Рациональная местная терапия приобретенных дисгидротических ладонно-подошвенных дерматозов

Рис. 1. Пациент Н., 42 года, с микробной экземой до (А) и через десять дней после терапии кремом Акридерм ГК (Б)

Рис. 2. Пациент Б., 38 лет, с дисгидротической экземой до (А) и через семь дней после терапии кремом Акридерм ГК (Б)

Введение

Эккриновые потовые железы являются одним из основных видов потовых желез человека. Главным образом они участвуют в теплоотдаче при повышении температуры тела. Эккриновые потовые железы в отличие от апокриновых и апоэккриновых локализуются по всей коже и значительно преобладают по количеству. Эволюционно сложилось, что у человека, как и у большинства млекопитающих, покрытых шерстью, количество эккриновых потовых желез на ладонях и подошвах максимально и многократно превышает плотность на других участках кожи. Например, у взрослых число эккриновых желез на подошве составляет 620 на см², на спине – 64 на см² [1]. Этим обусловлена высокая вероятность развития первичного локального (эссенциального) гипергидроза, а также вовлечения потовых желез в патогенез различных дерматозов ладонно-подошвенной локализации.

В клинической практике дисгидрозы ладонно-подошвенной локализации, сопровождающиеся гипергидрозом, встречаются чаще ангидротических состояний, что объясняет повышенный интерес к возможностям их терапевтической коррекции.

Нормализация повышенного потоотделения кожи ладоней и подошв важна:

• при первичном локальном гипергидрозе;
• наследственных ладонно-подошвенных кератодермиях, сопровождающихся гипергидрозом;
• помфоликсе, то есть дисгидрозе в традиционном понимании;
• дисгидротической форме истинной экземы, в иностранной литературе известной как хронический везикуло-буллезный дерматит/экзема кистей, реже стоп;
• Id-реакциях (от англ. identity – идентичность или идентификатор) на грибковые (дисгидротические формы микозов стоп, реже кистей) или другие антигены;
• других дерматозах с образованием везикул на кистях/стопах, часто сопровождающихся зудом (аллергические и ирритантные контактные дерматиты, атопический дерматит, псориаз и др.).

Первичный локальный гипергидроз. Встречается более чем у 6 млн лиц молодого возраста [2]. Отличительной чертой данного состояния является отсутствие высыпаний. Однако повышенное потоотделение, особенно в области ладоней, влияет на психоэмоциональное состояние и качество жизни больных, нередко становясь причиной ограничения общения. Это провоцирует развитие синдрома вегетативной дистонии. В свою очередь нарушение терморегуляции в виде гипергидроза является одним из симптомов синдрома вегетативной дистонии [3]. Так образуется порочный круг. При синдроме вегетативной дистонии в формировании патологических изменений акральных локализаций помимо гипергидроза значимая роль отводится сосудистым реакциям (феномен Рейно, акроцианоз и др.) и микробиому.

Данное состояние также может быть предрасполагающим фактором или фоном для развития некоторых дисгидротических заболеваний ладонно-подошвенной локализации.

Ладонно-подошвенные кератодермии относятся к группе заболеваний с усиленным ороговением, увеличением продукции кератиноцитов при уменьшении их десквамации. В зависимости от клинических проявлений ладонно-подошвенные кератодермии подразделяют на диффузные (кератодермия Унны – Тоста, Меледа, Папийона – Лефевра, эпидермолитическая и др.) и очаговые (кератодермия Сименса, линейная Фукса, Бушке – Фишера – Брауэра, краевая ладоней Рамос-и-Сильвы, акрокератоэластоидоз Косты и др.) [4]. Некоторые из этих заболеваний сопровождаются гипергидрозом, который также требует коррекции при назначении патогенетической терапии.

Помфоликс является отдельной нозологической единицей, однако в большинстве руководств рассматривается как дисгидротический вариант истинной экземы и классифицируется в разделе «Дерматиты и экземы». Однако проявления дисгидроза могут быть не связаны с экзематозным процессом или другими патологическими состояниями, например с грибковыми инфекциями кожи. Истинный помфоликс – обычно острое состояние, характеризующееся внезапным симметричным появлением глубоких пузырьков на ладонях (иногда на стопах) и латеральных поверхностях пальцев. Это довольно редкое заболевание. На его долю среди поражений кожи кистей приходится 0,5% [4, 5].

