Применение препаратов клюквы у больных с рецидивирующей мочевой инфекцией

Введение

Мочевая инфекция – одна из самых распространенных бактериальных амбулаторных и госпитальных инфекций. По данным статистики, в США эпизоды мочевой инфекции ежегодно переносят около 11% всех женщин старше 18 лет. 40–50% взрослых женщин имеют как минимум один эпизод острой мочевой инфекции в жизни. Наиболее часто заболевание встречается в возрастной группе 18–24 года, причем частота возникновения варьирует от 1 до 5 эпизодов в год [1]. В возрастной группе 18–39 лет риск повторного эпизода мочевой инфекции не позднее шести месяцев после завершения первичного эпизода составляет 24% [2]. Около 5% пациенток после первичного острого эпизода мочевой инфекции переносят неоднократные обострения заболевания в течение следующего года.

Известно, что основным предрасполагающим фактором для рецидива мочевой инфекции у женщин 18–39 лет является повышенная сексуальная активность наряду с эпизодом мочевой инфекции в анамнезе. В группу риска развития мочевой инфекции входят беременные, пожилые пациенты и пациенты с нейрогенным мочевым пузырем [3].

В настоящее время отмечается повсеместный рост резистентности уропатогенов к различным антибактериальным препаратам [4–8]. Основной и важнейшей причиной повышения резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, равно как и развития побочных эффектов в виде нарушения нормального микробиоценоза организма, являются длительные и повторные курсы антибиотикотерапии. Между тем очень часто пациентам с рецидивирующей мочевой инфекцией назначаются повторные курсы антибактериальной терапии как с лечебной, так и с профилактической целью. В этой связи в настоящее время особенно остро ощущается потребность альтернативного подхода к профилактической терапии, исключающей применение антибактериальных препаратов. Одним из таких направлений, рекомендуемых Европейской ассоциацией урологов, является применение препаратов, содержащих проантоцианидины клюквы.


Лечебные и профилактические свойства клюквы

Плоды клюквы (Vaccinium macrocarpon, Vaccinium oxycocus и Vaccinium eruthrocarpum) – растения семейства вересковых – на протяжении длительного времени используются в качестве лечебного средства при наличии проблем с мочеиспусканием. Плоды клюквы, а также препараты на ее основе являются одними из самых часто применяемых растительных средств во всем мире. Так, в 1997 г. клюква вошла в первую десятку растительных средств, продаваемых в США [9]. Используются как свежие цельные ягоды, так и желатинизированные продукты, соки (как правило, 10–25% в объемном отношении натурального сока), препараты, содержащие экстракт клюквы с различными добавками.

Начиная с 1920-х гг. было распространено мнение, что лечебное и профилактическое действие клюквы связано с ацидификацией мочевых путей на фоне ее приема. Данное предположение было опровергнуто в 1959 г. [3]. В 1984 г. была обнаружена способность препаратов клюквы вступать во взаимодействие с адгезированными на эпителиальных клетках колониями микроорганизмов, что потенциально предотвращало развитие мочевой инфекции [3]. В 1989 г. были идентифицированы проантоцианидины группы А (ПАЦ), обладающие ингибирующим потенциалом в отношении адгезивной способности Р-фимбрий E. coli к клеткам уротелия [10]. В том же году был досконально изучен состав клюквы и обнаружены сотни иных составляющих (органические кислоты, флавоноиды и иридоидные гликозиды), потенциальная антиадгезивная способность которых пока не изучена.

Следует отметить, что анализ многочисленных исследований in vitro показал, что ни клюквенный сок, ни выделенные из него ПАЦ не обладают собственной антибактериальной активностью в отношении широкого спектра бактерий, в том числе E. coli [3]. Однако, по данным многочисленных экспериментальных исследований in vitro, препараты клюквы препятствовали адгезии бактерий, включая E. coli, на различных поверхностях, в том числе и клеточных. Так, препараты клюквы блокировали бактериальное прикрепление к клеткам яичника китайского хомячка, клеткам эпителия полости рта, гидроксиапатиту, поверхности, покрытой коллагеном I типа/фибриногеном/сывороткой человека, и искусственно созданным моделям из боросиликатного стекла и поливинилхлорида [3]. При этом в большинстве исследований изучались уропатогенные штаммы E. сoli с фимбриями I- и P-типов: было показано, что клюква препятствует адгезии этих бактерий. Адгезия как мочевых изолятов Proteus spp. и P. aeruginosa, так и изолятов S. aureus, S. typhimurium и E. faecalis на поверхностях также может ингибироваться клюквой. Следует отметить, что в большинстве подобных исследований в качестве поверхностей использовались клетки эпителия мочевыводящих путей человека [3].

