Применение T-DM1 (Кадсила) при метастатическом HER2-позитивном раке молочной железы

Введение

Среди злокачественных новообразований рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему удерживает ведущие позиции как в России, так и за рубежом. В 2016 г. в общей структуре онкологической заболеваемости в Российской Федерации РМЖ занимал второе место после рака кожи (11,5 и 12,5% соответственно). На долю меланомы приходилось 14,2% [1]. РМЖ считается ведущей онкологической патологией (21,0%) у женского населения РФ [1]. В России в 2017 г. с впервые установленным диагнозом РМЖ поставлено на учет 64 798 пациенток, из них 9330 – в Сибирском федеральном округе, 1235 – в Иркутской области [2]. При этом примерно в 30% случаев имела место III или IV стадия заболевания [2]. Кроме того, достаточно высоким остается показатель смертности от РМЖ – 14,61% [2].

К основным факторам неблагоприятного прогноза при метастатическом РМЖ относится избыточная экспрессия рецептора HER2 – трансмембранного рецептора с активностью тирозинкиназы, что является результатом амплификации гена HER2 в 17-й хромосоме [3].

Больные HER2-позитивным метастатическим РМЖ (мРМЖ) должны получать таргетную анти-HER2-терапию в сочетании с химио- или гормонотерапией [4]. В отсутствие специфического лечения медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) составляет 4,6 и 20,3 месяца соответственно.

Трастузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2 на поверхности опухолевых клеток. Добавление трастузумаба к химиотерапии первой линии увеличивает ВБП и ОВ до 7,4 и 25,1 месяца соответственно [5]. При первом прогрессировании на фоне терапии трастузумабом необходима смена химиотерапии или гормонотерапии, причем терапия трастузумабом может быть продолжена [4].

Для лечения мРМЖ, резистентного к трастузумабу, обычно назначают комбинацию лапатиниба и капецитабина [4, 6]. В рандомизированном исследовании III фазы EGF100151 сравнивали эффективность комбинации лапатиниба и капецитабина с эффективностью монотерапии трастузумабом в первой линии после адъювантной терапии трастузумабом. Именно комбинация лапатиниба и капецитабина позволила достичь статистически значимой разницы в отношении как ВБП (24,4 против 18,6 недели), так и ОВ (71,4 против 56,6 недели) [7]. В то же время медиана общего ответа достоверно не различалась в обеих группах (77,1 против 80,9 недели) [7].

Кроме того, пациентам с распространенным HER2-позитивным мРМЖ при прогрессировании заболевания во время или в течение шести месяцев после завершения терапии с использованием трастузумаба и препаратов из группы таксанов (последовательно или в комбинации) назначают препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин, T-DM1) в монорежиме 3,6 мг/кг внутривенно каждый 21 день [4].

Кадсила (Т-DM1) – принципиально новый препарат для лечения HER2-позитивного РМЖ. В состав препарата входят трастузумаб и цитотоксический агент эмтанзин, стабилизирующий микротрубочки и способный ингибировать деление клеток и индуцировать их гибель [8]. Механизм действия T-DM1 заключается в следующем. Препарат достигает HER2-позитивной опухолевой клетки-мишени и специфически связывается с HER2-рецептором. Цитотоксический агент высвобождается внутрь опухолевой клетки, избавляя неопухолевые клетки от повреждений [9].

В крупном международном рандомизированном открытом исследовании III фазы EMILIA (2013 г.) сравнивали эффективность трастузумаба эмтанзина в режиме монотерапии и комбинации лапатиниба и капецитабина во второй линии анти-HER2-терапии. Результаты исследования послужили основанием для регистрации в России 31 октября 2014 г. препарата трастузумаб эмтанзин во второй линии распространенного HER2-позитивного РМЖ [10] под названием Кадсила® (Kadcyla®) [4]. Препарат включен в практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного РМЖ.

Клинический случай

Пациентка Е. 1982 года рождения обратилась в Иркутский областной онкологический диспансер 17 апреля 2013 г. На основании проведенного обследования установлен диагноз рака левой молочной железы – Т1N3М0, стадия IIIc. Цитологически подтверждено метастатическое поражение подмышечных узлов слева и подключичного лимфатического узла справа. При иммуногистохимическом исследовании опухоли левой молочной железы на парафиновых срезах выявлено отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона и эстрогена. Реакция антител с рецепторами HER2/neu 2+. Методом FISH (fluorescence in situ hybridization, флуоресцентная гибридизация in situ) выявлена амплификации гена HER2. Проведено комплексное лечение:

• первый этап: восемь циклов монохимиотерапии доцетакселом 75 мг/м²;
• второй этап: лучевая терапия классическим фракционированием СОД 46 Гр;
• третий этап: радикальная маст­эктомия по Маддену слева. Морфологически подтверждена инвазивная протоковая карцинома с множественными опухолевыми эмболами. Лечебный патоморфоз 1-й степени;
• четвертый этап: еще четыре цикла адъювантной химиотерапии, затем последовательно таргетная терапия Герцептином, четыре введения.

