Посттравматический фенотип остеоартрита: место препаратов гиалуроновой кислоты

В настоящее время остеоартрит рассматривается как заболевание суставов, характеризующееся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, развивающимися при макро- и микроповреждениях, которые активируют патологический адаптивный восстановительный ответ, включая провоспалительные иммунные механизмы [1]. В исследованиях последних лет выявлена неоднородность природы остеоартрита, в связи с чем активно разрабатывается концепция его фенотипов. Фенотип представляет собой совокупность характеристик объекта, формирующихся в результате взаимодействия его генотипа с факторами окружающей среды. Выделение фенотипов остеоартрита приведет к узнаваемости, разработке профилактических и персонифицированных лечебных мероприятий.

В 2016 г. A. Dell'Isola и соавт. на основании анализа 24 исследований выделили шесть фенотипов остеоартрита коленного сустава: хроническая боль, воспалительный, метаболический, биомеханический, фенотип с минимальным поражением суставов и фенотип измененного метаболизма кости и хряща [2]. В 2019 г. другие подходы к фенотипированию были предложены F. Berenbaum [3]. Первый его подход основывался на уже известных данных о заболевании или факторах риска, например травме, ожирении, возрасте и т.д. В соответствии с ними были выделены такие фенотипы, как метаболический, возрастной, посттравматический, постменопаузальный. При втором подходе фенотип устанавливался на основе статистических методов, что менее приемлемо для реальной клинической практики [3].

Посттравматический остеоартрит – фенотип, связанный с травмой сустава (переломом костей, нарушением целостности хряща, повреждением, или нестабильностью связочного аппарата, или сочетанием этих причин) [4]. Он формируется в период от одного года до десяти лет после травмы сустава у 30–75% пациентов. Характеризуется выраженными клиническими проявлениями и быстрым прогрессированием. При этом необходимость в эндопротезировании при посттравматическом остеоартрите возникает на десять лет раньше, чем при первичном остеоартрите [5]. Посттравматический остеоартрит часто развивается у лиц молодого возраста, что приводит к снижению их трудоспособности и даже инвалидизации. К наиболее уязвимым в отношении его развития относятся военнослужащие и спортсмены. Так, в данных группах травматическое поражение коленного сустава десятикратно превышает таковое в общей популяции. Согласно данным F.O. Madaleno и соавт. (2018 г.), посттравматический остеоартрит развивается у 30% бывших спортсменов (95%-ный доверительный интервал 20–40) [6].

Несмотря на кажущуюся простоту диагностики, до настоящего времени не разработаны четкие диагностические критерии посттравматического остеоартрита. С одной стороны, данным термином обозначают симптоматический и рентгенологический остеоартрит, развившийся после задокументированной травмы сустава, при этом его формирование не соотносят ни со временем, прошедшим после травмы, ни с ее характером. С другой – травма рассматривается и как причина первичного остеоартрита. F.E. Watt и соавт. (2019 г.) установили, что частота развития остеоартрита коленного сустава после травмы мениска или передней крестообразной связки достигает 50% [7].

Отправным моментом развития посттравматического остеоартрита является массивная травма тканей сустава, которая приводит к гибели высокодифференцированных клеток – хондроцитов, фибробластов, теноцитов, остеоцитов, разрушению и дезорганизации внеклеточного матрикса, служащего основой для хрящевой, костной и сухожильной тканей, разрушению трабекулярной структуры субхондральной кости, а также к повреждению связок и менисков. Тканевое повреждение способствует активации синтеза металлопротеиназ – протеаз, которые повреждают внеклеточный матрикс, каспаз – протеолитических ферментов, которые вызывают апоптоз клеток, и появлению большого количества обломков структурных белков (DAMPs). Последние запускают воспалительный процесс за счет стимуляции макрофагов и фибробластов через Толл-подобные рецепторы, лигандом которых они выступают [8]. В экспериментах продемонстрировано увеличение уровня хемокинов в синовиальной жидкости, что отражает активацию макрофагов. При активации макрофаги меняют свой фенотип на агрессивный, что запускает и поддерживает воспалительную реакцию. Начальным этапом становится сборка инфламмасом и гиперпродукция интерлейкина 1β, который в дальнейшем запускает весь воспалительный каскад с образованием провоспалительных цитокинов, простагландинов, лейкотриенов, субстанции Р, фактора роста нервов и др. [9]. Воспалительный процесс приводит к активации остеокластов посредством фактора некроза опухоли α через систему RANKL/RANK и изменениям в субхондральной кости [10]. Согласно данным S.G. Bodkin и соавт. (2020 г.), остеоартрит развивается у 50% пациентов после травмы сустава [11]. M.C. Castano Betancourt и соавт. (2022 г.) установили, что основными факторами риска развития посттравматического остеоартрита коленного сустава выступают перелом проксимального отдела большеберцовой кости, травма мениска, дислокация надколенника [12].

Клинические проявления посттравматического остеоартрита отличаются от таковых первичного остеоартрита прежде всего выраженностью воспалительного компонента. У части пациентов развивается стойкий посттравматический артрит и энтезо- и тендинопатии пораженной области. Важно анализировать симптомы уже на начальной стадии заболевания, поскольку типичные структурные изменения и рентгенологические признаки появляются через несколько лет после перенесенной травмы [13].

