Современные подходы к терапии диабетической полинейропатии

Рис. 1. Алгоритм лечения диабетической периферической нейропатии

Рис. 2. Эффективность терапии α-липоевой кислотой, оцениваемая по TSS

Рис. 3. Эффективность терапии нейропатической боли у пациентов с ДПН

Рис. 4. Влияние терапии габапентином на уменьшение боли и улучшение качества сна

Фармакотерапия боли при ДПН и нейропатической боли

Введение

Сахарный диабет (СД) – хроническое многофакторное заболевание, которое требует мультидисциплинарного подхода, выходящего за рамки контроля и снижения гипергликемии [1]. Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) является наиболее частым осложнением как СД 1 типа, так и СД 2 типа и встречается более чем у половины больных [2]. В Северной Америке диабет признан основной причиной развития периферической нейропатии [3].

Если ДПН у пациентов с СД 1 типа обычно развивается через несколько лет от его дебюта, то у больных СД 2 типа может встречаться уже при постановке диагноза, а иногда на стадии предиабета [4].

ДПН – ключевой фактор трофических нарушений, возникновения диабетической стопы и наиболее частая причина нетравматических ампутаций нижних конечностей в странах с высоким уровнем дохода [5, 6]. Согласно данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, у больных СД нижние конечности ампутируют в десять раз чаще, чем у лиц без диабета [7]. Важно отметить, что в 80% случаев развитие диабетической стопы и ампутаций можно было бы предотвратить при своевременной диагностике и лечении [5].

Наиболее частая форма ДПН – дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия, когда в патологический процесс вовлекаются чувствительные и двигательные нервные волокна, однако нередко выявляются и признаки повреждения тонких или вегетативных волокон, что может наблюдаться как в дебюте диабетической нейропатии, так и по мере ее прогрессирования [8]. При автономной (вегетативной) ДПН вовлекаются волокна, иннервирующие сердце, желудочно-кишечный тракт, органы мочеполовой системы, мышцу, суживающую зрачок, и потовые железы. Частота кардиальной автономной ДПН в исследовании Diadet Control and Complications Trials/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications достигала 30% у пациентов с СД 1 типа с катамнезом заболевания 20 лет и 60% у пациентов с СД 2 типа с катамнезом заболевания 15 лет [2]. Основными факторами риска возникновения ДПН при СД являются неадекватный гликемический контроль, ожирение, длительность заболевания, возраст пациента, артериальная гипертензия в анамнезе, курение, наличие гипогликемических состояний, гиперлипидемия [9].

Контроль гликемии может предотвратить развитие ДПН у пациентов с СД 1 типа и невыраженно замедлить ее прогрессирование у лиц с СД 2 типа [10, 11].

В настоящее время акцент делается на профилактике и раннем выявлении осложнений диабета, в первую очередь ДПН. Так, согласно рекомендациям экспертов Американской диабетической ассоциации 2022 г., всех пациентов необходимо обследовать для верификации ДПН с момента диагностирования СД 2 типа или через пять лет после диагностирования СД 1 типа, далее – не реже одного раза в год [1]. Эксперты Европейской ассоциации по изучению диабета установили, что риск наступления острого сердечно-сосудистого события (инсульта, инфаркта, внезапной сердечной смерти) вдвое выше у пациентов с СД независимо от наличия других факторов риска [1].

Нарушение вибрационной чувствительности считается предиктором трофических нарушений и образования язв стопы [1]. В некоторых исследованиях изменения тактильной чувствительности и осязания определены как предикторы сердечно-сосудистых осложнений [10]. Это имеет важное значение, так как ДПН повышает риск смертельных исходов при СД. Изменения вибрационной чувствительности и скорости передачи возбуждения по нервам у больных СД признаны независимыми предикторами смерти [11].

Таким образом, ДПН и ее осложнения являются значительным медицинским, социальным и финансовым бременем как для пациента и его семьи, так и для здравоохранения и общества в целом [2].

