Результаты сравнительного контролируемого исследования безопасности и эффективности уратснижающего действия препарата Ураликс® у пациентов с уратными формами мочекаменной болезни

Таблица 1. Различия между группами

Таблица 2. Динамика параметров биохимического анализа мочи на фоне лечения

Рис. 1. Динамика уровня мочевой кислоты на фоне лечения, мкмоль/л

Таблица 3. Динамика экскреции мочевой кислоты на фоне лечения, ммоль/сут

Рис. 2. Динамика экскреции мочевой кислоты на фоне лечения, ммоль/сут

Рис. 3. Динамика лейкоцитурии на фоне лечения, число лейкоцитов в поле зрения

Таблица 4. Динамика показателей общего анализа мочи на фоне лечения

Введение

Обмен пуринов представляет собой сложный биохимический процесс, в котором принимают участие многие ферментные системы человека. Наиболее частыми формами нарушений пуринового обмена являются уратная форма мочекаменной болезни (МКБ), подагра и бессимптомная гиперурикемия.

Несмотря на то что уратная форма МКБ не самая часто встречающаяся, она доставляет пациентам множество неудобств. Уратные камни составляют около 5–10% всех конкрементов в почках (40,3–80,6 тыс. человек на 2022 г.) [1]. Один из недостатков существующих на сегодня методов метафилактики повторного образования камней – это неблагоприятный профиль безопасности имеющейся пероральной терапии. Так, основными лекарственными средствами, применяемыми при уратных формах МКБ на фоне повышения уровня мочевой кислоты, являются аллопуринол и фебуксостат. Аллопуринол в 1 из 1000 случаев может вызывать синдром аллопуриноловой гиперчувствительности с уровнем смертности 20–25% [2] . Частота отказа от лечения аллопуринолом по причине развития побочных эффектов достигает, по разным данным, 11–38% [3, 4]. Более современный препарат фебуксостат также может у 1–10% пациентов вызывать приступы подагры, отеки, диспноэ, артралгию, диарею, нарушение функции печени, кожную сыпь, головную боль [5].

Вследствие этого врачам и пациентам необходимо решение, которое приносило бы минимум побочных эффектов, но воздействовало в первую очередь на механизм развития уратных камней в почках и гиперурикемии в целом. Одним из таких решений может являться биологически активный комплекс Ураликс®, который содержит в своем составе лютеолин, кверцетин, а также экстракт растения смилакса приречного.

Цель исследования – оценить эффективность и безопас­ность комплекса Ураликс® в терапии уратного нефролитиаза.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты, обратившиеся к врачу-урологу в период с января 2021 г. по декабрь 2022 г., с диагнозом уратного уролитиаза, установленным на основании ультразвукового исследования мочеполовой системы, анализа состава конкремента, клинического и биохимического анализов. Всего было набрано 120 пациентов, которые были случайным образом распределены по трем группам:

• первая (основная, n = 59) – получали препарат Ураликс® на регулярной основе по одной капсуле (300 мг) один раз в день в течение 90 дней и диетические рекомендации по сокращению потребления продуктов, богатых пуринами;
• вторая (контрольная, n = 28) – получали 200 мг аллопуринола один раз в день в течение 90 дней;
• третья (дополнительная контрольная, n = 33) – получали диетические рекомендации по сокращению потребления продуктов, богатых пуринами.

В качестве критериев эффективности до и после лечения анализировали динамику уровня мочевой кислоты в крови, суточную экскрецию мочевой кислоты с мочой. Также оценивали показатели биохимического анализа крови и общего анализа мочи.

Группы по большинству параметров не различались между собой, за исключением исходного уровня мочевой кислоты в крови (табл. 1). В третьей группе исходный уровень мочевой кислоты был достоверно ниже, чем в первой и второй (р = 0,003).

Результаты

В группах пациентов, принимавших Ураликс® и аллопуринол, отмечено достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови (р < 0,001). При применении Ураликса уровень мочевой кислоты снизился на 15,1% в течение трех месяцев. У пациентов, принимавших 200 мг/сут аллопуринола, уровень мочевой кислоты снизился в среднем на 31,1%. У пациентов, только соблюдавших диету, отмечалась тенденция к росту уровня мочевой кислоты – повышение на 1,9%. Уровень мочевины и креатинина статистически достоверно не изменялся. Однако в группе пациентов, принимавших Ураликс®, отмечена тенденция к снижению уровня мочевины, но данная динамика не преодолела порог статистической значимости (-15,4%; р = 0,094) (табл. 2, рис. 1).

