Подходы к коррекции кишечных нарушений при неалкогольном стеатогепатите

Таблица 1. Динамика симптомов кишечной дисфункции при НАСГ на фоне разных вариантов терапии, абс. (%)

Таблица 2. Динамика маркеров цитолиза, холестаза, липидного спектра и гликемии натощак при НАСГ на фоне разных вариантов терапии, M ± sd

Динамика стеатоза печени при НАСГ на фоне разных вариантов терапии

Таблица 3. Степень кишечного дисбиоза у пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией в динамике терапии, абс. (%)

Таблица 4. Динамика эндоскопических изменений СОТК при НАСГ на фоне разных вариантов терапии, абс. (%)

Таблица 5. Динамика морфологических изменений СОТК при НАСГ на фоне разных вариантов терапии, абс. (%)

Введение

В структуре гастроэнтерологической патологии в мире распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) стремительно растет и достигает 27% в российской популяции [1, 2]. Представления о механизмах развития и прогрессии НАЖБП постепенно меняются [3, 4]. В патологический процесс при НАЖБП вовлекаются разные органы и системы, в том числе кишечник [5]. Внимание клиницистов-исследователей в основном уделено роли изменений кишечной микробиоты при НАЖБП [6, 7]. В качестве значимого механизма развития и ее прогрессии указывают на нарушения проницаемости кишечного барьера, транслокацию в печень бактерий, вирусов с дальнейшим развитием в ее паренхиме и строме низкоактивного воспаления [8]. Из всех клинических форм НАЖБП именно неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) чаще сопровождается кишечной дисфункцией, снижающей качество жизни пациентов и требующей соответствующей терапии [9, 10]. В этой связи одним из направлений в терапии НАЖБП стала коррекция изменений микробиоты [11].

Установлено, что назначение препарата Saccharomyces boulardii способствовало снижению уровня глюкозы, нормализации липидного спектра, нарушенных функций печени, уменьшению стеатоза [12, 13]. При этом объектом анализа были не только биохимические показатели функций печени, но и маркеры синдрома избыточного бактериального роста, ассоци­ированного с тонкой кишкой [14, 15]. Исследования эффективности Saccharomyces boulardii в отношении микробиологического и морфологического состояния толстой кишки при НАСГ проводились в эксперименте [15].

В реальной клинической практике представляется очевидной необходимость анализа эффективности комплексной терапии с включением Saccharomyces boulardii и изучением эволюции кишечных симптомов, абдоминальной боли, связанной с кишечником, структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) на фоне НАСГ.

Цель – оценка эффективности комплексной терапии с включением препарата Saccharomyces boulardii при НАСГ с кишечной дисфункцией на основе анализа эволюции кишечных симптомов, показателей дисбиоза и структуры СОТК.

Материал и методы

Проведено проспективное сравнительное исследование, в которое были включены 36 пациентов (13 мужчин и 23 женщины) с НАСГ и кишечной дисфункцией. Возраст пациентов составлял 56 ± 11,65 года. В ходе целенаправленного опроса и комплексного обследования пациентов были выявлены симптомы кишечной дисфункции и абдоминальной боли, связанной с кишечником. Критерии, по которым пациенты не были включены в исследование: болезни печени вирусной, аутоиммунной, алкогольной, лекарственной этиологии, болезни накопления, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона, микроскопический колит), опухоли любой локализации, хронические соматические заболевания в фазе декомпенсации, патология эндокринной системы (кроме сахарного диабета второго типа), беременность, период лактации, отказ пациента от обследования.

Обследование и лечение пациентов с НАЖБП проводили в гастроэнтерологических отделениях стационара и поликлинике Саратовской городской клинической больницы № 5, дневного стационара Городской поликлиники г. Пензы в период 2016–2018 гг. Протокол исследования утвержден комитетом по этике Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского (протокол № 6 от 2016 г.). Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

НАСГ верифицировали по критериям Российской гастроэнтерологической ассоциации (с учетом повышения уровня трансаминаз, изменений липидного спектра сыворотки крови, маркеров фиброза при эластометрии), Европейской ассоциации по изучению печени [16, 17]. Определяли маркеры цитолиза – аланиновую и аспарагиновую аминотрансферазы (АЛТ, АСТ), холестаза (щелочную фосфатазу (ЩФ) и гамма-глютамил-транспептидазу (ГГТП)), а также содержание билирубина, показатели липидного спектра (общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой (ХС-ЛПВП), низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицериды), содержание глюкозы натощак. Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости с оценкой ультразвуковой степени стеатоза по L. Needdleman [18] выполняли на аппаратах Hittachi (Япония). Наличие и стадию фиброза печени у пациентов с НАСГ определяли методом транзиентной эластометрии на аппарате Fibroscan (EchoSens, Франция). По результатам эластометрии у включенных в исследование пациентов с НАСГ определены следующие стадии фиброза: F₀ – у 47%, F₁ – у 29%, F₂ – у 22%, F₃ ^– у 2%, что служило дополнительным критерием верификации НАСГ.

В связи с наличием кишечной дисфункции и абдоминальной боли, связанной с кишечником, в алгоритм обследования были включены эндоскопические, морфологические, бактериологические исследования. Эндоскопия выполнена с помощью эндоскопа Olympus (Япония), морфологическое исследование колонобиоптатов проводилось с применением окрашивания колонобиоптатов по Романовскому – Гимзе. Исследование биоптатов проведено с помощью светового микроскопа с увеличением 400. Диагностика кишечного дисбактериоза выполнена бактериологическим методом при посеве кала согласно «Протоколу ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003, утвержденный приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003) [19]. Оценка степени кишечного дисбиоза основывалась на рекомендациях И.Б. Куваевой и соавт. [20], М.Д. Ардатской и соавт. [21].

Пациенты с НАСГ, кишечной дисфункцией и верифицированным дисбиозом были разделены на две группы. Первую группу составили 20 пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией, которые получали урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) в дозе 10 мг/кг/сут и тримебутин в дозе 400 мг/сут для купирования симптомов кишечной дисфункции с назначением в режиме «по требованию» [22]. Во вторую группу вошли 16 пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией, которые в комплексе с перечисленными выше препаратами получали препарат Saccharomyces boulardii по 250 мг два раза в сутки в течение 10 дней. По окончании лечения препаратом Saccharomyces boulardii пациенты продолжали прием УДХК в прежней дозировке, тримебутин – в режиме «по требованию».

Клинико-эндоскопические, морфологические, биохимические и микробиологические показатели изу­чали в динамике: на старте исследования и через 12 недель.

У 25 (69,4%) пациентов в динамике изучали эндоскопические и структурные изменения СОТК при повторной колоноскопии.

Результаты исследования обработаны статистически с помощью Microsoft Office Excel 2016 и R-Studio Version 1.1.383. Определяли нормальность распределения данных с помощью критериев Колмогорова – Смирнова, Шапиро – Уилка. Описательная статистика нормально распределенных данных представлена в виде среднего значения (M) и среднеквадратического отклонения (sd). Данные, имевшие распределение, отличное от нормального, представлены как медиана (m), минимальное (min) и максимальное (max) значения.

Группы независимых непрерывных данных сравнивали по характеру распределения с помощью параметрических (t-критерий Стьюдента) и непараметрических (Уилкоксона) критериев.

Результаты и обсуждение

Динамика симптомов кишечной дисфункции при НАСГ на фоне разных вариантов терапии представлена в табл. 1.

В результате лечения у пациентов обеих групп отмечены регрессия абдоминальной боли, связанной с кишечником, уменьшение метеоризма и диареи. В группе пациентов, получавших лечение, дополненное препаратом Saccharomyces boulardii, снижение частоты указанных симптомов было статистически значимым по сравнению с соответствующими показателями в первой группе.

У двух пациентов на старте на фоне терапии с УДХК и тримебутином возникли метеоризм и диарея, описанные как нежелательные явления на фоне приема УДХК, которые купировались самостоятельно и не потребовали коррекции терапии [23].

Динамика маркеров цитолиза, холестаза, липидного спектра и гликемии натощак при НАСГ с кишечной дисфункцией на фоне разных вариантов терапии представлена в табл. 2.

Тенденция к нормализации исследуемых лабораторных маркеров состояния печени, липидного спектра, глюкозы крови натощак наблюдалась в обеих исследуемых группах. В то же время у пациентов, получавших терапию, дополненную препаратом Saccharomyces boulardii, снижение ряда анализируемых показателей было статистически значимым по сравнению с аналогичными показателями первой группы.

Динамика степеней стеатоза, по данным трансабдоминального УЗИ, при НАСГ с кишечной дисфункцией представлена на рисунке.

У пациентов первой группы УЗ-динамики стеатоза не выявлено. У пациентов второй группы отмечено снижение степеней стеатоза. Полученные нами результаты во многом согласуются с описанными в литературе [12, 13]. При НАСГ снижение АСТ, ЛПНП, степени стеатоза на фоне комплексной терапии с назначением препарата Saccharomyces boulardii может быть ассоциировано с его опосредованным через микробиоту модулирующим влиянием на гиперхолестеринемию [25].

Эволюция степени кишечного дисбиоза представлена в табл. 3.

В группе пациентов, которым была назначена УДХК в сочетании с нормокинетиком, степень дисбиоза не изменилась. У 72,2% пациентов, получавших комплексную терапию с препаратом Saccharomyces boulardii, показатели биоценоза нормализовались, степень выраженности дисбиоза снизилась. Описанные изменения при НАСГ ассоциированы с модулирующим эффектом препарата Saccharomyces boulardii на состав кишечной микробиоты [12].

Через 12 недель от начала лечения повторная колоноскопия с морфологическим исследованием колонобиоптатов выполнена 25 пациентам: 12 пациентам первой группы и 13 пациентам второй группы. Результаты динамического эндоскопического и морфологического исследований представлены в табл. 4 и 5.

В динамике наблюдения у 6 (50%) пациентов первой группы и 10 (76,9%) пациентов второй группы уменьшились неспецифические воспаления СОТК. У 50% пациентов первой группы эрозии СОТК, выявленные на старте исследования, эпителизировались. После комплексного лечения с добавлением препарата Saccharomyces boulardii эрозии СОТК не были обнаружены ни в одном случае, при этом значимо увеличилось число пациентов с эндоскопически неизмененной СОТК.

При динамическом морфологическом исследовании у пациентов, получавших лечение с добавлением препарата Saccharomyces boulardii, значимо уменьшилась частота нейтрофильной и лимфоплазмоцитарной инфильтрации. Частота атрофических изменений СОТК при различных вариантах терапии не менялась.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности комплексной терапии с добавлением препарата Saccharomyces boulardii у пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией. В эксперименте получены данные о том, что препарат, изменяя микробный пейзаж толстой кишки, может улучшать трофику слизистой оболочки, возможно, за счет снижения проницаемости кишечного барьера и подавления гиперпродукции провоспалительных цитокинов [25–27].

Заключение

Таким образом, у пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией добавление к терапии препарата Saccharomyces boulardii способствует уменьшению симптомов, связанных с кишечником, снижению степени дисбиоза, уменьшению признаков хронического низкоактивного воспаления СОТК.