Дисгидротическая форма истинной экземы. Встречается гораздо чаще, чем помфоликс [5]. Главные отличия дисгидротической экземы от помфоликса – хроническое рецидивирующее течение, наличие клинически значимого зуда, появление наряду с везикулами гиперкератоза и трещин.

Id-реакции. В нашей стране для обозначения реакций сенсибилизации, чаще к грибковым аллергенам при наличии активного микотического процесса, в том числе вне зоны проявлений дисгидроза, используется термин «дерматофитидные реакции» [6]. Данные состояния трактуются либо как дисгидротическая форма микотической инфекции, либо как собственно микробная (микотическая) экзема. Дисгидротическая форма микоза стоп характеризуется появлением болезненных, зудящих везикулезных высыпаний, которые сливаются и образуют многокамерные пузыри. Впоследствии они вскрываются с формированием обширных эрозий. По своим клиническим проявлениям эта форма микоза напоминает экзему стоп. При осложненном течении возможно присоединение бактериальной инфекции и развитие лимфаденита, лимфангита и общей интоксикации. Данная форма микоза стоп нередко сопровождается микотической экземой, чему способствуют сенсибилизация и гиперчувствительность к дерматомицетам. При этом могут появляться экзематозные высыпания (микиды) на кистях и других участках кожного покрова [7].

Другие дерматозы с образованием везикул на кистях или стопах. Механизм образования везикул может быть различным – от ретенционной закупорки эккриновых потовых желез до измененной реактивности и аутоиммунных процессов. Влияние измененного потоотделения на течение этой группы заболеваний не столь очевидно, но исключить его из группы ладонно-подошвенных везикулезных и/или пустулезных дерматозов полностью нельзя.

В связи со сказанным важно понимать, как осуществляется регуляция потоотделения, и возможности лекарственных средств при дисгидрозах.

Терморегуляция имеет три уровня с центром в гипоталамусе. Основным стимулом для включения потоотделения является повышение температуры тела. Однако потоотделение может быть вызвано и эмоциональными переживаниями (эмоциональное потение) [8]. Оно редко отмечается на всей поверхности кожного покрова. Чаще локализуется в акральных и аксиллярных зонах, реже – в области лба. В отличие от теплового потоотделения эмоциональное прекращается в период сна. Его эффекторные механизмы также реализуются через холинергический путь, поскольку оба вида потоотделения подавляются атропином [9].

Обычно вегетативная холинергическая иннервация характерна для парасимпатической нервной системы, а катехоламины – трансмиттеры симпатических волокон. Однако потовые железы являются исключением. Они иннервируются симпатическими волокнами с ацетилхолином в качестве медиатора, и симпатическая стимуляция холинергического пути повышает потовыделение и вызывает сокращение миоэпителиальных клеток эккриновых потовых желез. При этом сохраняется адренергическое влияние на секреторные (светлые) клетки эккриновых потовых желез при поступлении к ним катехоламинов. Миоэпителиальные клетки эккриновых потовых желез не отвечают на адренергическую стимуляцию. Они выполняют преимущественно каркасную функцию, а не дренажную, поэтому их влияние на величину гипергидроза незначительно. Функция темных (мукоидных) клеток в потовыделении на сегодняшний день не установлена.

Таким образом, для нормализации секреции пота при гипергидрозах целесообразно применение системного препарата, сочетающего холинолитический, адренолитический и седативный эффекты. С учетом многообразия процессов, регулируемых симпатической и парасимпатической нервной системой, сила этих эффектов и их продолжительность должны быть минимальными, чтобы избежать вегетативных расстройств и выраженной седации. Кроме того, такой препарат должен позволять варьировать суточную дозу по мере необходимости и в зависимости от реактивности пациентов.

К сожалению, после 2010 г. подобные лекарственные средства перестали включать в официальные клинические рекомендации, хотя использование медицинских антиперспирантов при обострении и наличии воспалительных эрозий зачастую невозможно из-за выраженного раздражающего действия.

В силу частоты обращаемости за медицинской помощью, преимущественно по поводу кератодермии с выраженной воспалительной составляющей патогенеза, а не по поводу эссенциального гипергидроза, в настоящее время акцент делается на применении в качестве наружной терапии противовоспалительных средств, в основном высокоактивных топических глюкокортикостероидов пятого и шестого поколений.

Еще одна проблема – влияние микрофлоры на течение заболеваний, сопровождающихся дисгидрозом в области ладоней и подошв. Кожа кистей характеризуется большим видовым разнообразием микробиома. Особенностью экосистемы кожи стоп является более значительное влияние грибковой микрофлоры, чем в других частях тела [10].

