Значение комплексного подхода в диагностике аутоиммунного гастрита: клиническое наблюдение

Таблица 1. Анализ крови на гастропанель

Рис. 1. Эзофагогастродуоденоскопия от 08.09.2022

Рис. 2. Хронический рефлюкс-гастрит с десквамацией поверхностного эпителия и очагами кишечной метаплазии в антральном отделе желудка. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×120 (А), ×300 (Б) (2022 г.)

Рис. 3. Хронический атрофический гастрит тела желудка с участками пилорической и неполной кишечной метаплазии и очагами гиперплазии нейроэндокринных клеток. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×120 (А), ×500 (Б) (2022 г.)

Таблица 2. Иммунологическое исследование

Таблица 3. Анализ крови на гормоны щитовидной железы

Рис. 4. Данные длительной рН-метрии

Рис. 5. Хронический гастрит антрального отдела желудка с участками фовеолярной гиперплазии и очагами гиперплазии нейроэндокринных клеток. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×120 (А), ×500 (Б) (2024 г.)

Рис. 6. Хронический атрофический гастрит тела желудка с участками пилорической метаплазии и очагами гиперплазии нейроэндокринных клеток. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×120 (А), ×500 (Б) (2024 г.)

Таблица 4. Молекулярно-генетическое исследование на полиморфизмы генов класса TLR

Введение

На настоящий момент хронический атрофический гастрит (ХАГ) рассматривается как первый этап многоступенчатой модели канцерогенеза желудка (каскад Correa), что обусловливает его клиническое значение в рамках реализации программ скрининга и ранней диагностики [1]. Два последних систематических обзора и метаанализа демонстрируют, что обобщенная распространенность ХАГ в специально проведенных исследованиях составляет 25–25,4% [2, 3]. Инфекция H. pylori является абсолютно доминирующим этиологическим фактором ХАГ во всем мире [1, 4]. По последним данным, около 43,1% глобальной популяции и 36,4% населения России инфицировано данным микроорганизмом [5, 6]. Второе место в этиологической структуре ХАГ занимает аутоиммунная агрессия к париетальным клеткам эпителия желудка [7].

Аутоиммунный гастрит (АИГ) – это заболевание, которое поражает преимущественно тело и дно желудка с последующей атрофией слизистой оболочки вследствие выработки аутоантител к париетальным клеткам желудка против Н⁺,К⁺-АТФазы и аутоантител к внутреннему фактору Касла, что в дальнейшем приводит к ахлоргидрии, гипергастринемии и, как следствие, железодефицитной анемии (ЖДА), В₁₂-дефицитной анемии и развитию нейроэндокринных опухолей желудка I типа [8, 9]. В настоящее время считается, что АИГ не связан с аденокарциномой желудка, за исключением случаев одновременного или предшествующего инфицирования H. pylori [10]. Глобальная распространенность АИГ варьирует от 0,5 до 4,6% и имеет тенденцию к росту [9]. При этом АИГ преимущественно встречается у женщин, в соотношении 3:1 [8]. В настоящее время доказана связь АИГ с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как сахарный диабет первого типа, витилиго, целиакия, миастения и др. [9, 11]. Наиболее часто (более чем в 50% случаев) АИГ сочетается с аутоиммунным тиреоидитом [12].

Как правило, АИГ и Н. pylori имеют разные модели поражения желудка. В отличие от АИГ, который поражает исключительно тело и дно желудка, Н. pylori затрагивает антральный отдел. Существует гипотеза, согласно которой Н. pylori может быть триггером АИГ у генетически предрасположенных лиц вследствие молекулярной мимикрии между антигенами бактерии и H⁺,K⁺-АТФазой [13]. Ряд проведенных эпидемиологических исследований показывают, что у большого числа пациентов с установленным диагнозом АИГ в настоящий момент времени выявлена инфекция Н. pylori или была в анамнезе. Однако эта гипотеза все еще обсуждается. Согласно другой гипотезе, АИГ является самостоятельным заболеванием [8].

