Розацеа: современные представления о патогенезе, клинической картине и лечении

Розацеа – распространенное неинфекционное хроническое воспалительное заболевание кожи лица, характеризующееся развитием эритемы, телеангиэктазий, папул, пустул, поражением глаз и век, формированием ринофимы [1]. Показатели заболеваемости розацеа варьируют в широких пределах из-за отсутствия четких диагностических критериев. Исследователи приводят различные данные о встречаемости данного заболевания в Европе и США – от 1 до 20%. Наиболее высокая заболеваемость розацеа наблюдается у светлокожих европейцев Швеции, Финляндии, Дании. На частоту заболевания влияют и гендерные различия: соотношение женщин и мужчин, больных розацеа, 1,5–2,0:1,0.

Гранулематозная розацеа чаще наблюдается у пациентов монголоидной и негроидной расы. Имеет место определенная генетическая предрасположенность к заболеванию, гены-кандидаты частично отличаются при разных субтипах болезни [2, 3].

Розацеа поражает преимущественно центральную часть лица. Вероятно, это связано с тем, что значимую роль в развитии заболевания играют высокая плотность сальных желез, физиология нервных волокон или анатомические особенности сосудов этой зоны лица [1].

В последние годы активно изучается влияние микроорганизмов на развитие розацеа. В ряде научных публикаций подтверждена роль сапрофага Demodex folliculorum в патогенезе данного заболевания. Клещ D. folliculorum, обитающий на коже лица в области щек и лба, чаще встречается при папуло-пустулезной форме розацеа. В дермальных инфильтратах в области поражений обнаруживаются Т-лимфоциты, сенсибилизированные к антигенам D. folliculorum. Многие авторы отмечают положительный эффект от применения топического метронидазола [4–6]. У больных розацеа из клещей D. folliculorum, извлеченных из кожи лица, выделены бактерии Bacillus oleronius. С присутствием этих микроорганизмов ассоциировано развитие розацеа [5]. Антигены B. oleronius стимулируют пролиферацию мононуклеаров периферической крови у больных розацеа чаще (73%), чем у здоровых людей (29%) [7]. Обсуждается также роль бактерий Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis, Chlamydia pneumoniae в развитии розацеа [8]. 

Установлены следующие триггерные факторы розацеа [9]:

• ультрафиолетовое облучение (УФО);
• длительное пребывание в условиях высокой или низкой температуры (суровые климатические условия);
• острая и горячая пища;
• злоупотребление алкоголем;
• частые эмоциональные стрессы;
• физическое перенапряжение; 
• ряд средств ухода за кожей, содержащих циннамальдегид.

Ключевую роль в патогенезе розацеа играет кожный воспалительный процесс. Воспаление инициируется при участии TLR2 (Toll-like receptor, Толл-подобные рецепторы) кератиноцитов. Эти трансмембранные структуры могут активироваться физическими факторами (УФО, высокими и низкими температурами), рядом антигенов (хитиновой оболочкой D. folliculorum, гликопротеидами B. oleronius), нейропептидами при стрессе (нейроиммунными механизмами) или формировании висцеро-кутанных рефлексов [10]. Дальнейшее развитие воспаления обусловлено секрецией кератиноцитами воспалительных протеаз (матричные металлопротеиназы, калликреинкиназы) и антимикробных пептидов (альфа-, бета-дефензины и кателицидин LL-37). В настоящее время именно кателицидину LL-37 отводится значимая роль в развитии розацеа. Этот антимикробный полипептид, состоящий из 37 аминокислот, относится к семейству калликреин-кинина. Его уровень в пораженной коже значительно повышен при всех субтипах розацеа. Продукция LL-37 усиливается под влиянием УФО (за счет синтеза витамина D), высоких и низких температур, инфекционных агентов. Внутрикожные инъекции LL-37 вызывают у экспериментальных животных развитие дерматита, клинически схожего с розацеа [11]. Патофизиологические эффекты кателицидина LL-37 сводятся к повышению продукции хемокинов клетками дермы (лейкоцитами, гистиоцитами, тучными клетками), хемотаксису иммунных клеток в очаг воспаления, усилению пролиферации эндотелия сосудов и ангиогенеза (за счет увеличения секреции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF – vascular endothelial growth factor)) [10]. В результате нарушаются архитектура межклеточного матрикса, неоангиогенез и регуляция нейрососудистых связей в коже.

Формируются стойкая эритема и телеангиэктазии – основные признаки розацеа [10, 12].

Диагностическими критериями розацеа являются:

• транзиторная/постоянная эритема на протяжении более трех месяцев;
• поражение центральной части лица (Т-зоны);
• телеангиэктазии, папулы, пустулы – дополнительные признаки;
• эдема (отек), поражения глаз, фиматозные разрастания – вторичные изменения.

Комбинация признаков позволяет определить субтип розацеа и подобрать наиболее рациональную терапию. В настоящее время используется классификация розацеа 2002 г., включающая четыре субтипа и 1 вариант заболевания [12]:

• I субтип – эритемато-телеангиэктатическая розацеа;
• II субтип – папуло-пустулезная розацеа;
• III субтип – фиматозная розацеа;
• IV субтип – офтальмическая розацеа;
• 1 вариант – гранулематозная розацеа.

Эритемато-телеангиэктатическая розацеа характеризуется развитием персистирующей эритемы в центральной зоне лица и многочисленных телеангиэктазий (рис. 1). Обычно периорбитальные области остаются свободными от высыпаний. Больные предъявляют жалобы на периодическое чувство жара, жжения, зуд, которые развиваются или усиливаются после употребления горячей и острой пищи, алкоголя, физической нагрузки, горячей ванны. При папуло-пустулезном субтипе розацеа периодически развиваются мелкие папулы красного цвета, пустулы и папуло-пустулы на фоне гиперемии в области лба и щек (рис. 2). Эта форма заболевания может развиваться самостоятельно, после I субтипа или одновременно с ним. Фиматозная розацеа (рис. 3) характеризуется увеличением толщины эпидермиса, шишкообразными разрастаниями мягких тканей носа, лба, подбородка, ушей, щек [13]. При офтальмической розацеа развиваются симптомы воспаления глазного яблока и век (рис. 4). При поражении глаз отмечаются сухость, чувство инородного тела, зуд, жжение, светобоязнь, отек, гиперемия и телеангиэктазии конъюнктивы, нечеткое зрение, кератит. Поражение век (блефарит) характеризуется гиперемическими пятнами и периорбитальной эритемой, отеком, сухостью, шелушением кожи век, воспалением мейбомиевых желез, формированием халазионов и телеангиэктазий края век.

Перечисленные симптомы офтальмического субтипа розацеа выявляются совместно с офтальмологами. При этом проводят осмотр больного в щелевой лампе [14].

При гранулематозном варианте розацеа в дерме формируются эпителиоидно-клеточные гранулемы. Клинические проявления этого варианта заболевания (рис. 5) сопровождаются развитием мелких плотных папул, иногда единичных узлов, которые имеют серо-желтый оттенок при диаскопии [15].

Дифференциальный диагноз розацеа необходимо проводить с вульгарными акне, розацеаподобным дерматитом, мелкоузелковым саркоидозом кожи, себорейным дерматитом, надбровной ульэритемой. 

Лечение розацеа направлено на подавление воспалительного процесса, разрешение высыпаний, предотвращение развития рецидивов и осложнений заболевания. Принципы лечения больных розацеа основываются на этио­патогенезе и клинических особенностях течения заболевания. Терапевтические мероприятия необходимо начинать с выявления и устранения сопутствующих заболеваний совместно с терапевтом, эндокринологом, гастроэнтерологом, офтальмологом (офтальморозацеа), неврологом, гинекологом и другими специалистами. Лечение должно быть комплексным и индивидуальным. 

Согласно данным литературы эффективность терапии розацеа зависит от давности заболевания, тяжести клинической формы и наличия сопутствующей патологии (инфекционной, соматической, эндокринной) [16]. Системная терапия розацеа включает назначение антибактериальных препаратов и ретиноидов. Из антибактериальных лекарственных средств используются в основном доксициклин и метронидазол. Доксициклин назначается в дозе 40–100 мг в сутки в течение 8–16 недель. При такой дозе концентрации препарата в тканях недостаточно для достижения бактерицидного действия. Терапевтический эффект доксициклина обусловлен подавлением воспалительного процесса путем ингибирования протеаз. Метронидазол принимают по 1,0–1,5 г в сутки, курс – 4–8 недель. Эффективность препарата связана с его антимикробной активностью, направленной на подавление жизнедеятельности D. folliculorum.

Системные ретиноиды снижают экспрессию патоген-ассоциированных рецепторов – TLRs. Изотретиноин назначают в малых дозах 0,2–0,4 мг/кг в сутки в течение 4–6 месяцев [17, 18]. 

К дополнительным системным средствам лечения розацеа относятся ангиопротекторы. Никотиновую кислоту в дозе 0,05–0,1 г три раза в сутки применяют в комбинации с кальция добезилатом 0,5 г два раза в сутки, курс – 1,0–1,5 месяца. Одновременное назначение этих препаратов способствует нормализации тонуса сосудов кожи лица, разрешению эритемы.

Терапия гранулематозной розацеа достаточно сложна в силу ее торпидного течения. Наиболее эффективен фтивазид 1,0–1,5 г в сутки до достижения курсовой дозы 160 г и/или изотретиноин 0,2–0,4 мг/кг в сутки в течение 4–6 месяцев.

При лечении офтальмической розацеа назначают системные препараты: доксициклин 100–200 мг в сутки, курс – 6–12 недель и омега-3 ненасыщенные жирные кислоты, улучшающие секрецию мейбомиевых желез. Местно применяют увлажняющие глазные капли (Искусственная слеза, Визин, Опти Фри), глазные капли, содержащие циклоспорин 0,05%, дексаметазон 0,1%, мази с антибиотиками (эритромицин, тетрациклин, Декса-гентамицин) [14].

Местное лечение розацеа предполагает применение антибактериальных средств:

• 1%-ного геля клиндамицина, действие которого направлено на угнетение роста бактерий на поверхности кожи;
• 0,75–1%-ного крема/геля метронидазола, оказывающего антимикробное действие на анаэробные бактерии и подавляющего жизнедеятельность D. folliculorum [17, 18].

Хорошо зарекомендовали себя и показали высокую эффективность препараты азелаиновой кислоты [19–21]. Азелаиновая кислота представляет насыщенную C₉-дикарбоновую кислоту природного происхождения (содержится в злаковых, мясе, может в незначительных количествах синтезироваться эндогенно). Основные механизмы действия азелаиновой кислоты [22]:

1. нормализация процессов кератинизации в сально-волосяном фолликуле с торможением биосинтеза белка клеточных мембран;
2. антимикробное действие с воздействием на P. acnes и S. epidermidis;
3. противовоспалительный эффект с уменьшением метаболизма нейтрофилов и снижением выработки ими свободнорадикальных форм кислорода. 

Кроме того, фармакологические свойства азелаиновой кислоты способствуют уменьшению пигментации кожи за счет воздействия на ферментные системы активированных меланоцитов. В литературе последних лет приводятся данные о противогрибковом действии азелаиновой кислоты в концентрации 1%. Показано, что in vitro азелаиновая кислота подавляет рост Pityrosporum ovale, Candida albicans, штаммов S. аureus, резистентных к антибиотикам. В то же время к самой азелаиновой кислоте резистентность у микроорганизмов не формируется даже при длительном сублетальном воздействии [23].

Гель Азелик, содержащий 15%-ную азелаиновую кислоту, воздействует на несколько ключевых патогенетических механизмов развития розацеа. Во-первых, он влияет на ранние триггеры воспаления и имеет несколько молекулярных мишеней. Азелаиновая кислота подавляет активность провоспалительных медиаторов, таких как калликреин-5, снижает синтез и секрецию основных провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 8, фактора некроза опухоли альфа) и антимикробных пептидов, блокируя активность ядерного фактора каппа B (nuclear factor kappa B, NF-kappa B). Подавление воспалительного процесса в коже происходит посредством угнетения образования свободных радикалов нейтрофильными лейкоцитами и связывания активных форм кислорода. Во-вторых, азелаиновая кислота стимулирует экспрессию противовоспалительной сигнальной молекулы PPAR-гамма (peroxisome proliferator-activated receptors – рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом), которая уменьшает высвобождение цитокинов и подавляет воспаление [24]. В-третьих, азелаиновая кислота обладает антибактериальным действием. В зависимости от ее концентрации на поверхности кожи препарат оказывает бактерио­статическое или бактерицидное действие. Азелаиновая кислота активно и неселективно переносится в клетки бактерий транспортными ионами и нарушает внутриклеточный pH-баланс, синтез белка, РНК и ДНК [23].

Депигментирующее действие геля Азелик обусловлено ингибированием тирозиназы – ключевого фермента меланогенеза, нейтрализацией активных форм кислорода, секретируемых нейтрофилами, угнетением активности меланоцитов (ингибирует НАДФ-Д (никотинамидадениндинуклеотидфосфафт-диафоразу)). По эффективности депигментации азелаиновая кислота не уступает 4%-ному гидрохиноновому крему [25].

Входящий в состав геля Азелик сквалан восстанавливает барьерные функции кожи и улучшает переносимость препарата. Сквалан является высококачественным эмолентом, не обладающим комедогенными свойствами. Микрокапли сквалана заполняют пространства между чешуйками рогового слоя эпидермиса, смягчают и устраняют чувство стянутости, глубоко увлажняют кожу.

Таким образом, 15%-ный гель азелаиновой кислоты Азелик может быть базовым препаратом наружной терапии розацеа. Его целесообразно применять как в виде монотерапии, так и в комплексе с другими лекарственными средствами. 

Данные зарубежных исследователей и наш клинический опыт применения геля Азелик в терапии больных розацеа (рис. 6) позволили сформулировать рекомендации для врачей и пациентов по режиму применения препарата [26, 27]:

• необходимо тщательно очищать пораженную кожу перед нанесением препарата специальным нейтральным средством и/или тоником;
• нежно высушивать кожу мягким полотенцем;
• легко наносить и втирать гель на пораженные участки, на обширных участках использовать специальные косметические спонжи;
• можно применять декоративную косметику через 30–40 минут после высыхания геля;
• избегать нанесения средства на веки и попадания геля в глаза;
• во время курса лечения гелем Азелик желательно избегать применения спиртовых растворов, раздражающих и абразивных средств на кожу лица;
• избегать окклюзивных покрытий пораженных участков кожи.

Благодаря содержанию эмолента препарат не оказывает раздражающего действия и может применяться длительно в течение нескольких месяцев в качестве как основной, так и поддерживающей терапии.

Профилактика рецидивов розацеа должна включать назначение фотопротекторных средств с UVA/UVB-защитой SPF (Sun Protection Factor, солнцезащитный фактор) > 30 (диоксид титана, оксид цинка, защитные силиконы: диметикон, циклометикон). Использование фотопротекторов снижает синтез витамина D, секрецию антимикробных пептидов, в первую очередь кателицидина LL-37, и предотвращает развитие воспаления в коже.