Диагностика

Постановка диагноза ДПН в первую очередь основывается на клинической оценке, которая включает подробный сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение неврологического статуса. Диагностика ДПН не всегда проста, так как в 50% случаев патология протекает асимптомно. Однако раннее выявление и своевременное лечение уменьшают риск развития трофических язв стопы и ампутаций [12].

У больных необходимо установить неврологический статус, начало появления симптомов, их распределение, возникновение новых жалоб и эффективность предшествующей терапии [13]. При неврологическом осмотре особое внимание следует уделить оценке чувствительности. Вибрационная чувствительность определяется с помощью 128 Гц камертона, тактильная – с помощью 10 г монофиламента, болевая и температурная – с помощью одноразовой иголки и терморучки [14]. Обязательным является осмотр стоп на наличие дефектов кожи и трофических нарушений [2].

При ДПН могут угнетаться сухожильные рефлексы, в некоторых случаях появляться двигательные нарушения, гипотрофия мышц, походка становится атактической [15].

В начале заболевания нередко повреждаются только тонкие волокна и первыми жалобами являются боль и чувствительные нарушения (жжение, парестезии).

Для автономной нейропатии при диабете характерны такие симптомы, как скрытая гипогликемия, тахикардия в состоянии покоя, ортостатическая гипотензия, гастропарез, нарушение перистальтики ободочной кишки (запоры) и энтеропатия (диарея), эректильная дисфункция у мужчин и нарушение сексуальной функции у женщин, нейрогенный мочевой пузырь, судомоторная дисфункция с повышением или понижением потоотделения [1].

Согласно консенсусу, принятому на Восьмом Международном симпозиуме по диабетической невропатии в Торонто, предлагается выделять возможную, вероятную и подтвержденную ДПН. Изолированное повреждение тонких волокон у пациента с СД эксперты определили как субклиническую ДПН [9].

Несмотря на то что диагноз ДПН является клиническим, электронейромиографическое исследование – одно из составляющих оценки ДПН, особенно с учетом вариабельности симптомов и их прогрессирования. Электронейромиография при ДПН стандартизирована и широко применяется на практике, однако она неинформативна при нейропатии тонких волокон.

Золотым стандартом диагностики нейропатии тонких волокон является биопсия кожи с количественной оценкой плотности внутриэпидермальных нервных волокон, но, учитывая инвазивность метода, а также недоступность его во многих лабораториях, она проводится нечасто. Конфокальная микроскопия роговицы – неинвазивный метод офтальмологического осмотра, сравнимый с биопсией кожи при диагностике ДПН [16]: длина нервных волокон роговицы служит предиктором развития ДПН у пациентов с СД 1 типа [17], плотность нервных волокон роговицы имеет диагностическое значение при СД 1 и 2 типов [16, 18].

У больных СД с асимметричной нейропатией, мононейропатиями, поражением черепных нервов, преимущественно двигательными нарушениями, быстро прогрессирующими симптомами, а также с преобладанием симптоматики в руках могут иметь место недиабетические причины развития нейропатии, что требует дообследования.

Дифференциальный диагноз ДПН включает токсический генез, дефицит витамина В₁₂, моноклональную гаммапатию, уремию, гипотиреоз, паранеопластический генез, поражение периферических артерий, воспалительные или инфекционные заболевания, а также прием нейротоксических препаратов [19, 20].

Лечение

Ведение пациентов с ДПН включает:

• коррекцию гликемии, модификацию образа жизни и факторов риска;
• патогенетическое лечение;
• симптоматическую терапию.

Алгоритм терапии ДПН представлен на рис. 1.

Коррекция гликемии и модификация образа жизни

Установлено, что нормальный или близкий к нормальному гликемический индекс, поддерживаемый с ранних стадий диабета, снижал или предотвращал развитие ДПН у пациентов с СД 1 типа [21, 22]. При СД 2 типа ситуация не столь однозначна. Так, в ряде исследований показано, что поддержание нормального гликемического индекса при СД 2 типа неубедительно влияло на предотвращение или замедление прогрессирования симптомов ДПН [1, 23]. Согласно результатам других исследований, достижение целевой гликемии тормозило развитие ДПН у больных СД 2 типа [24].

