Роль гомоцистеина в патогенезе аномальных маточных кровотечений у девочек-подростков

Введение

Аномальное маточное кровотечение (АМК) – кровотечение из матки, характеризующееся патологическими продолжительностью, объемом, частотой и/или регулярностью. Почти 50% гинекологических заболеваний у подростков приходится на АМК [1, 2].

Сложность диагностики заключается в том, что некоторые девочки-подростки не подозревают, что их менструации аномальны. Дело в том, что нерегулярность менструальных циклов в подростковом возрасте принято считать физиологической. Предрасполагающие факторы, играющие роль в патогенезе АМК, равно как и собственно АМК, приводят к отсроченным неблагоприятным последствиям для  здоровья, а также социализации и обучения подростков: снижается посещаемость школы, а следовательно, ухудшается успеваемость. Исходя из сказанного, оценка менструального цикла является важной частью сбора анамнеза и должна проводиться при любом посещении девочкой-подростком педиатра.

Продолжительность цикла и овуляция

Как уже отмечалось, менструальный цикл в подростковом возрасте часто нерегулярен, особенно вариабелен интервал между первым и вторым циклами. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) провели исследование с участием 3073 девушек. Согласно результатам, средняя продолжительность первого цикла после менархе составила 34 дня,  причем в 38% случаев продолжительность цикла превысила 40 дней. Вариабельность была широкой: у 10% девочек между первой и второй менструациями прошло свыше 60 дней, а у 7% продолжительность первого цикла составила 20 дней. У большинства подростков кровотечение во время первой менструации продолжалось от 2 до 7 дней [3–6].

Как показали данные других исследований, менархе обычно манифестирует в возрасте 12–13 лет [7, 8]. Нормальный цикл девочки-подростка составляет 21–45 дней, от 2 до 7 дней данного цикла приходятся на менструальные кровотечения [9–11]. Прослеживается также связь между более поздним менархе и частотой менструаций: чем более позднее начало менструации, тем выше частота менструальных циклов [10]. Только к третьему  году после менархе у 60–80% девочек продолжительность менструальных циклов приближается к взрослой норме – 21–34 дня [11, 12]. Средний объем кровопотери при физиологичном менструальном цикле – 30–40 мл, что требует использования 3–6 прокладок либо тампонов в сутки или 10–15 полностью пропитанных прокладок или тампонов за цикл [13]. Свыше 50% общей менструальной потери составляет транссудат, 30–50% состоят из целых компонентов крови [14]. В случае хронической кровопотери ≥ 80 мл крови имеет место анемизация [15].

Результаты двух крупных исследований, в одном из которых сообщалось о 275 947 циклах у 2702 женщин, в другом – о 31 645 циклах у 656 женщин, подтвердили, что менструальные циклы у девочек и подростков обычно колеблются от 21 до 45 дней, даже в первый гинекологический год [16, 17].

Терминология

В 2009 г. члены Международной федерации акушеров-гинекологов (International Federation of Obstetricians and Gynecologists, FIGO) утвердили термин «аномальные маточные кровотечения», подразумевающий любое маточное кровотечение, не отвечающее возрастным параметрам нормальной менструации. Практическая целесообразность термина обеспечила принятие его к использованию экспертами ВОЗ, Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (ESHRE), Национального института здоровья Соединенных Штатов Америки (NIH), Американского колледжа акушеров-гинекологов (ACOG), Королевского колледжа акушеров-гинекологов Великобритании (RCOG), Европейского колледжа акушеров-гинекологов (ECOG), Новозеландского колледжа акушеров-гинекологов (RANZCOG) [18, 19].

Классификация

В 2011 г. группа экспертов FIGO предложила классификацию патологий, вызванных АМК,  которая облегчила понимание, оценку и лечение этого состояния и позволила  провести сравнительный анализ данных научной литературы. Речь идет о классификации PALM-COEIN. Каждая буква этой аббревиатуры означает потенциальный этиологический фактор АМК: P – полип матки, A – аденомиоз, L – лейомиома, M – предвестники и злокачественные поражения тела матки. Последующие пять (COEIN) характеризуют маточное кровотечение, обусловленное функциональными нарушениями: C – коагулопатия, O – овуляторная дисфункция, E – дисфункция эндометрия, I – ятрогенные и N – еще не классифицированные нарушения. Представленная классификация не применяется в тех случаях, когда маточное кровотечение обусловлено беременностью [1].

Патогенез

Несмотря на то что проведен ряд исследований различных аспектов маточных кровотечений у девочек-подростков, остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза заболевания, отсутствуют данные сравнительной эффективности методов лечения маточных кровотечений в ювенильном возрасте [20, 21].

Основной причиной развития АМК в подростковом возрасте считается незрелость гипоталамо-гипофизо-овариальной оси [22]. Среди других важных причин называют коагулопатию, распространенность которой, по данным исследований, варьируется от 5 до 28% среди госпитализированных подростков с маточными кровотечениями [23–27].

Ожирение, патофизиологически затрагивая все органы и системы, способно приводить к нарушению гормональной регуляции, в частности к нарушению регуляции синтеза эстрогена, и, как следствие, синдрому поликистозных яичников, что также является предрасполагающим фактором АМК как в подростковом, так и в зрелом возрасте.

Органическая патология (миома матки, эндометриальные выступы в шейку матки или влагалище (полипы), разрыхленная ткань эндометрия) становится причиной АМК лишь в 1,3–1,7% случаев [23, 28].

Согласно данным китайских исследований, врожденный дефицит фибриногена (CFD) может ежемесячно вызывать гиперменорею и, вероятно, гемоперитонеум из-за разрыва фолликула или кисты лютеинового тела, что представляет серьезную угрозу здоровью и качеству жизни девочки [29].

В последние годы появились публикации о мутациях гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), косвенным образом влияющих на механизмы системы гемостаза. Наиболее изученной считается мутация, в которой нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHFR обозначается как мутация C677T [3, 30].

У лиц, гомозиготных по данной мутации, нарушается распределение фолатов в эритроцитах, что сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

В то же время изменения в последовательности ДНК, которые могут   быть следствием мутации в гене MTHFR, влияют на функцию белков, регулирующих баланс между протромботическим и антитромботическим факторами в свертывающем каскаде. С учетом сложных взаимодействий, необходимых для модуляции тромботических и антитромботических процессов, для функционального контроля свертывания имеет значение генетический полиморфизм MTHFR, способный видоизменить структуру белков ключевых рецепторов, ферментов и кофакторов. Нарушение взаимодействия между антитромботическим комплексом (ATIII – протеин S – протеин С) и факторами свертывания приводит к нерегулируемому каскаду свертывания и избыточному тромбообразованию с  последующей активацией фибринолиза. Это может стать одной из причин развития маточного кровотечения [20, 31, 32].

Аллель 677T широко распространен в популяции. Частота гомозиготности достигает 10–12%, гетерозиготности – 40% у представите лей европейской расы, что может объяснить разницу данных в отношении частоты АМК [33, 34]. Результаты исследований показали, что у женщин с генотипом 677T повышается риск развития невынашивания беременности и преэклампсии. Это коррелирует с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови на риск развития преэклампсии у беременных.

Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска ассоциируется с вероятностью повышения риска развития эндотелиальной дисфункции и избыточного тромбообразования с последующей активацией фибринолиза и возникновением кровотечения [33].

Учитывая представленные данные, можно предположить общность патогенеза развития эндотелиальной дисфункции как при преэклампсии, привычном невынашивании беременности, так и при АМК.

Остается неясным, почему, если основной причиной АМК являются гормональные нарушения, нормализация менструального цикла после отмены гормональных препаратов происходит лишь в половине случаев? Высокая частота рецидивов АМК свидетельствует о несовершенстве предлагаемых методов лечения или об отсутствии дифференцированных показаний к их применению. Это обосновывает необходимость поиска новых методов профилактики и лечения АМК, а также уточнения ряда аспектов патогенеза.

Роль генетической предрасположенности в патогенезе АМК

Мутации гена MTHFR косвенно влияют на механизмы системы гемостаза. Наиболее изученной мутацией является C677T [35, 36]. Наличие этой мутации сопровождается гипергомоцистеинемией.

Как показали результаты ретроспективного изучения 700 историй течения беременности и родов, а также анамнеза женщин, родивших девочек в 1990–1996 гг., и оценки состояния здоровья этих девочек по данным профилактических и гинекологических осмотров за 2010–2016 гг., мутация С677Т   гена MTHFR играет определенную роль и в развитии маточного кровотечения.

Прямых доказательств влияния мутации С677Т гена MTHFR на развитие маточного кровотечения в литературе не обнаружено. Тем не менее доказано, что данная мутация, с одной стороны, вызывает склонность к образованию тромбозов, с другой – нарушает взаимодействие между антитромботическим комплексом (ATIII-протеин S-протеин C) и факторами каскада свертывания крови. Как следствие – избыточное тромбообразование с дальнейшей активацией фибринолиза, что может послужить пусковым механизмом для развития кровотечения.

Тот факт, что мутация С677Т гена MTHFR приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, повышает риск преэклампсии и привычного невынашивания беременности с последующим развитием острого или хронического ДВС-синдрома, при котором гиперкоагуляция сменяется фазой гипокоагуляции с развитием кровотечения, также считается доказанным [37–40].

Основываясь на данных этих исследований, можно предположить, что наличие мутации С677Т гена MTHFR является возможным генетическим фактором, приводящим к развитию маточного кровотечения [41]. Однако средняя длительность АМК у девочек с мутацией С677Т гена MTHFR, по данным различных исследований, составляет 9,6 ± 4,8 дня, у девочек с кровотечением без мутации – 10,4 ± 7,2 дня.

Достоверных различий в отношении среднего периода задержки менструации до начала маточного кровотечения у девушек с наличием и отсутствием мутации С677Т гена MTHFR не выявлено (p < 0,95) [41]. Не установлено и достоверных различий между объемами теряемой крови при маточном кровотечении у девушек с наличием и отсутствием мутации С677Т гена MTHFR.

В рандомизированном контролируемом исследовании изучали концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови (мкмоль/л) у девочек с АМК и их матерей, а также девочек контрольной группы и их матерей (n = 90). Как продемонстрировал анализ полученных данных, уровень гомоцистеина в сыворотке  крови у всех обследуемых девочек и их матерей не отличался от физиологической нормы (для детей – 5–7 мкмоль/л, для  взрослых – 9–11 мкмоль/л). Не обнаружено и достоверных различий по уровню гомоцистеина в  сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией С677Т гена MTHFR и девочек и их матерей без данной мутации. Достоверных отличий в концентрации гомоцистеина в сыворотке крови у девочек с АМК, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности или преэклампсией в анамнезе, и девочек   с АМК, рожденных от беременностей, протекавших без осложнений, не зарегистрировано. Кроме того,  не выявлено достоверных различий между уровнем гомоцистеина в сыворотке крови пациенток с АМК и здоровых девочек. Сопоставляя полученные результаты с гипотезой о влиянии мутации С677Т гена MTHFR на патогенез маточного кровотечения, исследователи пришли к выводу, что уровень гомоцистеина у участников исследования сохранялся в пределах нормы за счет отсутствия декомпенсации в фолатном пути метаболизма. Вместе с тем ученые предположили, что уровень гомоцистеина будет повышаться у девочек и девушек с АМК в анамнезе в момент наступления беременности или, наоборот, не будет иметь тенденции к снижению во время беременности, как и должно быть в норме [41]. Подобное предположение требует дальнейшего углубленного изучения репродуктивного здоровья, а также течения будущих беременностей и родов у девочек и девушек с АМК и мутацией С677Т гена MTHFR.

Результаты одного из исследований позволяют говорить об отсутствии достоверно значимых различий и в показателях свертывающей и противосвертывающей систем периферической крови девочек и девушек как с АМК, так и без них.

Были проведены клинические анализы менструальной крови у девочек и девушек с АМК с наличием или отсутствием мутации С677Т гена MTHFR, а также у девочек контрольной группы (n = 90). Проанализировав полученные данные, исследователи сделали заключение, что достоверных различий в показателях клинического анализа менструальной крови у девочек с АМК с наличием и отсутствием мутации С677Т гена MTHFR при сравнении между собой и со здоровыми девочками контрольной группы нет. Основные показатели тромбоцитарного звена менструальной крови стабильны и достоверно не различаются у девочек с АМК как с мутацией С677Т гена MTHFR, так и без нее при сравнении между собой, а также с девочками контрольной группы. Не выявлено и достоверных различий в показателях тромбоцитов периферической и менструальной крови как у девочек с АМК, так и у здоровых девочек. Провести сравнительную оценку этих данных с данными других исследований не представляется возможным из-за отсутствия результатов в доступной литературе.

Было высказано предположение о разнице в ответе на гормональную терапию АМК у пациенток с наличием и отсутствием упомянутой выше мутации. Результаты лечения с использованием гормонального препарата (Марвелон по 1/2 таблетки шесть раз в день до прекращения кровотечения с постепенным снижением дозы до 1/2 таблетки четыре раза в день внутрь в течение десяти дней) также не показали достоверных различий в отношении срока остановки кровотечения как при наличии мутации С677Т гена MTHFR и гиперплазии эндометрия, по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, так и при отсутствии данной мутации [41].

Учитывая полученные данные, можно говорить о сопоставимой эффективности гормонального гемостаза АМК у девочек с генетической мутацией и пациенток без нее. Однако при наличии мутации С677Т гена MTHFR, но в отсутствие гиперплазии эндометрия, по данным УЗИ, использование ингибиторов фибринолиза, фолиевой кислоты и витаминов группы B позволяет избежать назначения гормонального гемостаза у 50% обследуемых.

Несмотря на то что во всех описанных исследованиях достоверных различий в системе гемостаза, концентрации гомоцистеина в сыворотке крови и ответе на гормональную терапию не выявлено, прослеживается корреляция между возникновением рецидивов АМК: у девочек с мутацией С677Т гена MTHFR рецидивы регистрируются достоверно чаще (80%), чем у девочек без данной мутации (20%). Эти данные подтверждаются результатами исследований данной научной группы.   В течение года под наблюдением находилось 39 пациенток, частота рецидивов АМК у всех обследуемых составляла 7,8% (20 девочек). Из 20 девочек с рецидивами АМК у 12 (60%) лабораторно подтверждено наличие мутации С677Т гена MTHFR в гетеро- или гомозиготном варианте. Из 12 девочек с рецидивами АМК и мутацией С677Т гена MTHFR 8 (66,7%) имели вариант гомозиготной мутации С677Т гена MTHFR, 4 (33,3%) – гетерозиготный вариант мутации. Процент рецидивов АМК при доказанном отсутствии мутации С677Т гена MTHFR составил 9,4% (3 девочки из 32 с отсутствием мутации С677Т гена MTHFR). У матерей девочек с рецидивами АМК и наличием мутации С677Т гена MTHFR в 100% случаев была выявлена данная мутация гена.

Заключение

Несмотря на то что исследователи постоянно возвращаются к изучению различных аспектов маточных кровотечений у девочек-подростков, ряд вопросов, касающихся этиологии и патогенеза заболевания, остается невыясненным. Кроме того, отсутствуют данные сравнительной эффективности методов лечения маточных кровотечений в ювенильном возрасте. Это требует дальнейших исследований в данном направлении.