиционно считался препаратом выбора для лечения острой неосложненной ИНМП в США. Однако в связи с резким ростом резистентности Escherichia coli к данному препарату (в основном за пределами Америки) показания к его применению были пересмотрены.

Настоящие рекомендации основываются на четырех сравнительных рандомизированных исследованиях эффективности применения триметоприма/сульфаметоксазола у пациенток с острым неосложненным циститом [25, 27–29].

В двух исследованиях сравнивалась эффективность триметоприма/сульфаметоксазола и фторхинолонов [25, 27]. При этом в обоих случаях проводился более длительный – семидневный – курс приема триметоприма/сульфаметоксазола. Триметоприм/сульфаметоксазол продемонстрировал сравнимую раннюю клиническую и бактериологическую эффективность, однако уступал ципрофлоксацину по такому показателю, как поздняя бактериологическая эффективность [25].

В исследовании D. Kavatha и соавт. сравнивалась эффективность трехдневного курса приема триметоприма/сульфаметоксазола 160/800 мг два раза в сутки и цефподоксима проксетила 100 мг два раза в сутки [28]. Клиническая эффективность была отмечена в 100% случаев в группе триметоприма/сульфаметоксазола и в 92% в группе цефподоксима. Аналогичные результаты были получены по бактериологической эффективности.

M.A. Minassian и соавт. [29] провели сравнение триметоприма/сульфаметоксазола (160/800 мг два раза в сутки в течение трех дней) и макрокристаллического нитрофурантоина (100 мг два раза в сутки в течение пяти дней). Полное клиническое излечение спустя 30 дней терапии отмечено у 79% пациенток в группе триметоприма/сульфаметоксазола и у 84% пациенток в группе нитрофурантоина. Краткосрочная клиническая эффективность спустя пять – девять дней терапии была эквивалентной в обеих группах.

Таким образом, можно говорить о выраженном клиническом эффекте у данного препарата при условии устойчивости к нему Escherichia coli не выше 20%. Следовательно, его применение в России нецелесообразно в виду превышения указанной величины резистентности.

Фосфомицина трометамол (3 г однократно)

Были проанализированы два исследования, в которых сравнивалась эффективность фосфомицина трометамола (3 г однократно) и макрокристаллических нитрофурантоина (100 мг два раза в сутки в течение семи дней) [26] и триметоприма (100 мг два раза в сутки в течение пяти дней) [29]. В исследовании G.E. Stein и соавт. [26] была подтверждена сравнимая краткосрочная клиническая эффективность фосфомицина и нитрофурантоина (91 и 95% соответственно). Поздняя клиническая эффективность также была высокой и значимо не отличалась (93–94%). Поздняя микробиологическая эффективность оказалась выше в группе фосфомицина (96%) по сравнению с нитрофурантоином (91%). В исследовании M.A. Minassian и соавт. [29] была показана идентичная кратко­срочная бактериологическая эффективность (83%) фосфомицина и триметоприма.

Имеются данные о нескольких исследованиях in vitro, продемонстрировавших активность фосфомицина в отношении ванкомицин-резистентных энтерококков, метициллин-резистентных золотистых стафилококков и БЛРС-продуцирующих грам­отрицательных микроорганизмов [30]. Фосфомицин благодаря удобному режиму дозирования, а также высокой клинической и бактериологической эффективности в ряде стран является препаратом первого выбора для лечения острой неосложненной ИНМП, что подтверждено рекомендациями EAU.

Пивмециллинам (400 мг два раза в сутки в течение трех – семи дней)

Данный препарат является пероральной формой мециллинама. Пивмециллинам активен исключительно в отношении грамотрицательных уропатогенов.

Были проанализированы два исследования [31]. В одном из них сравнивалась эффективность различных доз, режимов и длительности приема препарата. Прием пивмециллинама 200 мг три раза в сутки в течение семи дней, 200 мг два раза в сутки в течение семи дней и 400 мг два раза в сутки в течение трех дней привел к краткосрочной клинической эффективности в 62, 64 и 55% случаев соответственно, а также к бактериологической эффективности в 93, 94 и 84% случаев соответственно.

В другом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность пивмециллинама и норфлоксацина, которые принимались по одинаковой схеме: по 400 мг два раза в сутки в течение трех дней. В группе пивмециллинама была обнаружена меньшая по сравнению с группой норфлоксацина клиническая (82 и 88%) и бактериологическая эффективность (75 и 91% соответственно).

Данный препарат отсутствует во многих странах, в том числе он не зарегистрирован в России. Однако в тех регионах, где он доступен, его применение в отношении возбудителей острой неосложненной ИНМП оправданно благодаря значимому уровню клинической и бактериологической эффективности, а также низкому уровню резистентности Escherichia coli.

Фторхинолоны

Проведен анализ 12 рандомизированных исследований, изучавших эффективность различных препаратов фторхинолонового отряда в отношении возбудителя острой неосложненной ИНМП. Авторы рекомендаций пришли к выводу, что фторхинолоны сохраняют эффективность в отношении возбудителей ИНМП, однако возрастающая резистентность к данным препаратам во всем мире резко ограничивает их применение. Именно поэтому фторхинолоны в Европе сегодня относятся к альтернативным препаратам. В России назначение этого класса антибиотиков в качестве терапии первого выбора для лечения острой неосложненной ИНМП также признано нецелесообразным.

Рекомендации IDSA по терапии острой неосложненной ИНМП представлены в табл. 3.

Заключение

Выбор антибактериального препарата должен основываться на выраженности клинических симптомов, данных по антибиотикорезистентности в конкретном регионе, а также учитывать аллергологический анамнез пациента, доступность и стоимость препаратов. При подозрении на острый пиелонефрит (лихорадка, боль в поясничной области, длительное наличие симптомов острого цистита) не рекомендуется использовать препараты, плохо накапливающиеся в почках.

Большинство антибиотиков из рекомендованных EAU и IDSA к использованию в качестве препаратов первого выбора для лечения острой неосложненной ИНМП или не зарегистрированы в России, или их применение нецелесообразно ввиду высокого уровня резистентности. Единственным доступным препаратом, обладающим необходимым уровнем чувствительности в отношении возбудителя ИНМП, в настоящее время является фосфомицина трометамол, что обусловливает его широкое применение в нашей стран