Способность препаратов клюквы ингибировать адгезию уропатогенных штаммов E. сoli на уротелий продемонстрирована в целом ряде клинических исследований [3]. В настоящее время стало известно, что основным механизмом данного феномена является способность ПАЦ дозозависимо ингибировать адгезию патогенов на различных поверхностях за счет связывания и блокады бактериальных фимбрий I- и Р-типов [12]. Это приводит к тому, что ПАЦ селективно угнетают продукцию биопленок на поверхности уротелия. Биопленки, продуцируемые патогенами полости рта и уропатогенными штаммами E. сoli, по-видимому, чувствительны к ПАЦ, в то время как биопленки, продуцируемые P. mirabilis, – нет [12]. При этом из всех ПАЦ клюквы наиболее выраженной антиадгезивной активностью обладает тримерный А-тип ПАЦ [7]. Таким образом, механизм профилактического и лечебного действия ПАЦ клюквы при инфекциях мочевых путей может заключаться в следующем [13]:

• ПАЦ ингибируют связывание уропатогенов с фимбриями Р-типа посредством маннозоспецифичных, лектиноподобных структур с маннозоподобными остатками на клетках слизистой оболочки (ингибирование Р-фимбрий обратимо);
• ПАЦ, по некоторым данным, способствуют отделению Р-фимбрий от бактерий. В то же время другие исследователи утверждают, что плотность Р-фимбрий не меняется;
• ПАЦ ингибируют I-фимбрии (один из возможных механизмов).

Применение препаратов клюквы при мочевой инфекции

Был проведен целый ряд исследований по изучению фармакокинетики препаратов клюквы, в одном из которых после приема добровольцами 480 мл клюквенного сока (94,47 мг ПАЦ) максимальная концентрация ПАЦ в плазме крови достигалась через 1–4 часа и составляла 0,56–4,64 нмоль/л [14]. При этом 6 из 12 проантоцианидинов, идентифицированных в клюкве, обнаруживались и в моче. В другой работе после приема добровольцами 200 мл клюквенного сока максимальная концентрация ПАЦ в моче наблюдалась через 3–6 ч после приема сока, в течение первых 12 часов ПАЦ практически полностью выводились с мочой [15]. Однако ферменты биотрансформации и транспортеры ПАЦ неизвестны. Изучена фармакокинетика и некоторых других компонентов клюквы: феноловых кислот, флавоноидов, салициловой кислоты. Так, о флавоноидах клюквы известно, что они могут являться субстратами транспортеров (SGLT1, MRP2, MRP3) и цитохромов Р-450 [16].

В 2008 г. был опубликован обзор клинических исследований применения продуктов клюквы у пациентов с мочевой инфекцией [11]. Авторы сделали вывод о том, что клюквенный сок препятствует развитию симптоматической мочевой инфекции (ОШ 0,66; 95% ДИ, 0,47–0,92; 4 исследования), особенно у женщин с рецидивирующей формой заболевания (ОШ 0,61; 95% ДИ, 0,40–0,91; 2 исследования). За период с 2008 по 2012 г. было проведено 13 рандомизированных контролируемых исследований по изучению профилактической способности препаратов клюквы в отношении развития мочевой инфекции. Детальный анализ указанных работ был проведен C.H. Wang и соавт. в 2012 г. [19].

Единственным исследованием с отрицательным результатом является работа С. Barbosa-Cesnik и соавт., в которой не показано какого-либо влияния препаратов клюквы на риск развития рецидивирующей мочевой инфекции среди девочек-подростков [17]. Отрицательный результат может быть обусловлен тем, что авторы использовали клинически значимо более низкое пороговое значение концентрации возбудителя для определения мочевой инфекции – 1000 КОЕ/мл. Данный факт имеет важнейшее значение, поскольку в другом исследовании с привлечением идентичной популяции, выполненном T. Kontiokari и соавт., пороговое значение концентрации возбудителя для определения наличия мочевой инфекции составляло 10 000 КОЕ/мл. В этом исследовании препараты клюквы оказывали выраженный защитный эффект [18]. Кроме того, в исследовании С. Barbosa-Cesnik и соавт. частота развития мочевой инфекции в контрольной группе была почти вдвое меньше, чем в работе группы авторов во главе с T. Kontiokari. С. Barbosa-Cesnik и соавт. объясняют данное различие дополнительным приемом аскорбиновой кислоты и повышенным питьевым режимом пациенток группы контроля.

Во всех остальных работах была подтверждена способность препаратов клюквы оказывать защитное и профилактическое воздействие на развитие мочевой инфекции независимо от формы препарата (сок, таблетки или капсулы). Анализ исследований указал на большую эффективность сока клюквы по сравнению с таблетками или капсулами. Это может быть связано с тем, что пациентки, принимавшие клюквенный сок, потребляли больше жидкости по сравнению с группой пациенток, которым были назначены капсулы или таблетки. Для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение исследования, в котором уровень гидратации пациенток обеих групп будет равным.