По нашим данным, среди приобретенных дерматозов ладонно-подошвенной локализации, сопровождающихся формированием пузырей и эрозий, Id-реакции, в том числе собственно дисгидротические формы микозов и микробные экземы, наряду с истинной дисгидротической экземой составляют более 80% поражений кожи.

Сходство клинической картины и субъективных жалоб на начальном этапе трех указанных выше состояний затрудняет их дифференциальную диагностику. В то же время выраженность симптомов, зуд и болезненные ощущения связаны с необходимостью быстрого принятия терапевтического решения, еще до получения результатов анализов. Ориентация на симптомокомплексы – синдромы – определяет синдромный подход в начале лечения как вариант эмпирической терапии. Необходимо отметить, что эмпирическая терапия в широком смысле может быть не только антибактериальной. Обычно она предшествует этиотропной (если такая возможна), состоит из этиологических агентов перекрывающего спектра действия и часто содержит компоненты, являющиеся патогенетическими и/или симптоматическими. Нередко терапия, начатая как эмпирическая, приводит к выздоровлению и даже затрудняет постановку окончательного диагноза. Именно синдромный подход предусматривает лечение одного симптомокомплекса разных заболеваний препаратом с максимальной терапевтической широтой действия для данной группы болезней [11].

Наличие выраженной воспалительной реакции, прямое участие или возможность присоединения бактериальной и/или грибковой инфекций при синдромном подходе к лечению микробной (микотической) экземы, дисгидротической экземы, дисгидротической формы микоза в условиях неустановленного окончательного диагноза обусловливают выбор наружного препарата в виде фиксированной комбинации топического глюкокортикостероида, антибиотика и антимикотика. Кроме того, каждое из рассматриваемых заболеваний можно отнести к дерматозам сочетанной этиологии, что также требует назначения комбинированного наружного средства [11, 12].

Данным критериям соответствуют препараты Акридерм ГК в виде крема и мази (компания «Акрихин»), которые уже более десяти лет успешно используются в клинической практике. В настоящее время с целью повышения эффективности и безопасности средств линии Акридерм производитель использует микронизированный бетаметазона дипропионат [13]. В 2019 г. в открытом рандомизированном сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Акридерм ГК и оригинального препарата в комплексной терапии экземы, проведенного, согласно критериям Надлежащей производственной практики, на достаточной выборке двух репрезентативных групп пациентов с использованием современных методов статистического анализа, наиболее значимых дерматологических шкал и индексов, подтверждены схожие профили эффективности и безопасности [14].

Цель исследования

Предполагалось оценить эффективность и безопасность фиксированной комбинации бетаметазона дипропионата, гентамицина, клотримазола (Акридерм ГК) в качестве основного средства эмпирической терапии приобретенных дисгидротических ладонно-подошвенных дерматозов: дисгидротической экземы, дисгидротической формы микоза стоп, микробной (микотической) экземы.

Материал и методы

Исследование проводилось в двух медицинских центрах Москвы и Санкт-Петербурга. В него вошли 42 пациента в возрасте от 18 до 67 лет. Длительность ладонно-подошвенного гипергидроза – от четырех недель до трех лет с периодом обострения не менее недели. При этом больные не должны были получать терапию по поводу данного обострения и в ближайшие два месяца на момент обращения к врачу. Участники исследования также не должны были ранее применять комбинированные топические препараты.

В клинической картине – сгруппированные/многокамерные субэпидермальные везикулы на ладонях и подошвах, боковых поверхностях пальцев, эрозии, мацерация, мокнутие и гиперемия (в очагах не исключено, но не должно превалировать в клинической картине).

Верификация предварительного диа­гноза осуществлялась анамнестически и по клинической картине. Лабораторное исследование (забор материала до начала терапии) проводилось в день обращения.

В исследование не включали лиц до 18 лет, беременных, пациентов, ранее применявших препараты, влияющие на течение заболевания, а также имеющих общие противопоказания для назначения исследуе­мого препарата.

Как было отмечено ранее, в качестве такового был выбран Акридерм ГК. Во-первых, в отношении фиксированной комбинации бетаметазона дипропионата, клотримазола и гентамицина накоплен большой клинический опыт, подтверждающий ее высокую эффективность. Во-вторых, данный препарат доступен для широкого применения, в том числе в ведомственных казенных и бюджетных учреждениях, которые отдают предпочтение отечественным средствам в рамках государственных закупок.