В связи с тем что АИГ протекает малосимптомно либо бессимптомно, он часто диагностируется на поздних стадиях заболевания. При этом для верификации диагноза необходимо комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование пациента. При подозрении на АИГ одним из основных методов неинвазивной диагностики атрофии слизистой оболочки желудка является анализ крови на гастропанель. Клинически значимым является снижение уровня пепсиногена I и отношения пепсиногенов I/II, так как уровень пепсиногена II остается зачастую без изменений в связи с его секрецией железами антрального отдела желудка, которые не поражаются при АИГ [1]. Следует отметить, что атрофический гастрит – это прежде всего диагноз морфологический и при выявлении маркеров атрофии по данным анализа крови на гастропанель рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с биопсией из пяти стандартных точек по Сиднейской системе с последующим гистоморфологическим исследованием биоптатов слизистой желудка по системе OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment) для уточнения стадии атрофии и степени воспаления слизистой оболочки желудка [14, 15]. Диагноз подтверждается при выявлении антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору [16].

Клинический случай

Больная Е., 48 лет, в июне 2022 г. проходила обследование в рамках эпидемиологического исследования распространенности Н. pylori в Москве (грант АНО «Московский центр инновационных технологий в здравоохранении», соглашение № 0903-1/22 от 21.032022), включавшее в себя проведение ¹³С-уреазного дыхательного теста на наличие инфекции Н. pylori, а также анализа крови на гастропанель для выявления антител IgG к Н. pylori и маркеров атрофии слизистой оболочки желудка (пепсиноген I, пепсиноген II, гастрин 17).

Пациентка предъявляла жалобы на чувство тяжести, распирания в эпигастрии при переедании. Из анамнеза заболевания известно, что жалобы на тяжесть, дискомфорт в эпигастральной области после приема пищи беспокоят пациентку в течение восьми лет, после набора веса (после второй беременности). Эпизодически принимала прокинетики, ингибиторы протонной помпы с положительным эффектом, симптомы диспепсии купировались, но на непродолжительное время. Ранее не обследовалась. Аллергические реакции на лекарственные препараты отрицает. Наследственность не отягощена.

Данные физикального обследования: общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски и влажности, тургор кожи не снижен. Повышенного питания (индекс массы тела – 28,3 кг/м²). В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания – 16 в минуту, частота сердечных сокращений – 68 в минуту, артериальное давление – 130/90 мм рт. ст. Живот не вздут. При пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул ежедневный оформленный, без патологических примесей.

Показатели клинического и биохимического анализа крови в пределах референсных значений.

¹³С-уреазный дыхательный тест свидетельствовал об отсутствии инфекции Н. pylori (степень обсеменения – Delta over Baseline, DOB – 0,8‰). Антитела IgG к Н. pylori также были в пределах референсных значений. Однако обращали на себя внимание низкий уровень пепсиногена I – 1,40 мкг/л (норма – 30,00–160,00 мкг/л) и отношение пепсиногенов I/II – 0 (норма – 3–20) (табл. 1). В связи с наличием у больной маркеров атрофии слизистой желудка ей было предложено проведение ЭГДС с биопсией из пяти стандартных точек по Сиднейской системе с последующим гистоморфологическим исследованием биоптатов слизистой желудка по системе OLGA.

При ЭГДС: слизистая желудка умеренно диффузно гиперемирована, в теле местами атрофична, складки сглажены, в антральном отделе прослеживается подслизистый сосудистый рисунок (рис. 1). Перистальтика удовлетворительная, симметричная. Угол не изменен. Привратник округлый, не деформирован, смыкается полностью, открывается достаточно. Эндоскопические признаки атрофического гастрита 2-p по Kimura and Takemoto.

Была произведена биопсия с последующей интерпретацией патоморфологом по системе OLGA: флакон 1 – два фрагмента – большая и малая кривизна антрального отдела желудка; флакон 2 – один фрагмент – угол желудка; флакон 3 – два фрагмента – тело желудка – большая и малая кривизна тела желудка (рис. 2 и 3).

Заключение по морфологическому исследованию от 08.09.2022:

1. В препарате два фрагмента слизистой оболочки антрального отдела желудка – гиперплазия клеток поверхностного и ямочного эпителия. На поверхности эпителия скопления желчных мицелл. Зоны субнуклеарной вакуолизации цитоплазмы и участки десквамации клеток поверхностного эпителия. Желудочные ямки глубокие. Очаги атрофии концевых отделов пилорических желез. Зоны неполной кишечной метаплазии. Собственная пластинка отечна и умеренно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами с примесью эозинофилов, в ней наблюдается разрастание пучков коллагеновых и гладкомышечных волокон. Н. pylori не обнаружено.
2. Слизистая оболочка антрального отдела желудка – дистрофия и участки десквамации клеток поверхностного эпителия. Дистрофия клеток концевых отделов пилорических желез. Собственная пластинка неравномерно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами. В ней наблюдается разрастание пучков гладкомышечных волокон. Н. pylori не обнаружено.
3. В препарате два фрагмента слизистой оболочки тела желудка – дистрофия и участки десквамации клеток поверхностного эпителия. Атрофия концевых отделов главных желез. Участки пилорической и неполной кишечной метаплазии. Собственная пластинка отечна и неравномерно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами с примесью эозинофилов. Н. pylori не обнаружено.

OLGA: степень III, стадия III.

В связи с подозрением на наличие у пациентки АИГ было выполнено иммунологическое исследование для определения уровня витамина В₁₂ и антител к париетальным клеткам желудка (табл. 2).

В связи с повышением уровня антител к париетальным клеткам более чем в 10 раз пациентке было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и взят анализ крови на гормоны щитовидной железы. По данным УЗИ щитовидной железы выявлены УЗ-признаки диффузных изменений и повышение васкуляризации паренхимы щитовидной железы, узлов обеих долей щитовидной железы (слева TI-RADS 3, справа TI-RADS 3).

Пациентка консультирована эндокринным хирургом. Пункционная биопсия в настоящее время не рекомендована. Анализ крови на гормоны щитовидной железы патологических изменений не выявил (табл. 3).

Для оценки секреторной функции желудка пациентке была проведена длительная рН-метрия. Датчики установлены в антральном отделе, теле желудка и кардии. В желудке регистрировали в основном гипоацидные значения рН и кратковременно нормоацидные значения рН в кардии; процент времени с рН в диапазоне от 0,8 до 3,9 – 16,3% (рис. 4). Не исключено потребление кислых продуктов. На основании полученных данных сделано заключение о сниженной кислотопродуцирующей функции желудка.

Для последующего ведения пациентки была выбрана тактика длительного назначения ребамипида (Ребагит) по 100 мг три раза в сутки в течение года.

При контрольной ЭГДС от 15.01.2024: слизистая желудка истончена, местами прослеживается подслизистый сосудистый рисунок, складки сглажены. Перистальтика удовлетворительная, симметричная. Угол не изменен. Привратник округлый, не деформирован, смыкается полностью, открывается достаточно. Эндоскопические признаки атрофического гастрита 0-p по Kimura and Takemoto.

Пациентке повторно выполнена биопсия по системе OLGA (рис. 5, 6).

Заключение по морфологическому исследованию от 15.01.2024:

1. В препарате два фрагмента слизистой оболочки антрального отдела желудка. Гиперплазия клеток поверхностного и ямочного эпителия. Желудочные ямки глубокие. Очаги атрофии концевых отделов пилорических желез. Собственная пластинка отечна и умеренно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами с примесью эозинофилов. В ней наблюдается разрастание пучков коллагеновых и гладкомышечных волокон. Н. pylori не обнаружено.
2. Слизистая оболочка антрального отдела желудка. Гиперплазия клеток поверхностного и ямочного эпителия. Шеечные отделы желез удлинены и имеют извилистый ход. Концевые отделы пилорических желез – без изменений. Участки гиперплазии нейроэндокринных клеток. Собственная пластинка слабо инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами. В ней наблюдается разрастание пучков гладкомышечных волокон. Н. pylori не обнаружено.
3. В препарате два фрагмента слизистой оболочки тела желудка. Гиперплазия клеток поверхностного и ямочного эпителия. Атрофия концевых отделов главных желез. Участки пилорической метаплазии и гиперплазии нейроэндокринных клеток. Собственная пластинка отечна и неравномерно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами с примесью эозинофилов. В ней расположены небольшие фолликулоподобные скопления лимфоцитов. Н. pylori не обнаружено.

OLGA: степень II, стадия III.

При сравнении с препаратами № 22.2.14345 за 2022 г. отмечается положительная динамика, что проявляется в уменьшении выраженности воспалительной инфильтрации и исчезновении участков кишечной метаплазии в антральном отделе и теле желудка.

Кроме того, пациентке выполнено молекулярно-генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с последующим секвенированием по Сэнгеру, которое показало наличие полиморфизма гена TLR2 (rs111200466), ассоциированного с более высоким риском развития рака желудка (табл. 4) [17].

Обсуждение и заключение

Представленный клинический случай демонстрирует, что АИГ является диагностически сложным заболеванием в связи с его мало- или бессимптомным течением, а также необходимостью проведения ряда дорогостоящих методов обследования пациентов (ЭГДС с биопсией по OLGA, иммунологические исследования). Кроме того, в повседневной клинической практике врачи эндоскописты и гастроэнтерологи проявляют недостаточную настороженность в отношении АИГ [18–20]. По данным многочисленных исследований, риск развития нейроэндокринных опухолей желудка первого типа у пациентов с АИГ в два – четыре раза выше, чем в популяции. АИГ является заболеванием с неспецифической симптоматикой, в связи с чем пациенты с АИГ нуждаются в длительном динамическом амбулаторном наблюдении с обязательным эндоскопическим контролем и оценкой степени и стадии гастрита по OLGA, проведением иммуногистохимического исследования для оценки рисков развития рака желудка и своевременного осуществления необходимых мер канцеропревенции [21–23].

На настоящий момент специфической долгосрочной терапии АИГ не разработано. Рекомендована заместительная терапия при выявлении дефицита витамина В₁₂ и железа. С учетом того что АИГ является формой ХАГ, важными целями терапии являются разрешение воспалительных процессов и предотвращение прогрессирования атрофических изменений в слизистой оболочке желудка [14, 24]. В настоящем клиническом примере продемонстрировано, что длительное применение ребамипида (Ребагит)
100 мг три раза в сутки в течение 12 месяцев способствовало регрессу патоморфологических изменений слизистой оболочки желудка: уменьшению выраженности воспалительной инфильтрации и исчезновению участков кишечной метаплазии в антральном отделе и теле желудка. Действительно, терапия ребамипидом обеспечивает нейтрализацию перекисного окисления липидов, способствует улучшению кровоснабжения и восстановлению эпителиального барьера слизистой, что позволяет рассматривать данный препарат как средство для лечения ХАГ, включая АИГ [25, 26]. Помимо этого, ребамипид способствует регрессу синдрома повышенной эпителиальной проницаемости, который наблюдается у пациентов с ХАГ и является кофактором персистирования воспалительного процесса в слизистой желудка [27]. В двух независимых исследованиях K. Haruma и соавт. (2002) и T. Kamada и соавт. (2015) с длительным периодом наблюдения (12 месяцев) показано, что терапия ребамипидом приводит к регрессу морфологических признаков хронического гастрита, выражающихся в уменьшении лимфоцитарно-нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки желудка [28, 29]. Недавнее пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (53 пациента, перенесших эндоскопическую резекцию по поводу дисплазии желудка или раннего рака желудка) показало достоверный регресс степени ХАГ по данным гистологии через год в группе лиц, получавших ребамипид (до лечения – 1,870 ± 0,932, после лечения – 1,430 ± 0,986; p = 0,013) [30]. Согласно практическим рекомендациям совета экспертов «Эпителий-протективная терапия при коморбидных заболеваниях» (2022), ребамипид обладает доказанной клинической эффективностью при ряде органических заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая хронические гастриты, и курсовая терапия данным препаратом способствует редукции симптоматики и позитивно влияет на течение этих заболеваний [31].