количество статей
4887
вход
Клинические случаи

Применение T-DM1 (Кадсила) при метастатическом HER2-позитивном раке молочной железы

С.С. Сидорова
Е.В. Панферова
Д.М. Пономаренко
Д.Ю. Юкальчук
Е.А. Рыбкина
Е.В. Середкин
Областной онкологический диспансер, Иркутск
Адрес для переписки: Светлана Сергеевна Сидорова, s_koninina@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 3 (31)
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
На клиническом примере рассмотрена эффективность трастузумаба эмтанзина во второй линии терапии у пациентки с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы. В отличие от стандартной комбинации лапатиниба и капецитабина терапия трастузумабом эмтанзином редко сопровождается нежелательными явлениями 3–4-й степени, хорошо переносится, увеличивает время до прогрессирования. Применение трастузумаба эмтанзина в третьей линии позволяет увеличить медиану общей выживаемости. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический HER2-позитивный рак молочной железы, таргетная терапия второй линии, трастузумаб эмтанзин, T-DM1
На клиническом примере рассмотрена эффективность трастузумаба эмтанзина во второй линии терапии у пациентки с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы. В отличие от стандартной комбинации лапатиниба и капецитабина терапия трастузумабом эмтанзином редко сопровождается нежелательными явлениями 3–4-й степени, хорошо переносится, увеличивает время до прогрессирования. Применение трастузумаба эмтанзина в третьей линии позволяет увеличить медиану общей выживаемости. 

Введение

Среди злокачественных новообразований рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему удерживает ведущие позиции как в России, так и за рубежом. В 2016 г. в общей структуре онкологической заболеваемости в Российской Федерации РМЖ занимал второе место после рака кожи (11,5 и 12,5% соответственно). На долю меланомы приходилось 14,2% [1]. РМЖ считается ведущей онкологической патологией (21,0%) у женского населения РФ [1]. В России в 2017 г. с впервые установленным диагнозом РМЖ поставлено на учет 64 798 пациенток, из них 9330 – в Сибирском федеральном округе, 1235 – в Иркутской области [2]. При этом примерно в 30% случаев имела место III или IV стадия заболевания [2]. Кроме того, достаточно высоким остается показатель смертности от РМЖ – 14,61% [2].

К основным факторам неблагоприятного прогноза при метастатическом РМЖ относится избыточная экспрессия рецептора HER2 – трансмембранного рецептора с активностью тирозинкиназы, что является результатом амплификации гена HER2 в 17-й хромосоме [3].

Больные HER2-позитивным метастатическим РМЖ (мРМЖ) должны получать таргетную анти-HER2-терапию в сочетании с химио- или гормонотерапией [4]. В отсутствие специфического лечения медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) составляет 4,6 и 20,3 месяца соответственно.

Трастузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2 на поверхности опухолевых клеток. Добавление трастузумаба к химиотерапии первой линии увеличивает ВБП и ОВ до 7,4 и 25,1 месяца соответственно [5]. При первом прогрессировании на фоне терапии трастузумабом необходима смена химиотерапии или гормонотерапии, причем терапия трастузумабом может быть продолжена [4].

Для лечения мРМЖ, резистентного к трастузумабу, обычно назначают комбинацию лапатиниба и капецитабина [4, 6]. В рандомизированном исследовании III фазы EGF100151 сравнивали эффективность комбинации лапатиниба и капецитабина с эффективностью монотерапии трастузумабом в первой линии после адъювантной терапии трастузумабом. Именно комбинация лапатиниба и капецитабина позволила достичь статистически значимой разницы в отношении как ВБП (24,4 против 18,6 недели), так и ОВ (71,4 против 56,6 недели) [7]. В то же время медиана общего ответа достоверно не различалась в обеих группах (77,1 против 80,9 недели) [7].

Кроме того, пациентам с распространенным HER2-позитивным мРМЖ при прогрессировании заболевания во время или в течение шести месяцев после завершения терапии с использованием трастузумаба и препаратов из группы таксанов (последовательно или в комбинации) назначают препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин, T-DM1) в монорежиме 3,6 мг/кг внутривенно каждый 21 день [4].

Кадсила (Т-DM1) – принципиально новый препарат для лечения HER2-позитивного РМЖ. В состав препарата входят трастузумаб и цитотоксический агент эмтанзин, стабилизирующий микротрубочки и способный ингибировать деление клеток и индуцировать их гибель [8]. Механизм действия T-DM1 заключается в следующем. Препарат достигает HER2-позитивной опухолевой клетки-мишени и специфически связывается с HER2-рецептором. Цитотоксический агент высвобождается внутрь опухолевой клетки, избавляя неопухолевые клетки от повреждений [9].