Распределение больных по нозологическим формам проведено на второй – пятый день терапии с учетом результатов лабораторных анализов. Так, с дисгидротической экземой было 16 (38%) пациентов, с дисгидротической формой микоза стоп – 13 (31%), с микробной (микотической) экземой – 13 (31%) больных.

Лечение проводилось амбулаторно. Выбор формы препарата Акридерм ГК зависел от остроты клинических проявлений. Так, при наличии тонкостенных пузырей, яркой воспалительной реакции, мацерации, эрозий назначался крем, при относительно глубоких везикулах с прочными покрышками – мазь. Таких пациентов было семь (17%). Средства наносили тонким слоем два раза в день. Незначительное мокнутие у четырех (9,5%) больных определило необходимость использования на начальном этапе лечения примочек с антисептиками.

Кроме того, больным были рекомендованы рациональный режим труда и отдыха, а также гигиенический уход за кожей.

В качестве сопутствующей терапии разрешалось применять антигистаминные препараты первого поколения для купирования зуда, а также другие препараты для лечения сопутствующих заболеваний. В частности, антигистаминные средства принимали 27 (64%) пациентов.

Лечение проводили до полного разрешения симптомов заболевания.

Сравнивали срок разрешения объективных клинических симптомов, субъективной симптоматики (зуда, дискомфорта), переносимость и приверженность выбранной терапии.

Оценка параметров в группах основывалась на данных осмотра и опросах больных.

Ввиду несравнительного характера наблюдательного исследования и малой выборки от статистической обработки результатов было решено отказаться.

Результаты

По нашим наблюдениям, субъективные симптомы разрешались быстрее при более выраженном воспалении в очагах. Так, зуд и ощущение дискомфорта купировались через два – пять дней от начала терапии. К этому времени уже был сформирован окончательный диагноз и можно было переводить больных на узкоспециализированные препараты в зависимости от нозологии. Однако часто пациенты сами не хотели менять терапию по причине быстрого эффекта, а также по причине неиспользованного препарата в остатке.

Свежие очаги микробной экземы полностью разрешались на седьмой – десятый день, рецидивирующие – на 9–14-й, дисгидротическая форма микоза стоп – на 12–16-е сутки. Наибольший разброс в сроках купирования клинических проявлений наблюдался у пациентов с дисгидротической истинной экземой. У них прослеживалась четкая зависимость процесса от длительности заболевания, ранее получаемого лечения и даже от частоты проведения рекомендованных профилактических мероприятий по мытью рук в связи с COVID-19. Самый длительный (23 дня) курс терапии зафиксирован у пациента в возрасте 56 лет и стажем заболевания три года. Для завершения процесса лечения данному больному потребовалось назначение физиологических санитайзеров и средств ухода за руками из линий медицинской косметики.

В ходе исследования не отмечено эпизодов непереносимости препаратов Акридерм ГК, а также местных нежелательных явлений.

Случаев неответа на терапию также не зафиксировано.

Ниже приведены два клинических случая.

Клинический случай 1. Пациент Н., 42 года. Диагноз – микробная экзема.

В анамнезе патология сердечно-сосудистой системы и прием препаратов по смежной проблеме.

Больному назначена наружная терапия кремом Акридерм ГК два раза в день.

Через десять дней терапии наблюдалось значительное улучшение (рис. 1). До полного разрешения патологического процесса рекомендовано продолжить лечение кремом Акридерм ГК еще пять – семь дней.

Клинический случай 2. Пациент Б., 38 лет. Диагноз – дисгидротическая экзема.

Пациенту назначена наружная терапия кремом Акридерм ГК два раза в день.

Через семь дней лечения зафиксировано полное разрешение патологического процесса (рис. 2).

Заключение

С учетом знаний о патофизиологии формирования гипергидроза комплексная терапия приобретенных ладонно-подошвенных дисгидротических поражений должна носить этиопатогенетическую направленность. Проблему с дифференциальной диагностикой однотипно протекающих заболеваний может решить синдромный эмпирический подход к лечению. В таких случаях фиксированные комбинации высокоактивных топических глюкокортикостероидов с антибиотиками и антимикотиками будут препаратами выбора как для стартовой наружной терапии, так и для лечения в целом, в том числе после лабораторной верификации диагноза. Отечественный препарат Акридерм ГК в двух формах выпуска, представляющий собой фиксированную комбинацию микронизированного бетаметазона, клотримазола и гентамицина, демонстрирует высокую эффективность и безопасность, поэтому может быть рекомендован для широкого применения.