На сегодняшний день также не разработаны рекомендации по профилактике и лечению посттравматического остеоартрита. Именно поэтому в реальной клинической практике используют рекомендации по лечению первичного остеоартрита. Оно направлено на контроль болевого синдрома и замедление прогрессирования остеоартрита. Кроме того, используются рациональные методы реабилитации и немедикаментозной терапии. В качестве анальгетической терапии наряду с нестероидными противовоспалительными препаратами показаны внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты (ГК). Последняя рассматривается и как препарат, способствующий замедлению прогрессирования патологического процесса. В клинических рекомендациях «Гонартроз» 2024 г. особое внимание уделено внутрисуставным введениям имплантов синовиальной жидкости на основе гиалуроната (уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 1) [14, 15]. Отмечено, что данный вид лечения приводит к уменьшению боли и улучшению функционирования суставов на срок до четырех – шести месяцев и более, при этом эффект различается в зависимости от физико-химических свойств препарата. Препараты ГК обладают лучшим профилем безопасности по сравнению с нестероидными противовоспалительными средствами и могут стать альтернативой последним при лечении остеоартрита коленного сустава.

В систематическом обзоре, проведенном R.D. Altman и соавт. (2015 г.), показано разноплановое воздействие внутрисуставных инъекций ГК [16]. Наиболее часто в анализируемых авторами исследованиях указывался их хондропротективный механизм. Кроме того, отмечены противовоспалительный, механический, субхондральный и анальгетический эффекты, реализуемые через связывание ГК с рецептором кластера дифференцировки 44 (CD44). В обзоре также подчеркнуто превосходство среднемолекулярной ГК над низкомолекулярной [16].

Одними из основных задач после травмы являются стабилизация внеклеточного матрикса хряща, восстановление структуры и функции сустава. Для их решения целесообразно применение высококогезивных гелей ГК. Одним из таких в нашей стране является вязкоэластичный имплант Флексотрон® Магнум 3% (30 мг/мл) (SciVision Biotech Inc., Тайвань). Когезионность геля на основе гиалуроната натрия обусловлена силами межмолекулярного взаимодействия. Благодаря этому свойству гель сохраняет форму и объем под действием нагрузок, не проникает в окружающие ткани и не растекается. Высокая концентрация геля (3%) способствует повышению когезионности. Более высокие концентрации ГК также могут усиливать адгезию геля к поврежденной поверхности, например хряща. Благодаря указанным свойствам Флексотрон® Магнум надежно покрывает разрушенные участки хряща или костной ткани, не растекаясь и прилипая к дефектам. Имея молекулярную массу 2,2 МДа, Флексотрон® Магнум хорошо купирует боль. Данный эффект реализуется за счет снижения уровня брадикинина и простагландина F2α, ингибирования циклооксигеназы 2. В метаанализе, проведенном F. Migliorini и соавт. (2025 г.), на основании данных 9822 пациентов показано преимущество ГК с высокой и средней молекулярными массами по сравнению с ГК с низкой молекулярной массой в отношении влияния на боль через шесть месяцев после внутрисуставного введения [17].

Кроме того, ГК способствует хондропротекции, синтезу протеогликанов и положительным изменениям в матрице хряща.

Флексотрон® Магнум связывается с рецептором гиалуроната, опосредующим подвижность (RHAMM), который, как считается, обеспечивает хондропротекцию наряду со связыванием CD44. Апоптоз хондроцитов дополнительно снижается за счет связывания ГК с CD44, что приводит к уменьшению экспрессии дизинтегрина и металлопротеиназы с тромбоспондиновыми мотивами (ADAMTS). Показано, что биологический механизм, с помощью которого ГК влияет на уровень аггрекана в хряще или костной ткани, заключается в связывании с CD44 и молекулой межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). Установлено, что экзогенная ГК способствовала перемещению вновь синтезированного протеогликана из перицеллюлярного матрикса в более удаленный матрикс в модели альгинатного геля. Это позволило предположить, что ГК за счет укрепления межтерриториального матрикса хряща может оказывать терапевтическое воздействие при остеоартрите.

Показаниями к применению препарата Флексотрон® Магнум служат посттравматическое повреждение сустава, остеоартрит коленного сустава с повреждением хряща первой и второй степени по классификации R. Outerbridge (1961 г.), увеличенные нагрузки на поврежденные суставы.

Таким образом, к преимуществам препарата Флексотрон® Магнум при посттравматическом остеоартрите следует отнести способность обеспечивать механическую амортизацию и смазку. Кроме того, связывание с CD44 обусловливает разнообразные эффекты, направленные на хондропротекцию и уменьшение воспаления.

Флексотрон® Магнум отличает повышенная когезивность по сравнению с низкомолекулярными имплантами ГК.

Препарат оптимален и в отношении схемы применения: одна-две инъекции.

При посттравматическом остеоартрите Флексотрон® Магнум является патогенетически обоснованным выбором вследствие сочетания быстрого обезболивания (через механическую разгрузку) с долгосрочной хондропротекцией (через биологические механизмы, FABs).