Наряду с гликемией оценивалась роль других факторов в развитии и прогрессировании ДПН, в частности снижения массы тела, интенсивной тактики сахароснижающей терапии, а также сердечно-сосудистых осложнений. Модификация образа жизни, включавшая снижение массы тела, способствовала уменьшению неврологических жалоб. Интенсивная сахароснижающая терапия достоверно влияла на прогрессирование ДПН при СД 1 типа и не влияла на течение ДПН при СД 2 типа. Вклад факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений на течение ДПН не выявлен [20].

Патогенетическое лечение

В патогенезе ДПН выделяют несколько звеньев. Одно из них – накопление свободных форм кислорода и карбонилов ввиду нарушения функций митохондрий на фоне гипергликемии и гиперлипидемии. Активные формы кислорода и карбонилы повреждают ДНК и активируют стрессовые и воспалительные реакции, что приводит к изменению экспрессии генов и повышению выработки воспалительных хемокинов и цитокинов, что запускает апоптоз [20].

В клинической практике изучаются несколько препаратов, влияющих на окислительный стресс, – препараты из группы витамина Е, ингибиторов альдозоредуктазы, α-липоевой кислоты.

Достоверного влияния витамина Е и ингибиторов альдозоредуктазы на течение ДПН в настоящее время не выявлено [20], однако доказана эффективность α-липоевой кислоты [25]. Данная кислота относится к группе метаболических препаратов, является коферментом в реакции окислительного фосфорилирования пировиноградной кислоты и кетокислот. Она защищает клетки от токсического воздействия активных форм кислорода, а также обладает синергичным действием с инсулином [26].

Эффективность и безопасность как внутривенного (в/в), так и перорального применения α-липоевой кислоты при ДПН оценивались во многих рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях [27]. Эффективность внутривенного введения препарата в дозе 600 мг/сут стала предметом исследования SYDNEY, в которое было включено 120 пациентов с симптомной ДПН. Участники исследования были рандомизированы на две группы: принимавших α-липоевую кислоту (n = 60) и плацебо (n = 60). Длительность лечения составила три недели. У получавших α-липоевую кислоту по сравнению с принимавшими плацебо уменьшились симптомы ДПН (р = 0,001), оцениваемые с помощью шкалы общей оценки симптомов (Total Symptom Score, TSS) и шкалы невропатических нарушений (Neuropathy Impairment Score, NIS). В группе α-липоевой кислоты по сравнению с группой плацебо также снизилась дистальная латентность сенсорного ответа икроножного нерва. Клиническое улучшение состояния пациентов в группе α-липоевой кислоты отметили 66,7% врачей, в группе плацебо – 1,7% (р = 0,001) [28].

Эффективность пероральной терапии α-липоевой кислотой оценивалась в исследованиях SYDNEY 2 и NATHAN 1. Длительность терапии в исследовании SYDNEY 2 составила пять недель, в исследовании NATHAN 1 – четыре года. В группе α-липоевой кислоты в отличие от группы плацебо средний балл по TSS снизился на 4,5–4,9 против 2,9 балла (р < 0,05). Значительное уменьшение боли, оцениваемой по шкале невропатических нарушений и шкале нейропатических симптомов (Neuropathy Symptom Score, NSC), наблюдалось у получавших α-липоевую кислоту [29]. В исследовании NATHAN 1 в качестве дополнительных диагностических инструментов использовали шкалу симптомов нейропатии нижних конечностей (NIS-LL) и подшкалу мышечной слабости NIS-LL. Изменения на фоне терапии по NIS и NIS-LL, а также по подшкале мышечной слабости NIS-LL относительно исходного уровня были более выраженными в группе α-липоевой кислоты по сравнению с группой плацебо (р = 0,028, p = 0,05 и p = 0,045 соответственно). Клинически значимое улучшение, а также уменьшение прогрессирования симптомов ДПН оказались более выраженными среди применявших α-липоевую кислоту. Общая оценка переносимости лечения и частота прекращения терапии ввиду развития нежелательных реакций между группами не различались [30].

Комбинированная терапия (в/в и пероральная) α-липоевой кислотой оценивалась в исследовании ALADIN II, в котором приняли участие 65 пациентов с ДПН. Всем пациентам проводилась инфузия препарата или плацебо пять дней с дальнейшим пероральным приемом в течение двух лет. Амплитуда сенсорного ответа и скорость проведения возбуждения икроножного нерва значительно увеличились в группе α-липоевой кислоты по сравнению с группой плацебо (p < 0,05). Изменения нейрофизиологических параметров большеберцового нерва не отмечено. Не было также зафиксировано динамики по шкале нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Disability Score, NDS) [31].

Метаанализы клинических испытаний подтвердили эффективность α-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут при в/в введении в течение трех недель и пероральном приеме в течение пяти недель и шести месяцев. На фоне такого лечения у больных уменьшилась выраженность нейропатической боли, онемения и жжения. Статистически значимые улучшения по TSS отмечались со второй недели терапии, которые увеличивались в течение всего времени лечения. Зафиксировано также более выраженное уменьшение изменений по NIS у получавших α-липоевую кислоту по сравнению с применявшими плацебо [32].

С учетом хронического, неуклонно прогрессирующего характера течения заболевания не менее важна продолжительность эффекта терапии. Согласно данным исследования SYDNEY, уменьшение симптомов, таких как боль, онемение и парестезии, а также снижение величины TSS, сохранялось в течение шести месяцев после стандартной терапии α-липоевой кислотой в дозе 600 мг/сут в/в в течение трех недель (рис. 2) [33].

В клинической практике применяются препараты α-липоевой кислоты на основе этилендиаминовой, меглюминовой и трометамоловой солей. Наиболее часто побочные эффекты отмечались при использовании препаратов на основе этилендиаминовой соли, что потребовало поиска новых лекарственных форм, обеспечивающих лучшую переносимость лечения. В 1994 г. проведено сравнительное исследование препаратов на основе этилендиаминовой и трометамоловой солей, доказавшее меньшую частоту развития местных побочных эффектов при использовании препаратов на основе трометамоловой соли [34].

Оригинальным препаратом α-липоевой кислоты для в/в введения на основе трометамоловой соли является Тиоктацид® 600 Т.  Существует препарат α-липоевой кислоты для перорального применения быстрого высвобождения – Тиоктацид® БВ, позволяющий избежать высокой вариабельности концентрации в плазме крови.

Исходя из результатов проведенных исследований, можно сделать вывод об уменьшении симптомов ДПН, в особенности болевого синдрома, при в/в введении α-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут в течение трех недель и при пероральном применении более пяти недель. Длительная терапия α-липоевой кислотой также улучшает клинические показатели, в том числе мышечной слабости.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия складывается из лечения нейропатического болевого синдрома, коррекции вегетативной дисфункции, а также других клинических проявлений нейропатии при диабете.

Лечение нейропатической боли. Нейропатическая боль является следствием поражения соматосенсорных структур и патологической реакции нервной системы на повреждение, которая характеризуется наличием боли в отсутствие болевого раздражителя или выраженной болью при незначительной или умеренной стимуляции [35]. Нейропатическая боль может быть спонтанной или вызвана сенсорной стимуляцией (например, прикосновением). Она гетерогенна по этиологии, патофизиологии и клиническим проявлениям и встречается у 15–20% пациентов с СД [6, 33]. Нейропатическая боль при ДПН влияет на качество жизни пациентов, снижает их подвижность, способствует развитию депрессии, нарушению сна и социальной дисфункции, поэтому вопросы эффективного обезболивания являются весьма актуальными в клинической практике [36].

На данный момент времени доказательная база о влиянии модификации образа жизни или поддержания нормального гликемического профиля на снижение боли при ДПН отсутствует, поэтому лечение болевого синдрома требует фармакологической коррекции [1]. Снижение болевого синдрома сопряжено с уменьшением количества и длительности госпитализаций, частоты обращений за неотложной медицинской помощью, что значительно снижает затраты здравоохранения [37].

Таким больным рекомендована индивидуальная поэтапная фармакологическая стратегия с учетом даже незначительного улучшения состояния на фоне предшествующей терапии, приверженности лечению, потенциальных лекарственных взаимодействий и развития побочных эффектов [1].

Важнейшим аспектом является ожидание эффекта обезболивающей терапии как самим пациентом, так и его лечащим врачом. Следует признать, что 100%-ного обезболивания при ДПН, как и при многих периферических нейропатиях другого генеза, добиться сложно. Поэтому необходимо информировать пациентов о том, каких эффектов следует ожидать, а каких нет. Согласно консенсусу международных экспертов по лечению ДПН, снижение боли на 30–49% считается значимым, на 50% и более – значительно улучшающим функциональное состояние, влияющим на снижение проявлений депрессии, нарушение сна, улучшающим качество жизни и работоспособность [38].

Уменьшение болевого синдрома, в частности жжения и парестезий, на фоне терапии α-липоевой кислотой доказано во многих исследованиях. Результаты метаанализа 58 исследований терапии нейропатической боли при ДПН, в том числе α-липоевой кислотой, представлены на рис. 3 [39].

Согласно рекомендациям экспертов Американской диабетической ассоциации, Европейского агентства лекарственных средств, а также Международной ассоциации по изучению боли, препаратами первой линии для купирования нейропатической боли являются лиганды α-2/δ-субъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов (прегабалин, габапентин), трициклические антидепрессанты (ТЦА) (в частности, амитриптилин) и ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗ, дулоксетин) [1].

Габапентин и прегабалин – одни из самых часто назначаемых препаратов при ДПН. Предполагаемый механизм их действия заключается в связывании потенциал-зависимых кальциевых каналов, уменьшении концентрации ионов Ca²⁺ в пресинаптической щели гипервозбужденных нейронов и высвобождении нейромедиаторов, что приводит к торможению передачи импульса и уменьшению боли. В Кокрановском обзоре 2017 г. показано существенное уменьшение боли у пациентов с умеренной и тяжелой диабетической нейропатической болью при приеме габапентина в дозе 1200 мг/сут и более [35]. Несмотря на то что частота и выраженность побочных эффектов на фоне терапии габапентином были сопоставимы с побочными эффектами плацебо [35], в других исследованиях в группе габапентина установлено более частое развитие нежелательных реакций, таких как тошнота, головная боль, снижение концентрации [40, 41]. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было [35]. Учитывая отрицательное воздействие ТЦА на течение автономной нейропатии, которая часто встречается у пациентов с ДПН, эксперты Американской академии неврологии, Национального института здравоохранения и качества ухода Великобритании рекомендовали начинать лечение нейропатической боли при ДПН с габапентина или прегабалина [40]. Габапентин должен назначаться в стартовой дозе 300 мг/сут с последующим постепенным ее увеличением до момента снижения боли, но не более 3600 мг/сут [35].

Влияние габапентина на уменьшение болевого синдрома, улучшение качества сна, общего состояния и качества жизни оценивалось в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [41]. Выраженность болевого синдрома определяли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), изменение качества жизни – по опроснику качества жизни и профиля настроения (SF-MPQ). В исследование было включено 165 пациентов, 84 из них получали габапентин (Нейронтин®), 81 – плацебо. Завершили исследование 135 (82%) человек. Между группами плацебо и габапентина в точке оценки боли, улучшения качества жизни, сна были продемонстрированы достоверные различия. В группе габапентина улучшились все изучаемые параметры. У получавших габапентин по сравнению с применявшими плацебо уже с первой недели терапии выявлено улучшение качества сна (p < 0,05), со второй недели – уменьшение боли (p < 0,05). Усиление нейропатической боли отмечалось у двух пациентов с ДПН в группе габапентина и у 13 – в группе плацебо. Динамика болевого синдрома и улучшения качества ночного сна у пациентов двух групп представлена на рис. 4 [41].

Монотерапия эффективна в 50% случаев, в остальных случаях требуется комбинация обезболивающих препаратов [38]. Вопрос о назначении комбинированной терапии рассматривается при сохранении болевого синдрома на уровне пяти баллов по ВАШ или снижении болевого синдрома менее чем на 30% на фоне монотерапии в эффективных дозах в течение трех месяцев [42]. Рациональное сочетание – комбинация препаратов с разными механизмами действия, например габапентиноидов (прегабалина или габапентина) и антидепрессантов или антиконвульсантов (например, карбамазепина). При неэффективности терапии первой линии возможна комбинация габапентиноидов с трамадолом или лидокаином. Однако не рекомендовано сочетание трамадола с антидепрессантами ввиду высокого риска развития серотонинового синдрома [42]. Трамадол является препаратом второй линии и назначается редко из-за быстрого привыкания и частых побочных эффектов [43].

Опиоидные анальгетики (в частности, тапентадон и оксикодон) не рекомендованы экспертами Международной ассоциации по изучению боли как препараты первой или второй линии вследствие частого привыкания и развития побочных эффектов и невыраженного обезболивающего эффекта при ДПН [1].

Последние рекомендации по фармакотерапии болевого синдрома при ДПН и нейропатической боли представлены в таблице [38].

Коррекция проявлений вегетативной нейропатии. Для лечения ортостатической гипотензии применяются немедикаментозные меры, такие как достаточное потребление жидкости и соли, ношение компрессионного белья (на ноги и живот), физическая активность, уменьшение ортостатических поз, коррекция артериальной гипертензии препаратами короткого действия [44, 45]. В США для лечения ортостатической гипотензии одобрены флудрокортизон, мидодрин и дроксидопа, в России – мидодрин и флудрокортизон.

Лечение диабетического гастропареза должно быть комплексным и включать коррекцию диеты с уменьшением содержания клетчатки и жиров, порции пищи при увеличении кратности ее приемов, отмену препаратов, влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта (опиоиды, антихолинергические препараты, трициклические антидепрессанты, ингибиторы рецепторов GLP-1 и др.) [1, 46]. В тяжелых случаях требуется фармакологическая коррекция. Для медикаментозного лечения диабетического гастропареза одобрен только метоклопрамид. Однако из-за частого развития экстрапирамидных нарушений его прием ограничен 12 неделями, на что указано в рекомендациях Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и Европейского агентства лекарственных средств [46]. В некоторых случаях могут быть эффективны домперидон и эритромицин [47]. В крайне тяжелых ситуациях применяется хирургическая электростимуляция желудка с помощью имплантируемых устройств, однако процедура имеет ряд ограничений и ее эффективность варьируется [1].

Имеются также основания для назначения пациентам витамина В₁₂ в случае длительного применения метформина, блокаторов протонной помпы или нарушения функции желудочно-кишечного тракта [1].

В исследованиях, проведенных в России, подтверждены возможность и безопасность использования препаратов нейрометаболического ряда, таких как ипидакрин, антиоксидантов, содержащих янтарную кислоту, инозин, рибофлавин, никотинамид и др.

Заключение

Сахарный диабет – распространенное заболевание, требующее не только фармакологической коррекции, но и изменения образа жизни в целом. Одно из самых частых осложнений СД – ДПН. Лечение данного состояния уменьшает прогрессирование нейропатических инвалидизирующих симптомов, снижает риск развития диабетической стопы, трофических язв стопы и ампутаций, а также улучшает качество жизни пациентов. Все это подтверждает необходимость своевременной диагностики, разработки стратегии изменения образа жизни больных и модификации факторов риска, а также индивидуального подхода к патогенетической и симптоматической терапии ДПН.