Суточная экскреция мочевой кислоты 

В группах пациентов, принимавших Ураликс® и аллопуринол, отмечено достоверное снижение суточной экскреции мочевой кислоты с мочой. У пациентов, получавших Ураликс®, экскреция снизилась в среднем на 17,9% (р = 0,003), у пациентов, получавших аллопуринол, – на 38,2% (р = 0,002). Соблюдение одних только диетических рекомендаций не привело к снижению экскреции мочевой кислоты (табл. 3, рис. 2).

Показатели общего анализа мочи

В группах пациентов, получавших аллопуринол и соблюдавших диетические рекомендации, показатели общего анализа мочи достоверно не изменились. Число лейкоцитов, эритроцитов, относительная плотность и рН мочи остались на прежнем уровне. В первой группе достоверно снизился уровень лейкоцитурии. Среднее число лейкоцитов в полях зрения сократилось на 33,3% – с 2,7 ± 1,5 до 1,8 ± 1,0 (p < 0,001). Было также отмечено достоверное, но клинически не значимое снижение относительной плотности мочи с 1014 ± 4 до 1013 ± 5 (р = 0,024) (табл. 4, рис. 3).

Обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что Ураликс® достоверно снижает уровень мочевой кислоты в крови и ее экскрецию с мочой, в первую очередь вследствие ингибирования фермента ксантиноксидазы. Эти данные согласуются с предыдущими исследованиями отдельных компонентов Ураликса, опубликованными в доступных источниках литературы.

Молекулярный докинг (метод молекулярного моделирования, позволяющий предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и конформацию одной молекулы в сайте связывания другой) показывает, что лютеолин связывается с теми же аминокислотными остатками (Gly1204 и Gly737) белка ксантиноксидазы, что и аллопуринол [6]. Результаты сравнительного исследования различных флавоноидов показали, что лютеолин имеет наивысшую эффективность в отношении ингибирования ксантиноксидазы. Также лютеолин обладает выраженной противовоспалительной активностью: в концентрации 10 мкмоль снижает выработку фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и интерлейкина 6 (ИЛ-6) на 73 и 81% соответственно по сравнению с дексаметазоном. Кроме того, лютеолин обладает наивысшей среди флавоноидов антиоксидантной и противовоспалительной активностью: IC₅₀ относительно ксантиноксидазы для лютеолина и аллопуринола составляет 4,5 в сравнении с 8,5 мг/мл [7].

Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что флавоноиды являются мощными ингибиторами ксантиноксидазы – фермента, участвующего в выработке мочевой кислоты и супероксид-радикалов. Снижение выработки мочевой кислоты автоматически приводит к эквивалентному снижению содержания супероксидного радикала. Это означает, что скорость связывания мочевой кислоты равна скорости связывания супероксида. Кроме того, тестируемые экстракты и их флавоноиды были также мощными поглотителями ферментативно генерируемых супероксидных радикалов.

Пероральное применение лютеолина достоверно снижало уровень мочевой кислоты в сыворотке крови на 34, 44 и 76% в дозировках 20, 40 и 100 мг/кг. При этом лютеолин и лютеолин-4’-О-гликозид по сравнению с контролем во всех изученных дозах выраженно снижают экспрессию белков-транспортеров мочевой кислоты mURAT1 и mGLUT9, активность которых повышается при гиперурикемии [8].

Кроме того, гистологические исследования показывают, что лютеолин восстанавливает функцию почки, нарушенную избыточным уровнем мочевой кислоты. Это происходит в том числе вследствие уменьшения отека, обусловленного отложением кристаллов моноурата натрия и снижением инфильтрации воспалительными клетками. Также лютеолин снижает уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ФНО-α). Лютеолин способствует уменьшению экспрессии циклооксигеназы 2 и выработке простагландина Е2 [9].

Другим активным компонентом Ураликса является кверцетин. Наиболее вероятным механизмом действия кверцетина является прямое ингибирование ксантиноксидазы, как было показано в исследованиях in vitro. Другим возможным механизмом является усиление почечной экскреции мочевой кислоты вследствие усиления гломерулярной фильтрации. Также эффективность может быть обусловлена непрямым антиоксидантным эффектом, который снижает микрососудистую ишемию клубочков и приводит к локальному повышению кровотока, расширению афферентных артериол и конкурентной реабсорбции натрия и калия [10].

