Оценка эффективности и безопасности комбинированного применения биологически активной добавки Витисурин и препарата Суперлимф у женщин с неосложненным циститом: открытое проспективное наблюдательное исследование

Рис. 1. Динамика клинических показателей, n = 29

Рис. 2. Лабораторные показатели бактериурии на первом визите (до лечения)

Рис. 3. Лабораторные показатели бактериурии на третьем визите (после лечения)

Введение

Неосложненный острый цистит относится к наиболее распространенным формам инфекций мочевыводящих путей (ИМП) у женщин. По эпидемиологическим данным, до 50–60% женщин переносят хотя бы один эпизод ИМП в течение жизни, а у 20–30% развивается рецидив в течение последующих 6–12 месяцев [1–3]. Основным этиологическим агентом остается Escherichia coli (70–90% случаев), реже выделяются представители родов Klebsiella, Proteus, Enterococcus [4]. Несмотря на высокую эффективность краткосрочной антибактериальной терапии, глобальный рост антибиотикорезистентности уропатогенов, в том числе штаммов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, представляет серьезную клиническую проблему [1]. В рекомендациях Европейской ассоциации урологии (European Association of Urology, EAU) подчеркивается необходимость рационального применения антимикробных препаратов и поиск альтернативных или адъювантных подходов к ведению пациенток с не­осложненными ИМП [1].

С патофизиологической точки зрения острый цистит является результатом каскада последовательных процессов: периуретральной колонизации, восходящего инфицирования, адгезии бактерий к уротелию посредством фимбрий типа 1, внутриклеточной инвазии и формирования бактериальных сообществ и биопленок [4, 5]. Последующая активация Toll-подобных рецепторов 4 типа и сигнальных путей NF-κB приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (интерлейкинов) ИЛ-6, ИЛ-8, что обусловливает развитие воспалительного ответа и клинической симптоматики – дизурии, учащенного мочеиспускания и тазовой боли [4, 5]. В современных представлениях о патогенезе ИМП также подчеркивается роль мукозального иммунитета и дисбаланса локальной иммунной регуляции в поддержании воспаления и формировании рецидивирующего течения [5]. В этой связи интерес представляют препараты и биологически активные добавки, потенциально способные модифицировать воспалительную реакцию, поддерживать барьерную функцию уротелия и способствовать снижению выраженности симптомов.

В последние годы все больше внимания уделяется поиску альтернативных методов лечения ИМП, позволяющих избегать применения антибиотиков или сокращать время их использования.

Одним из альтернативных препаратов для лечения ИМП является Суперлимф – лекарственный препарат, применяемый в клинической практике при хроническом рецидивирующем неосложненном цистите для увеличения длительности ремиссий. Его можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками, что приводит к усилению их действия и, следовательно, к уменьшению длительности антибактериальной терапии. Суперлимф® является иммуномодулятором, представляет собой естественный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов – универсальных стимуляторов иммунной системы с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов, интерлейкина 1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО), трансформирующего фактора роста, секретируемых лейкоцитами периферической крови свиньи. Обладает противовирусным, противомикробным и противогрибковым действием. Препарат стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, ФНО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров. Препарат обладает антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов.

Другое альтернативное направление в лечении и профилактике ИМП – это применение биологически активных добавок (БАД), содержащих D-маннозу, проантоцианидины и витамины. Например, Витисурин содержит D-маннозу, витамин С, экстракты виноградных косточек, клюквы и листьев толокнянки.

D-манноза, блокируя взаимодействие фимбрий бактериальной клетки с уротелием, препятствует адгезии бактерий к слизистой оболочке и их колонизации. Образованный комплекс D-манноза – Escherichia coli «смывается» током мочи, тем самым предотвращая абсорбцию различных бактерий (уропатогенных штаммов Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Shigella, Leischmania, Mycobacterium и других) на поверхности тканей, что позволяет предупреждать развитие рецидива инфекций мочеполовых путей [6, 7].

Активные компоненты клюквы обладают доказанно выраженным противовоспалительным действием, снижая уровень С-реактивного белка (высокочувствительного показателя повреждения тканей при воспалении) и интерлейкинов. Проантоцианидины препятствуют адгезии кишечной палочки (E. coli) к клеткам уротелия за счет блокирования P-фимбрий бактериальной клетки. Листья толокнянки содержат гликозид арбутин, органические кислоты, дубильные вещества. Арбутин оказывает антисептическое, противовоспалительное и диуретическое действие в отношении мочевыводящих путей.

Комбинацию иммуномодулятора (Суперлимф) и БАД, содержащих D-маннозу, экстракты клюквы и виноградной косточки, в клинической практике можно рассматривать как альтернативу антибиотикотерапии, особенно у пациенток с аллергией и антибиотикорезистентными штаммами, а также для снижения частоты использования антибиотикотерапии при периодических рецидивах циститов.

Таким образом, комбинированные терапевтические подходы, сочетающие противовоспалительный и иммуномодулирующий потенциал, требуют клинической оценки в условиях реальной практики. Проведение наблюдательных исследований позволяет получить предварительные данные о клинической динамике и переносимости подобных схем.

Материал и методы

Дизайн исследования – открытое проспективное несравнительное наблюдательное. Критерии включения: женщины старше 18 лет; клинические признаки не­осложненного цистита и аллергия или непереносимость антибиотиков в анамнезе; лабораторное подтверждение лейкоцитурии и/или бактериурии. Информированное согласие получено от всех участниц исследования.

Схема терапии: Витисурин 2,8 г перорально один раз в сутки; Суперлимф 25 ЕД ректально один раз в сутки; продолжительностью 20 дней. Первичные конечные точки: изменение показателей по шкале оценки симптомов острого цистита (Acute Cystitis Symptom Score, ACSS); динамика лабораторных показателей. Вторичные конечные точки: динамика показателей по шкале симптомов тазовой боли (ШСТБ), индекса качества жизни (Quality of Life, QoL), частота нежелательных явлений.

Статистический анализ проводился с применением критерия Вилкоксона. Данные представлены в виде M ± SD. Статистическая значимость – p < 0,05.

Исследование завершили 29 пациенток (96,7%). Одна пациентка выбыла из наблюдения по личным причинам, не связанным с безопасностью или переносимостью терапии. Таким образом, анализ эффективности и безопасности проводился в группе из 29 участниц.

Средний возраст пациенток составил 38,9 ± 5,1 года. У большинства участниц отмечалась типичная клиническая картина неосложненного цистита, включавшая дизурию, учащенное мочеиспускание, императивные позывы и болевые ощущения в надлобковой области. При лабораторном обследовании у всех пациенток исходно выявлена лейкоцитурия (в среднем 26,1 лейкоцита в п/зр), а у подавляющего большинства участниц подтверждена бактериурия (концентрация Escherichia coli – 10⁵ КОЕ/мл).

Результаты

Динамика клинических показателей

При анализе показателей шкал симптомов отмечена выраженная положительная динамика в течение периода наблюдения. Уже к промежуточному визиту на 11-й день терапии (V2) отмечалась достоверная положительная динамика по всем оцениваемым шкалам: балл ACSS снизился в среднем на 54,5% (с 9,31 ± 1,64 до 4,24 ± 1,85; p < 0,001), ШСТБ – на 51,0% (с 6,55 ± 2,63 до 3,21 ± 1,98; p < 0,001), балл дневника симптомов – на 51,9% (с 6,38 ± 1,78 до 3,07 ± 1,62; p < 0,001). Одновременно достоверно улучшилось качество жизни (с 5,21 ± 1,92 до 7,38 ± 1,65; p < 0,001), отмечалась тенденция к уменьшению выраженности симптомов, включая снижение частоты дизурии и интенсивности тазовой боли. К завершению курса терапии (V3, 21-й день) наблюдалось статистически значимое улучшение по всем анализируемым клиническим шкалам. Средний суммарный балл ACSS снизился с 9,31 ± 1,64 на исходном визите до 0,69 ± 0,71 к V3 (p < 0,001). Абсолютное снижение показателя составило более 8 баллов, что соответствует выраженному клиническому улучшению и практически полному регрессу симптомов у большинства пациенток. Аналогичная динамика отмечена по ШСТБ. Средний показатель уменьшился с 6,55 ± 2,63 до 0,76 ± 0,94 (p < 0,001), что свидетельствует о значительном снижении болевого синдрома и уменьшении выраженности воспалительного процесса. По данным дневников симптомов, заполнявшихся пациентками в ходе исследования, также отмечалось последовательное уменьшение частоты и интенсивности дизурических проявлений. Средний показатель снизился с 6,38 ± 1,78 до 0,55 ± 0,57 (p < 0,001). Отдельного внимания заслуживает динамика QoL. На исходном визите большинство пациенток отмечали выраженное влияние симптомов заболевания на повседневную активность, включая ограничение физической активности, нарушение сна и снижение работоспособности. К 21-му дню индекс QoL увеличился с 5,21 ± 1,92 до 8,59 ± 1,32 (p < 0,001), что отражает значительное субъективное улучшение состояния и уменьшение влияния заболевания на повседневную жизнь. В совокупности полученные данные свидетельствуют о выраженной клинической эффективности наблюдаемой терапевтической схемы (рис. 1).

Динамика лабораторных показателей

Положительная динамика была отмечена и по результатам лабораторных исследований мочи. По данным общего анализа, исходно у всех пациенток регистрировалась значимая лейкоцитурия (среднее значение – 26,1 лейкоцита в п/зр), что соответствовало активному воспалительному процессу в нижних мочевых путях. В ходе наблюдения отмечалась выраженная тенденция к нормализации лабораторных показателей. К завершению терапии лейкоцитурия сохранилась лишь у трех пациенток, то есть частота лейкоцитурии снизилась со 100% до 10,3%. Микробиологическое исследование мочи показало снижение частоты положительных бактериологических посевов с 80,0% (24/30) на исходном визите до 34,5% (10/29) к 21-му дню терапии. Основным возбудителем был Escherichia coli, выявленный у 23 женщин (95,8% среди положительных посевов), в том числе у двух пациенток – в ассоциации с Enterococcus faecalis. У одной пациентки была обнаружена монокультура Klebsiella pneumoniae (рис. 2). К 21-му дню терапии бактериурия сохранялась у 10 (34,5%) из 29 пациенток, во всех случаях обусловленная E. coli; другие патогены, включая K. pneumoniae и E. faecalis, на фоне терапии не обнаруживались (рис. 3).

У 14 (58,3%) из 24 пациенток с исходно положительным бактериологическим посевом к 21-му дню терапии наблюдалась полная элиминация патогена. У остальных 10 (41,7%) женщин сохранялась моноинфекция Escherichia coli, однако во всех случаях отмечалось снижение титра (от 10⁵–10⁷ до 10²–10⁵ КОЕ/мл). Ассоциативные формы (с Enterococcus faecalis) и Klebsiella pneumoniae к завершению курса терапии не выявлялись. Данные изменения лабораторных показателей согласуются с динамикой клинических симптомов и могут указывать на снижение активности инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре.

Безопасность и переносимость терапии

Оценка безопасности проводилась на протяжении всего периода наблюдения. Нежелательное явление было зарегистрировано у одной (3,3%) пациентки и характеризовалось легкой степенью выраженности. Данное событие не потребовало отмены терапии или проведения дополнительных медицинских вмешательств.

Серьезных нежелательных явлений, а также случаев прекращения терапии по причине плохой переносимости зарегистрировано не было. В целом комбинация исследуемых средств продемонстрировала благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость у большинства участниц исследования.

Обсуждение

Полученные результаты демонстрируют статистически значимое снижение выраженности клинических проявлений неосложненного цистита в течение 20-дневного курса комбинированной терапии. Выраженная положительная динамика показателей ACSS и ШСТБ свидетельствует о регрессе как дизурических, так и болевых симптомов заболевания. Снижение суммарного балла ACSS более чем на 8 пунктов может рассматриваться как клинически значимое улучшение состояния пациенток. В исследованиях, посвященных клинической валидности шкалы ACSS, показано, что изменение данного показателя отражает динамику симптомов и может использоваться для оценки эффективности терапии при остром цистите [8]. В нашем исследовании практически полное исчезновение симптомов к 21-му дню наблюдения сопровождалось выраженным снижением показателей дневников симптомов и шкалы тазовой боли.

Важным аспектом полученных результатов является значительное улучшение показателей качества жизни. Известно, что острый цистит оказывает выраженное влияние на повседневную активность женщин, включая нарушения сна, снижение работоспособности и ограничение социальной активности. Улучшение индекса QoL в ходе исследования отражает уменьшение субъективных симптомов и подтверждает клиническую значимость наблюдаемой динамики. С точки зрения патофизиологии инфекции мочевых путей уменьшение выраженности симптомов может быть связано со снижением активности локального воспалительного ответа уротелия. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что взаимодействие уропатогенных бактерий с клетками уротелия активирует Toll-подобные рецепторы и внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к высвобождению провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6 и ИЛ-8 [4, 5]. Эти медиаторы играют ключевую роль в формировании клинических проявлений заболевания. Потенциальное влияние терапии на воспалительные механизмы может способствовать более быстрому купированию симптоматики. Отдельного внимания заслуживает выявленная динамика микробиологических показателей. Снижение частоты положительных бактериологических посевов с 93,3 до 34,5% может указывать на уменьшение бактериальной персистенции в мочевых путях.

По данным исследования Х.С. Ибишева и соавт. [9], у пациенток с установленным диагнозом «хронический цистит» в моменте обострения, получавших фосфомицина трометамол 3 г однократно с последующим наблюдением в течение трех недель, частота отрицательного посева мочи достигала 72,2%. В проведенном исследовании после комплексного применения препарата Суперлимф и БАД Витисурин к 21-му дню терапии частота отрицательного посева мочи приблизилась к 65,5%, что является сравнимым результатом с однократным воздействием фосфомицина трометамола на бактериальную персистенцию в мочевых путях.

В ряде клинических исследований показано, что у части пациенток острый цистит может иметь тенденцию к самостоятельному разрешению без антибактериальной терапии [10, 11]. Иногда лечение без назначения антибиотиков следует рассматривать как приемлемый вариант лечения цистита, который необходимо обсудить с пациентом. В последние годы в научной литературе активно обсуждаются возможности использования неантибактериальных подходов в лечении и профилактике инфекций мочевых путей. Это связано с глобальным ростом антибиотикорезистентности уропатогенов и необходимостью поиска альтернативных или адъювантных терапевтических стратегий. Согласно современным рекомендациям и обзорам, перспективными направлениями являются применение фитопрепаратов, иммуномодуляторов и средств, направленных на восстановление барьерной функции уротелия [10, 11].

Т.С. Перепанова и соавт. [12] в недавнем обзоре оценили высокую эффективность и безопасность препарата Суперлимф, его успешность в комплексном лечении больных хроническим циститом подтверждена в целом ряде работ [13–16].

К.П. Тевлин и соавт. [13] продемонстрировали действенность монотерапии препаратом Суперлимф хронического рецидивирующего цистита у женщин по сравнению со стандартным лечением, а также доказали снижение уровня метаплазии уротелия к концу 20-дневного курса цитокинотерапии, что свидетельствует о репаративных свойствах препарата, способствующих увеличению межрецидивного периода.

В нашем исследовании, касающемся применения препарата Суперлимф в комплексной терапии с БАД Витисурин (без применения антибиотиков),  мы получили следующие данные: к концу терапии Витисурином в комплексе с Суперлимфом лейкоцитурия сохранялась лишь у 10,3% пациенток, что свидетельствует о выраженном противовоспалительном эффекте применяемого курса. В своем исследовании Е.В. Кульчавеня и соавт. [17] установили, что при монотерапии препаратом Суперлимф хронического цистита рецидив хронического цистита был купирован у 86,7% пациенток и только в 13,3% наблюдений потребовалось дополнительное назначение антибактериальных препаратов.

В последние годы для лечения и профилактики ИМП широко используются D-манноза, витамины, экстракты клюквы и другие фитоэкстракты. М.Н. Слесаревская и соавт. [18] показали, что назначение комбинированного БАД, содержащего D-маннозу, витамин D и экстракт клюквы, пациентам с инфекциями нижних мочевых путей при обострении цистита представляется патогенетически обоснованной альтернативой использованию антибиотиков в качестве первого этапа лечения до получения результатов микробиологического исследования мочи.

В настоящем исследовании подтверждена высокая эффективность и безопасность применения комбинации препарата Суперлимф и БАД Витисурин у женщин с неосложненным циститом в качестве альтернативы антибиотикотерапии.

В контексте этих данных наблюдаемое уменьшение симптомов и улучшение лабораторных показателей может свидетельствовать о потенциальной роли комбинированных терапевтических подходов, направленных не только на подавление бактериального роста, но и на модуляцию воспалительного ответа слизистой оболочки мочевого пузыря. С практической точки зрения полученные результаты подтверждают целесо­образность дальнейшего изучения комбинированных схем терапии, включающих препараты с противовоспалительным и иммуномодулирующим потенциалом. Подобные стратегии могут рассматриваться как альтернатива к стандартным методам лечения или как компонент комплексного подхода к ведению пациенток с неосложненными ИМП.

Следует учитывать ряд ограничений настоящего исследования. Прежде всего, работа имеет открытый несравнительный дизайн и относительно небольшой объем выборки. Кроме того, не проводились стратификация возбудителей и анализ их антибиотикочувствительности, что могло бы дополнительно уточнить микробиологические аспекты заболевания. Однако именно в ситуации, когда чувствительность микроорганизмов к антибиотикам неизвестна, является целесообразным включение в схему терапии иммуномодулятора Суперлимф, который, благодаря присутствию антимикробных пептидов в своем составе, позволяет преодолеть антибиотикорезистентность возбудителей.

Полученные данные демонстрируют благоприятный профиль переносимости исследуемой комбинации и выраженную положительную динамику клинических показателей. В дальнейшем представляется целесо­образным проведение рандомизированных контролируемых исследований с более длительным периодом наблюдения, включающих оценку частоты рецидивов инфекции, динамики уровня воспалительных маркеров и количественной бактериурии.

Заключение

Комбинированное применение комбинации БАД Витисурин и препарата Суперлимф в качестве альтернативы антибиотикотерапии в рамках наблюдательного исследования ассоциировалось с регрессом клинической симптоматики и улучшением лабораторных показателей при хорошей переносимости.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.