Несмотря на лучшие результаты от приема сока, имеются данные о нежелательных явлениях на фоне его приема. Так, D.A. Wing и соавт. в своем исследовании сообщили о развитии побочного эффекта от приема значимого объема клюквенного сока у пациенток с сахарным диабетом в виде повышения уровня сахара крови. Более того, в том же исследовании был продемонстрирован еще целый ряд нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта у пациенток, принимавших препарат клюквы в виде сока [20].


Монурель в комплексной терапии рецидивирующей мочевой инфекции

На кафедре урологии МГМСУ в период с 2011 по 2012 г. изучалась эффективность стандартизированного препарата клюквы Монурель (зарегистрирован как БАД), содержащего 36 мг ПАЦ, у пациенток с рецидивирующей формой мочевой инфекции. В данное проспективное исследование были включены пациентки (n = 21) в возрасте 18–24 лет, перенесшие более 2 эпизодов мочевой инфекции за предшествующие 6 месяцев и имеющие на момент включения в исследование симптомы неосложненной инфекции нижних мочевых путей. Бактериологическим пороговым значением являлось наличие положительного результата бактериологического исследования мочи (более 1000 КОЕ/мл).

Всем пациенткам была проведена антибактериальная терапия препаратами, определенными по результатам проведенного бактериологического исследования. Одновременно всем пациенткам был назначен препарат Монурель по схеме: 1 капсула 1 раз в день. По завершении курса антибактериальной терапии и купирования симптомов мочевой инфекции прием препарата клюквы был продолжен в течение трех месяцев. Период наблюдения составил 6 месяцев. Контрольный бактериологический анализ мочи проводился в сроки 1, 3 и 6 месяцев наблюдения.

Спустя месяц после начала терапии ни одна из пациенток не отмечала симптомов мочевой инфекции. Результаты бактериологического исследования не выявили значения концентрации возбудителя > 1000 КОЕ/мл ни в одном случае. Аналогичные результаты были получены спустя три месяца наблюдения. Спустя 6 месяцев в двух случаях были выявлены концентрации возбудителя > 1000 КОЕ/мл, однако симптомов мочевой инфекции не было отмечено ни в одном случае. За все время проведения исследования не отмечалось каких-либо побочных эффектов, что свидетельствует о высокой безопасности стандартизированного препарата клюквы Монурель и подтверждает результаты целого ряда проведенных ранее исследований по изучению профиля безопасности препаратов клюквы.

Информация о частоте и структуре побочных эффектов при применении препаратов клюквы была получена в клинических исследованиях, а также из описания отдельных случаев. Так, частота отказа от лечения клюквой у детей колебалась от 5% до 47% и была наибольшей при применении сока (из-за вкуса), наименьшей – при использовании таблеток (Монурель) [21]. Документально подтвержден один случай иммуноопосредованной тромбоцитопении у 68-летнего мужчины, который употреблял в пищу неизвестное количество клюквенного сока для облегчения симптомов дискомфорта вследствие установленного мочевого катетера за 10 дней до госпитализации [22]. Однако в большинстве случаев препараты хорошо переносятся и не вызывают серьезных побочных эффектов.

Что касается возможности приема препаратов клюквы во время беременности, в систематическом обзоре литературы не найдено прямых доказательств их безопасности или вреда для матери или плода [23]. В период лактации безопасность или вред клюквенного сока не изучены, поэтому данные препараты не следует назначать беременным и кормящим женщинам.

Есть данные о возможном влиянии клюквы и ее препаратов на риск развития нефролитиаза. В одном клиническом исследовании продемонстрировано, что клюквенный сок может повышать риск образования уратных камней, но при этом оказывает положительный эффект при лечении апатитного, брушитного и струвитного нефролитиаза [24]. Еще в одной работе клюквенный сок продемонстрировал антилитогенные свойства в отношении кальциево-оксалатного нефролитиаза [25]. Однако в другом исследовании клюквенный сок повышал риск кальциево-оксалатного и уратного нефролитиаза, но снижал риск развития брушитного нефролитиаза [26]. Существуют данные клинического исследования, в котором также было выявлено, что концентрат клюквы может повышать риск образования оксалатных камней [27]. Результаты представленных выше исследований свидетельствуют о хорошем профиле безопасности препаратов клюквы, что позволяет говорить о возможности их широкого применения для профилактики мочевой инфекции.


Заключение

Анализ проведенных клинических рандомизированных контролируемых исследований, а также собственный опыт применения стандартизированного препарата клюквы Монурель позволяет говорить об эффективном профилактическом действии препаратов клюквы в отношении мочевой инфекции (содержание проантоцианидинов не менее 36 мг/сут).

Проантоцианидины группы А способны дозозависимо ингибировать адгезию патогенов на различных поверхностях за счет связывания и блокады бактериальных фимбрий I- и Р-типов, что позволяет ПАЦ селективно угнетать продукцию биопленок на поверхности уротелия.

В исследовании, проведенном на базе МГМСУ, не было выявлено побочных эффектов на фоне приема стандартизированного препарата клюквы Монурель, что подтверждает результаты других исследований по изучению профиля безопасности препаратов клюквы.