Печеночная маска пароксизмальной ночной гемоглобинурии. V Всероссийская научно-практическая конференция «Современные аспекты гематологии и гепатологии»

Профессор П.П. Огурцов

Врач-гепатолог Л.А. Крицкая

Директор Центра изучения печени медицинского факультета Российского университета дружбы народов (РУДН), заведующий кафедрой госпитальной терапии РУДН, руководитель отделения соматической реабилитации Национального научного центра наркологии Минздрава России, д.м.н., профессор Павел Петрович ОГУРЦОВ в начале своего выступления рассмотрел особенности пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), сочетающейся с печеночной патологией.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – прогрессирующее, угрожающее жизни заболевание, характеризующееся нарушением функции костного мозга, хроническим комплемент-опосредованным гемолизом и тромбозами. Распространенность заболевания составляет 8–16 случаев на 1 млн популяции. Заболеваемость ПНГ – 1,3 случая на 1 млн популяции в год. Болеют и мужчины, и женщины в равном соотношении. Медиана возраста на момент постановки диагноза около 30 лет.

В основе патогенеза ПНГ лежит неконтролируемая активация комплемента. Причиной развития ПНГ является точечная соматическая мутация гена PIG-A на Х-хромосоме. В результате мутации стволовые клетки крови продуцируют дочерние клетки, у которых на поверхности мембран отсутствуют GPI-якорные белки (гликозилфосфатидилинозитол-белки) – субстрат для прикрепления белков-ингибиторов терминального комплемента (CD55 и CD59). Утрата защитных белков приводит к хронической неконтролируемой активации комплемента, образованию мембран-атакующих комплексов и гемолизу^{1, 2}.

Таким образом, при отсутствии на поверхности клеток защитных белков эритроциты подвергаются комплемент-опосредованному лизису, а тромбоциты и лейкоциты – активации, что клинически проявляется хроническим гемолизом и системными поражениями при ПНГ.

Осложнения ПНГ – венозные и артериальные тромбозы, почечная и печеночная недостаточность, легочная гипертензия и тромбоэмболия легочной артерии, сердечно-сосудистая недостаточность, ишемия желудочно-кишечного тракта – могут быть жизнеугрожающими.

Последствиями хронического гемолиза являются симптомы ПНГ, протекающие под маской дисфагии, легочной гипертензии, одышки, боли в животе, хронической болезни почек, эректильной дисфункции, гемоглобинурии, анемии, тромбозов и выраженной слабости.

Для диагностики заболевания в качестве основного метода применяется высокочувствительная проточная цитометрия, которая с точностью до 0,01% позволяет выявить клетки с дефицитом GPI-связанных белков. Этот метод считается золотым стандартом диагностики ПНГ.

У значительной части больных ПНГ тромботические осложнения выходят на первый план и маскируют течение заболеваний самой различной нозологии.

Тромбоз является ведущей причиной смертности при ПНГ³. Согласно данным исследований, 40–67% летальных исходов при ПНГ обусловлены тромботическими событиями. Все пациенты с ПНГ входят в группу высокого риска развития тромботических событий независимо от размера клона, трансфузионной зависимости и проводимой антикоагулянтной терапии. Установлено, что первое тромботическое событие повышает риск смерти в 5–10 раз⁴.

При ПНГ тромбозы могут быть локализованы как в венозном, так и в артериальном русле. Наиболее частая локализация – интраабдоминальные и церебральные вены. Выживаемость пациентов с ПНГ, перенесших тромбоз, – 40% за четыре года⁵.

Профессор П.П. Огурцов акцентировал внимание аудитории на заболеваниях печени, вызванных тромбозом печеночных вен, у пациентов с ПНГ. Он отметил, что если у таких больных органом-мишенью тромботических осложнений является печень, то значительно повышается риск смерти. Особенно если своевременно не распознать заболевание и не назначить соответствующее патогенетическое лечение.

Синдром Бадда – Киари – заболевание, связанное с затруднением оттока венозной крови от печени, обычно обусловленное тромбозом нескольких крупных печеночных вен при повышенной склонности к тромбообразованию и проявляющееся болью в животе, желтухой, асцитом и увеличенной болезненной печенью.

По данным когортного исследования, ПНГ является причиной синдрома Бадда – Киари в 8–10% случаев. Показано, что в группах пациентов с ПНГ частота сопутствующих тромбозов чревных вен (портальной, мезентериальной или селезеночной) достоверно выше, чем в контрольной группе, – 47 против 10%. Именно поэтому всем пациентам с синдромом Бадда – Киари необходимо проводить тщательное обследование для выявления ПНГ⁶.

На фоне применения препарата экулизумаб выживаемость пациентов с ПНГ соответствует таковой в здоровой популяции, сравнимой по половозрастным характеристикам⁷.

В заключение профессор П.П. Огурцов отметил, что в национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ПНГ сказано, что наличие тромботических осложнений – прямое показание к применению препарата экулизумаб⁸.

Дискуссию продолжила врач-гепатолог Центра изучения печени РУДН Людмила Александровна КРИЦКАЯ. Она продемонстрировала тактику ведения пациентов с ПНГ и синдромом Бадда – Киари на конкретном примере.

Пациент, 20 лет, до февраля 2015 г. считал себя абсолютно здоровым, на диспансерном учете не состоял, к врачам не обращался. Впервые его стала беспокоить головная боль, которая длилась несколько дней. 20 февраля 2015 г. по назначению невролога больному была выполнена магнитно-резонансная томография сосудов головного мозга, по результатам которой установлен диагноз «субарахноидальное кровоизлияние». В связи с этим больной проходил лечение в неврологическом отделении по месту жительства, где по поводу тромбоцитопении (46 тыс/мкл) ему назначили консультацию гематолога. С учетом цитопении и повышенного уровня лактатдегидрогеназы гематолог в план обследования включил иммунофенотипирование клеток крови методом проточной цитометрии. Согласно данным от 16 апреля 2015 г., у пациента выявлен ПНГ-клон на эритроцитах – 50,2%, моноцитах – 84,22% и гранулоцитах – 84,58%.

В клинической картине обращали на себя внимание гепатоспленомегалия и нарастающий асцит, в связи с чем после консультации гастроэнтеролога для исключения заболеваний печени пациента направили в Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. 22 мая 2015 г. больного госпитализировали в гастроэнтерологическое отделение с выраженным асцитом и гепатоспленомегалией.
По результатам компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства установлены гепато­спленомегалия, изменения конфигурации и диффузные изменения структуры печени, асцит. На КТ с контрастированием признаков тромбоза не выявлено. При выписке установлен диагноз: идиопатический цирроз печени с сопутствующей ПНГ, панцитопения, гепатоспленомегалия, асцит, секвестрационная тромбоцитопения и анемия. По заключению врачебной комиссии пациенту была рекомендована терапия экулизумабом. Между тем на данном этапе патогенетическая терапия пациенту не была начата.

В июле пациент был госпитализирован в федеральный научный центр с выраженными признаками анемии (гемоглобин – 83 г/л), высоким уровнем ретикулоцитов (57%) и сниженным уровнем тромбоцитов (31 тыс/мкл). Отмечались незначительное повышение температуры (37–37,5 °С), спленомегалия (+3 см), асцит и минимальный левосторонний гидроторакс. Диагностический поиск был направлен на исключение этиологических факторов развития цирроза. Данные обследования позволили исключить вирусную этиологию заболевания (HBSAg, anti-HCV, anti-HAV – отрицательные), болезнь Вильсона – Коновалова (медь сыворотки – 34,5 мкмоль/л, мутаций гена АТР7В не выявлено), гемохроматоз (железо – 16 мкмоль/л, ферритин – 85,2 мкг/л, трансферрин – 268 мкг/дл).

Больному выполнено микроскопическое исследование биоптата печени, которое показало выраженные признаки белковой и очаговой крупнокапельной жировой дистрофии, слабо-умеренно-выраженного фиброза портальных трактов, слабо-умеренно-выраженной лимфоидной инфильтрации.

Учитывая прогрессирующий асцит, пациенту провели повторное иммунофенотипирование крови методом проточной цитометрии. Выявлено увеличение размера клона ПНГ на гранулоцитах до 89,66%. Отмечались прогрессирование гемолиза, снижение уровней гемоглобина и тромбоцитов. Диагноз при выписке: иммунная тромбоцитопения с криптогенным циррозом печени, ПНГ без признаков активного гемолиза. Несмотря на выявление клона ПНГ и тяжелое состояние пациента, ему была рекомендована только консультация гепатолога.

13 августа 2015 г. больной был направлен на консультацию в Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, где ему окончательно подтвердили диагноз ПНГ. Таким образом, у пациента с доказанной ПНГ все имеющиеся симптомы, гематологические и органные, при отсутствии неопровержимых альтернативных объяснений должны трактоваться как осложнения ПНГ. Специалисты пришли к заключению, что печеночные нарушения и спленомегалия должны быть переоценены с точки зрения последствий синдрома Бадда – Киари, субарахноидальное кровоизлияние – как последствие тромбоза венозных синусов головного мозга, тромбоцитопения – как проявление сниженного образования в костном мозге и повышенного разрушения вследствие портальной гипертензии и спленомегалии.

Риск повторных жизнеугрожающих тромбозов у пациента оценивается в 100% в течение ближайших трех – пяти лет даже при проведении медикаментозной специфической тромбопрофилактики. В связи с этим больному рекомендовано быстрое начало терапии экулизумабом после консультации гепатолога.

Экулизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело – κ-иммуноглобулин (IgG2/4k), который связывается с белком С5 комплемента человека и подавляет активацию комплемент-опосредованного лизиса клеток. Экулизумаб блокирует образование терминального комплекса комплемента и тем самым препятствует развитию тяжелых симптомов заболевания.

Пациент 5 сентября получил консультацию в Центре изучения печени РУДН, где после исключения всех этиологических факторов развития цирроза в ходе врачебного консилиума был поставлен диагноз: ПНГ с преимущественным поражением печени (синдром Бадда – Киари, портальная гипертензия, асцит, гепатоспленомегалия), данные о самостоятельном заболевании печени не выявлены. С учетом хронического гемолиза, сопровождающегося рецидивирующими тромбозами центральной нервной системы, сосудов печени, на фоне повышенных показателей Д-димера, вторичной тромбоцитопении, прогрессирующего цирроза печени с асцитом, больному рекомендовано по жизненным показаниям лечение экулизумабом под контролем гематолога.

В сентябре пациент получил первую инфузию препарата экулизумаб. На фоне патогенетической терапии экулизумабом регрессировали такие симптомы заболевания, как асцит и отеки. Снизился уровень лактатдегидрогеназы – фермента, который повышается при хроническом гемолизе. Улучшились клинико-лабораторные показатели крови и состояние белково-синтетической функции печени.

Таким образом, в результате совместной работы специалистов, гепатологов и гематологов, удалось установить истинную причину заболевания и назначить патогенетически обоснованное лечение.

Своевременное назначение патогенетической терапии экулизумабом пациенту с ПНГ и синдромом Бадда – Киари приводит к регрессу заболевания и уменьшению частоты жизнеугрожающих тромбоэмболических осложнений. Данный препарат должен быть включен в протоколы терапии пациентов с ПНГ и синдромом Бадда – Киари.

■■■

Применение моноклональных антител – ингибиторов системы комплемента предотвращает развитие необратимых осложнений у пациентов с ПНГ.

В ходе исследований доказана эффективность и безопасность препарата экулизумаб (Солирис®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT) у пациентов с ПНГ и признаками гемолиза. Экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предупреждает внутрисосудистый гемолиз. Пациенты с ПНГ после терапии экулизумабом отмечают уменьшение выраженности симптомов заболевания, слабости, анемии, частоты тромбоэмболических осложнений и повышение качества жизни. Кроме того, при наличии тромботического осложнения в анамнезе больных экулизумаб показан для предотвращения развития последующих тромбозов.

Экулизумаб обладает хорошим профилем безопасности при длительном применении и позволяет значительно снизить частоту осложнений и смерти пациентов с ПНГ.

Применение экулизумаба в лечении больных с ПНГ считается доказанным и рациональным методом патогенетической терапии.