В крупном международном рандомизированном открытом исследовании III фазы EMILIA (2013 г.) сравнивали эффективность трастузумаба эмтанзина в режиме монотерапии и комбинации лапатиниба и капецитабина во второй линии анти-HER2-терапии. Результаты исследования послужили основанием для регистрации в России 31 октября 2014 г. препарата трастузумаб эмтанзин во второй линии распространенного HER2-позитивного РМЖ [10] под названием Кадсила® (Kadcyla®) [4]. Препарат включен в практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного РМЖ.

Клинический случай

Пациентка Е. 1982 года рождения обратилась в Иркутский областной онкологический диспансер 17 апреля 2013 г. На основании проведенного обследования установлен диагноз рака левой молочной железы – Т1N3М0, стадия IIIc. Цитологически подтверждено метастатическое поражение подмышечных узлов слева и подключичного лимфатического узла справа. При иммуногистохимическом исследовании опухоли левой молочной железы на парафиновых срезах выявлено отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона и эстрогена. Реакция антител с рецепторами HER2/neu 2+. Методом FISH (fluorescence in situ hybridization, флуоресцентная гибридизация in situ) выявлена амплификации гена HER2. Проведено комплексное лечение:

  • первый этап: восемь циклов монохимиотерапии доцетакселом 75 мг/м2;
  • второй этап: лучевая терапия классическим фракционированием СОД 46 Гр;
  • третий этап: радикальная маст­эктомия по Маддену слева. Морфологически подтверждена инвазивная протоковая карцинома с множественными опухолевыми эмболами. Лечебный патоморфоз 1-й степени;
  • четвертый этап: еще четыре цикла адъювантной химиотерапии, затем последовательно таргетная терапия Герцептином, четыре введения.

Комплексное лечение завершено 25 августа 2014 г. В марте 2015 г. в толще левой грудной мышцы – рецидивный рост, метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов справа. Проведена терапия трастузумабом в комбинации с препаратом из группы таксанов. Лечение сопровождалось гематологической токсичностью 4-й степени. В результате достигнут полный ответ. На протяжении 19 месяцев пациентка получала поддерживающую терапию Герцептином в монорежиме. На фоне лечения появился очаг в нижней доле правого легкого, увеличился подключичный лимфоузел справа. Выполнена эксцизионная биопсия подключичного лимфоузла. При иммуногистохимическом исследовании на парафиновых срезах обнаружена рецептор-негативная инвазивная опухоль молочной железы: прогестерон – 0 баллов, эстроген – 0 баллов с положительным статусом по HER2/neu 3. Индекс пролиферации Ki-67 до 90%.

На консилиуме врачей Иркутского областного онкологического диспансера принято решение о назначении пациентке препарата Кадсила (трастузумаб эмтанзин) во второй линии терапии в дозе 3,6 мг/кг внутривенно один раз в 21 день. На текущий момент проведено 24 цикла терапии препаратом Кадсила, достигнут полный ответ. Пациентка ведет активный образ жизни. Нежелательных явлений, связанных с терапией, не зарегистрировано. Планируется продолжение терапии препаратом Кадсила до прогрессирования.

Обсуждение

Внедрение в клиническую практику анти-HER2-терапии позволило значительно улучшить результаты лечения прогностически неблагоприятной группы больных РМЖ с гипер­экспрессией рецептора HER2 на поверхности опухолевых клеток [3].

Определение экспрессии HER2/neu на поверхности опухолевой клетки является обязательным в повседневной клинической практике и позволяет идентифицировать больных, нуждающихся в анти-HER2-терапии [3].

Назначение трастузумаба в адъювантной терапии позволило пациентке Е. прожить семь месяцев без прогрессирования заболевания. В целом это соответствует данным ряда рандомизированных исследований Герцептина, таких как HERA [5].

В первой линии терапии пациентке назначили комбинацию трастузумаба и препарата из группы таксанов, согласно практическим рекомендациям по лекарственному лечению инвазивного РМЖ [4]. Достигнутый полный ответ сохранялся в течение 19 месяцев. Однако лечение сопровождалось гематологической и эметогенной токсичностью 3–4-й степени, что требовало пролонгирования госпитализации, проведения длительной и дорогостоящей терапии.

Прогрессирование заболевания на фоне терапии трастузумабом является показанием для назначения анти-HER2-терапии второй линии. Поскольку полное выздоровление при метастатическом РМЖ невозможно, основная задача терапии – сохранить качество жизни пациента [11]. В данном случае предпочтительным оказалось назначение трастузумаба эмтанзина. Уникальный механизм действия T-DM1 обусловлен эффектом обоих компонентов. DM1 действует аналогично винкоалкалоидам, но токсичнее их в 100 раз [12]. Трастузумаб, связываясь с субдоменом IV HER2-рецептора, маркирует опухолевую клетку для распознавания естественными лимфоцитами-киллерами. Кроме того, трастузумаб нарушает работу сигнал-трансдукторных систем внутри клетки, что приводит к прекращению роста клетки и апоптозу [12].