Комплексное лечение завершено 25 августа 2014 г. В марте 2015 г. в толще левой грудной мышцы – рецидивный рост, метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов справа. Проведена терапия трастузумабом в комбинации с препаратом из группы таксанов. Лечение сопровождалось гематологической токсичностью 4-й степени. В результате достигнут полный ответ. На протяжении 19 месяцев пациентка получала поддерживающую терапию Герцептином в монорежиме. На фоне лечения появился очаг в нижней доле правого легкого, увеличился подключичный лимфоузел справа. Выполнена эксцизионная биопсия подключичного лимфоузла. При иммуногистохимическом исследовании на парафиновых срезах обнаружена рецептор-негативная инвазивная опухоль молочной железы: прогестерон – 0 баллов, эстроген – 0 баллов с положительным статусом по HER2/neu 3. Индекс пролиферации Ki-67 до 90%.

На консилиуме врачей Иркутского областного онкологического диспансера принято решение о назначении пациентке препарата Кадсила (трастузумаб эмтанзин) во второй линии терапии в дозе 3,6 мг/кг внутривенно один раз в 21 день. На текущий момент проведено 24 цикла терапии препаратом Кадсила, достигнут полный ответ. Пациентка ведет активный образ жизни. Нежелательных явлений, связанных с терапией, не зарегистрировано. Планируется продолжение терапии препаратом Кадсила до прогрессирования.

Обсуждение

Внедрение в клиническую практику анти-HER2-терапии позволило значительно улучшить результаты лечения прогностически неблагоприятной группы больных РМЖ с гипер­экспрессией рецептора HER2 на поверхности опухолевых клеток [3].

Определение экспрессии HER2/neu на поверхности опухолевой клетки является обязательным в повседневной клинической практике и позволяет идентифицировать больных, нуждающихся в анти-HER2-терапии [3].

Назначение трастузумаба в адъювантной терапии позволило пациентке Е. прожить семь месяцев без прогрессирования заболевания. В целом это соответствует данным ряда рандомизированных исследований Герцептина, таких как HERA [5].

В первой линии терапии пациентке назначили комбинацию трастузумаба и препарата из группы таксанов, согласно практическим рекомендациям по лекарственному лечению инвазивного РМЖ [4]. Достигнутый полный ответ сохранялся в течение 19 месяцев. Однако лечение сопровождалось гематологической и эметогенной токсичностью 3–4-й степени, что требовало пролонгирования госпитализации, проведения длительной и дорогостоящей терапии.

Прогрессирование заболевания на фоне терапии трастузумабом является показанием для назначения анти-HER2-терапии второй линии. Поскольку полное выздоровление при метастатическом РМЖ невозможно, основная задача терапии – сохранить качество жизни пациента [11]. В данном случае предпочтительным оказалось назначение трастузумаба эмтанзина. Уникальный механизм действия T-DM1 обусловлен эффектом обоих компонентов. DM1 действует аналогично винкоалкалоидам, но токсичнее их в 100 раз [12]. Трастузумаб, связываясь с субдоменом IV HER2-рецептора, маркирует опухолевую клетку для распознавания естественными лимфоцитами-киллерами. Кроме того, трастузумаб нарушает работу сигнал-трансдукторных систем внутри клетки, что приводит к прекращению роста клетки и апоптозу [12].

В крупном международном рандомизированном открытом исследовании III фазы (EMILIA, 2013 г.) сравнивали эффективность трастузумаба эмтанзина в режиме монотерапии и комбинации лапатиниба и капецитабина во второй линии анти-HER2-терапии. Результаты исследования подтвердили эффективность трастузумаба эмтанзина. Выявлено статистически достоверное различие медианы ОВ и медианы ВБП в группе монотерапии T-DM1. В группе монотерапии трастузумабом эмтанзином медианы ВБП и ОВ достигли 9,6 и 30,9 месяца соответственно. В группе комбинации лапатиниба и капецитабина аналогичные показатели составили 6,4 и 25,1 месяца [10]. При этом частота нежелательных явлений 3–4-й степени, требовавших коррекции доз препаратов, была достоверно ниже в группе T-DM1 [10].

Благодаря избирательному действию T-DM1 на опухолевые клетки частота нежелательных явлений 3–4-й степени значительно меньше, чем при использовании других препаратов [13].

В крупном рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TH3RESA, 2014 г.) сравнивали эффективность терапии препаратом Кадсила в монорежиме и терапии по выбору лечащего врача у пациенток с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, ранее получавших лечение как Герцептином, так и лапатинибом [13]. Медиана ВБП составила 6,2 месяца в группе препарата Кадсила и 3,3 месяца в группе терапии по выбору лечащего врача [13]. Пациенткам группы терапии по выбору лечащего врача при прогрессировании заболевания также назначался препарат Кадсила в монорежиме, что позволило увеличить ОВ в обеих группах [13].

Следовательно, T-DM1 подходит для применения не только во второй, но также в третьей и последующих линиях терапии.

Заключение

В рассмотренном клиническом случае препарат Кадсила продемонстрировал эффективность во второй линии терапии метастатического HER2-позитивного РМЖ, прогрессирующего на фоне терапии трастузумабом. Продолжительность жизни пациентки с момента прогрессирования заболевания составила 20 месяцев. Признаки прогрессирования не обнаружены. При этом отсутствие тяжелых нежелательных явлений позволяет больной вести привычный образ жизни, сохранять социальный статус, продолжать терапию.