Фармакологический эффект кверцетина обусловлен значительным дозозависимым ингибирующим действием на отеки в экспериментальной модели подагрического артрита. Этот эффект коррелировал с ослаблением рекрутирования лейкоцитов в пораженные суставы, снижением уровней ИЛ-1β, ФНО-α, NO, COX-2 и PGE2, а также со снижением уровней конечного продукта перекисного окисления липидов (МДА) и повышенной антиоксидантной активностью ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатион-пероксидазы (SOD, CAT и GSH-PX). Эти терапевтические преимущества были сопоставимы с теми, которые достигаются при лечении индометацином [11].

Смилакс приречный (лат. Smilax riparia, сассапариль) – это многолетняя деревянистая лиана семейства Смилаксовые, или Сассапарилевые. Растение распространено в субтропическом и тропическом климате. Произрастает на территории Китая, Северной Америки, островах Тихого океана, встречается в Европе и Африке. Корни сассапариля содержат стероидные сапонины, горечи, смолы, крахмал, слизь, аминокислоты, железо, кальций, калий, магний и эфирное масло.

В исследованиях показано, что применение экстракта S. riparia вызывает достоверное дозозависимое снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, а также снижение экспрессии белка URAT1 в почечной ткани при гиперурикемии [12].

Кроме того, экстракт S. riparia обладает способностью усиливать активность других урикозурических средств, например аллопуринола. При совместном применении аллопуринола и S. riparia отмечается синергизм относительно снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, соответствующего повышения уровня мочевой кислоты в моче. Также экстракт S. riparia способствует улучшению функции почек, повреждаемой при уратной нефропатии. Положительный эффект отражается в снижении уровня сывороточного азота мочевины (BUA) и повышении фракционной экскреции уратов (FEUA). Для изучения основных механизмов действия экстракта S. riparia было оценено влияние соединения на активность ксантиноксидазы (XOD). Комбинация аллопуринола и SRS способствовала снижению уровня XOD в сыворотке даже до более низкого, чем у пациентов контрольной группы. Соответственно, комбинированное лечение также вызывало аналогичные изменения в активности XOD в печени, поэтому можно предположить, что эти изменения способствовали наблюдаемым эффектам при комбинированном лечении [13].

Эти же положительные свойства характерны не только для суммарного экстракта S. riparia, но и для отдельных его ингредиентов, в частности паллидифлозида D [14], смилаксохинозидов А и С [15], рипарозида В и тимосапонина J. Кроме того, по результатам гистологических исследований, рипарозид В и тимосапонин J обращают вспять повреждения почечной ткани при гиперурикемии и сопутствующей ей уратной нефропатии, восстанавливается щеточная кайма эпителиальных клеток и структура почечных канальцев [16].

Этилацетатная фракция экстракта S. riparia не только способствует снижению активности ксантиноксидазы, но также улучшению структуры и функции почек, что подтверждено биохимическими и гистологическими данными. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижается на 16, 30 и 39%, а уровень азота мочевины – на 20, 27 и 28% при дозировках 125, 250 и 500 мг/кг соответственно. Фракционное выведение уратов из организма повышается на 30, 64 и 91% соответственно [17]. Важным аспектом при длительной терапии уратных форм МКБ и других нарушений пуринового обмена является безопасность применяемых препаратов. Так, согласно рекомендациям Американской урологической ассоциации, из соображений безопасности в рутинной практике не рекомендуется назначать аллопуринол как терапию первой линии пациентам с уратными камнями [18]. Кроме того, по результатам рандомизированных исследований, вероятность развития хотя бы одного побочного эффекта на фоне приема аллопуринола составляет 36,5–85% [4].

Поэтому важно отметить, что в группе пациентов, получавших Ураликс®, не было зарегистрировано нежелательных явлений. При сопоставлении данного факта с тем, что компоненты комплекса обладают высокой эффективностью, можно рекомендовать Ураликс® в качестве альтернативы аллопуринолу и другим ингибиторам ксантиноксидазы.

Заключение

Снижение уровня мочевой кислоты, в первую очередь вследствие снижения ее образования, играет ключевую роль в долгосрочной стратегии ведения пациентов с уратными формами МКБ, поскольку терапия аллопуринолом и цитратами имеет свои недостатки и ограничения в применении. Препарат Ураликс®, снижая активность ксантиноксидазы, оказывает патогенетический эффект у пациентов с уратным нефролитиазом и может быть рекомендован как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа выполнена без финансовой поддержки.