В крупном международном рандомизированном открытом исследовании III фазы (EMILIA, 2013 г.) сравнивали эффективность трастузумаба эмтанзина в режиме монотерапии и комбинации лапатиниба и капецитабина во второй линии анти-HER2-терапии. Результаты исследования подтвердили эффективность трастузумаба эмтанзина. Выявлено статистически достоверное различие медианы ОВ и медианы ВБП в группе монотерапии T-DM1. В группе монотерапии трастузумабом эмтанзином медианы ВБП и ОВ достигли 9,6 и 30,9 месяца соответственно. В группе комбинации лапатиниба и капецитабина аналогичные показатели составили 6,4 и 25,1 месяца [10]. При этом частота нежелательных явлений 3–4-й степени, требовавших коррекции доз препаратов, была достоверно ниже в группе T-DM1 [10].

Благодаря избирательному действию T-DM1 на опухолевые клетки частота нежелательных явлений 3–4-й степени значительно меньше, чем при использовании других препаратов [13].

В крупном рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TH3RESA, 2014 г.) сравнивали эффективность терапии препаратом Кадсила в монорежиме и терапии по выбору лечащего врача у пациенток с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, ранее получавших лечение как Герцептином, так и лапатинибом [13]. Медиана ВБП составила 6,2 месяца в группе препарата Кадсила и 3,3 месяца в группе терапии по выбору лечащего врача [13]. Пациенткам группы терапии по выбору лечащего врача при прогрессировании заболевания также назначался препарат Кадсила в монорежиме, что позволило увеличить ОВ в обеих группах [13].

Следовательно, T-DM1 подходит для применения не только во второй, но также в третьей и последующих линиях терапии.

Заключение

В рассмотренном клиническом случае препарат Кадсила продемонстрировал эффективность во второй линии терапии метастатического HER2-позитивного РМЖ, прогрессирующего на фоне терапии трастузумабом. Продолжительность жизни пациентки с момента прогрессирования заболевания составила 20 месяцев. Признаки прогрессирования не обнаружены. При этом отсутствие тяжелых нежелательных явлений позволяет больной вести привычный образ жизни, сохранять социальный статус, продолжать терапию.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический HER2-позитивный рак молочной железы, таргетная терапия второй линии, трастузумаб эмтанзин, T-DM1

1. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018.
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. C. 114–117.
3. Ross J.S., Fletcher J.A. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy // Oncologist. 1998. Vol. 3. № 4. P. 237–252.
4. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокачественные опухоли. 2016. № 4. Спецвыпуск 2. С. 97–122.
5. Slamon D.J., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. № 11. P. 783–792.
6. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D. et al. Lapatinib plus capecitabine for HER-2-positive advanced breast cancer // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. № 26. P. 2733–2743.
7. Cameron D., Casey M., Oliva C. et al. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial // Oncologist. 2010. Vol. 15. № 9. P. 924–934.
8. Peddi P.F., Hurvitz S.A. Trastuzumab emtansine: the first targeted chemotherapy for treatment of breast cancer // Future Oncol. 2013. Vol. 9. № 3. P. 319–326.
9. Lambert J.M., Chari R.J. Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1): an antibody-drug conjugate (ADC) for HER2-positive breast cancer // J. Med. Chem. 2014. Vol. 57. № 16. P. 6949–6964.
10. Welslau M., Diéras V., Sohn J.H. et al. Patient-reported outcomes from EMILIA, a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced or metastatic breast cancer // Cancer. 2014. Vol. 120. № 5. P. 642–651.
11. Дашян Г.А., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В. и др. Новые перспективы применения препарата Кадсила® при раке молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. 2015. Т. 11. № 4. С. 46–53.
12. Junttila T.T., Li G., Parsons K. et al. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2011. Vol. 128. № 2. P. 347–356.
13. Krop I.E., Kim S.B., González-Martín A. et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15. № 7. P. 689–699.
The Use of T-DM1 (Kadsila) in Metastatic HER2-Positive Breast Cancer  

S.S. Sidorova, Ye.V. Panfyorova, D.M. Ponomarenko, D.Yu. Yukalchuk, Ye.A. Rybkina, Ye.V. Seredkin  

District Oncologic Dispensary, Irkutsk

Contact person: Svetlana Sergeyevna Sidorova, s_koninina@mail.ru

On a clinical example the efficiency of trastuzumab emtansine in the second line of therapy in a patient with metastatic HER2-positive breast cancer is discussed. Unlike the standard combination of lapatinib and capecitabine, trastuzumab emtansine therapy is rarely accompanied by adverse events of the 3rd-4th degree, is well tolerated and increases the time till progression. The use of trastuzumab emtansine in the third line helps to increase the median overall survival.



ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео