Опыт применения препарата Цитофлавин в терапии диабетической полинейропатии

Введение

Сахарный диабет (СД) 2 типа является социально значимым заболеванием, распространенность которого неуклонно растет с каждым годом. Согласно прогнозам, к 2045 г. количество страдающих данным заболеванием возрастет на треть, достигнув 700 млн [1].

Несмотря на прогресс в понимании механизмов развития СД 2 типа и, следовательно, в подходах к его лечению, ключевой проблемой остается контроль развития и прогрессирования ассоциированных с ним осложнений.

Наиболее распространенным осложнением СД 2 типа признана полинейропатия, которая развивается практически у 30% больных [2, 3]. Классическим вариантом является дистальная симметричная аксональная сенсомоторная полинейропатия нижних конечностей, которая нередко формируется на ранних этапах нарушения углеводного обмена, еще до постановки диагноза СД 2 типа [4]. Наличие у больных СД 2 типа полинейропатии является предиктором повышенного риска смерти, преимущественно от сердечно-сосудистых осложнений [5]. Кроме того, полинейропатия может осложнять течение основного заболевания и снижать качество жизни, приводя к развитию диабетической стопы, падениям, травмам, ампутациям и т.д. [6].

Ключевую роль в развитии диабетической полинейропатии играют окислительный стресс, нарушение митохондриальной функции, воспаление и микроангиопатия, вызванные длительной гипергликемией [6, 7]. Дополнительными факторами риска поражения периферических нервов являются дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия, длительность сахарного диабета, возраст пациента, а также полиморфизмы генов ACE и MTHFR [5].

Несмотря на то что пусковым механизмом нарушений, приводящих к развитию диабетической полинейропатии, считается гипергликемия, ее контроль не всегда обеспечивает снижение риска формирования патологии. Так, согласно результатам крупных исследований, у пациентов с СД 2 типа в отличие от пациентов с СД 1 типа контроль гликемии и компенсация заболевания в меньшей степени снижают риск возникновения и прогрессирования полинейропатии [8]. Следовательно, терапия полинейропатии при СД 2 типа должна быть комплексной и патогенетически направленной, то есть должна включать препараты с антиоксидантным действием.

Клинический случай

Описание

За консультацией к неврологу обратился мужчина 62 лет. Он жаловался на онемение и снижение чувствительности в стопах до голеностопного сустава, ощущение зябкости в ногах, легкую неустойчивость при ходьбе, забывчивость, трудности с концентрацией внимания, повышенную утомляемость, снижение работоспособности.

Из анамнеза известно, что три года назад при обследовании причин развития полинейропатии пациенту был установлен диагноз «сахарный диабет 2 типа, инсулиннезависимый».

Больной наблюдается эндокринологом, принимает сахароснижающую терапию. Сахарный диабет 2 типа компенсирован.

В динамике отмечает постепенное нарастание чувствительных расстройств с пальцев ног и подошв до голеностопного сустава (по типу «носков»). В течение последнего года присоединились снижение памяти на текущие события и трудности с концентрацией внимания.

Месяц назад перенес состояние, подобное острой респираторной вирусной инфекции (с катаральными явлениями и субфебрильной лихорадкой), после чего фиксирует сохраняющуюся повышенную утомляемость и снижение работоспособности, что оказывает значительное влияние на качество его жизни.

Среди сопутствующих заболеваний имеют место артериальная гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, хронический бронхит, избыточная масса тела.

В анамнезе стентирование правой внутренней сонной артерии и аппендэктомия.

Наличие вредных привычек пациент отрицает.

Больной на постоянной основе принимает ацетилсалициловую кислоту, розувастатин, амлодипин и метформин.

При осмотре обнаружено снижение тактильной и болевой чувствительности в стопах с уровня голеностопного сустава, снижение вибрационной чувствительности в стопах до 2 усл. ед. при оценке градуированным камертоном (128 Гц). Сухожильные рефлексы на руках и ногах диффузно снижены, ахилловы рефлексы отсутствуют. Двигательных нарушений не обнаружено. В пробе Ромберга с закрытыми глазами отмечается неустойчивость. При оценке по Монреальской когнитивной шкале (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) получено 23 балла, по шкале депрессии Бека – 11 баллов.

Лабораторные исследования: показатели общего, развернутого биохимического анализа крови находятся в пределах референсных значений. Результаты скрининга на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С отрицательные.

Согласно результатам ранее проведенной магнитно-резонансной томографии головного мозга, отмечены единичные очаги сосудистого характера.

Пациенту рекомендовано дообследование в объеме электронейромиографии (ЭНМГ) нервов нижних конечностей, консультация врача общей практики для исключения иных причин симптомов астении, анализ крови на гликированный гемоглобин, витамин В₁₂, гомоцистеин, витамин В₁, тиреотропный гормон, ферритин, а также повторный визит после получения результатов.

Назначен курс терапии комбинированным препаратом Цитофлавин (ООО НТФФ «Полисан», Россия), в 1 мл которого содержатся 20 г инозина, 10 г никотинамида, 2 г рибофлавина, 100 г янтарной кислоты. Данный препарат вводится в дозе 20 мл внутривенно капельно в разведении 0,9%-ным раствором натрия хлорида в течение десяти дней.

При повторном визите через неделю пациент отметил улучшение состояния в виде повышения работоспособности и снижения выраженности астении.

Согласно данным ЭНМГ, имели место признаки аксональной сенсомоторной полинейропатии нервов нижних конечностей.

Согласно результатам лабораторных исследований, все оцениваемые параметры находились в пределах референсных значений.

Пациенту было рекомендовано завершить курс назначенной инфузионной терапии с дальнейшим переходом на пероральный прием Цитофлавина по следующей схеме: две таблетки два раза в сутки на протяжении 75 дней. Повторный визит был запланирован через два месяца.

При осмотре в динамике отмечено снижение выраженности онемения и чувствительных расстройств в ногах, улучшение общего самочувствия, повышение концентрации внимания и работоспособности. При оценке состояния по MoCA также зафиксировано улучшение – 26 баллов. Рекомендовано дальнейшее наблюдение неврологом, эндокринологом, кардиологом, консультация реабилитолога для дополнительной коррекции симптомов полинейропатии.

Обсуждение

Патогенез диабетической полинейропатии сложен и обусловлен несколькими механизмами, однако краеугольным камнем считается окислительный стресс, приводящий к целому каскаду провоспалительных реакций, митохондриальной дисфункции и гипоксии. В связи с этим большое число исследований было посвящено оценке эффектов различных антиоксидантов и других потенциальных агентов для патогенетической терапии диабетической полинейропатии [6, 9]. Если в экспериментальных исследованиях на животных моделях продемонстрирован преимущественно положительный эффект изучаемых агентов, то их эффективность в клинических исследованиях зачастую не подтверждалась. Это объясняется в том числе многофакторным патогенезом полинейропатии при СД 2 типа и сложностью имитирования на животных моделях процессов, развивающихся в человеческом организме [5]. Тем не менее для нескольких препаратов клиническая эффективность была доказана в рандомизированных исследованиях. Речь, в частности, идет об α-липоевой кислоте, бенфотиамине, Актовегине, эпалрестате [10–13]. Наи­большей доказательной базой обладает α-липоевая кислота, для которой в первую очередь продемонстрирован эффект в отношении нейропатического болевого синдрома [14, 15].

В 2022 г. были опубликованы результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ЦИЛИНДР по оценке четырехкомпонентного препарата Цитофлавин (инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) [16, 17]. Ранее в исследованиях на животных моделях был продемонст­рирован антиоксидантный эффект препарата, реализующийся благодаря активации аэробного метаболизма клеток, снижению уровня циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов, нормализации уровня триглицеридов и снижению гликемии [18]. Клинический эффект выражался в статистически значимом снижении уровня паресте­зии и онемения в ногах, определяемых по общей шкале оценки неврологических симптомов. При этом изменений болевого компонента не наблюдалось. Примечательно, что положительный эффект в виде уменьшения выраженности чувствительных расстройств был отмечен вскоре после начала лечения и сохранялся на протяжении всего курса терапии, причем вне зависимости от степени компенсации СД 2 типа. Наилучший клинический эффект зафиксирован у пациентов с менее выраженным неврологическим дефицитом. Данный препарат также характеризовался благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью [16, 17].

В других исследованиях получены доказательства эффективности Цитофлавина в отношении стимуляции заживления трофических язв при синдроме диабетической стопы, улучшения когнитивных функций у пациентов с СД 2 типа, при астении, в том числе после перенесенных инфекционных состояний [19–23].

Представленные данные свидетельствуют о мультимодальном действии препарата, что обусловливает возможность его применения у пациентов с диабетической полинейропатией и сопутствующими состояниями. Это, в частности, было продемонстрировано в нашем клиническом случае. Описанный нами клинический случай наблюдения пациента с постепенным прогрессированием симптомов полинейропатии на фоне компенсированного СД 2 типа подтверждает целесообразность назначения дополнительной терапии полинейропатии при условии исключения иных причин ее прогрессирования, а именно лекарственно-индуцированного генеза, дефицитарных состояний (включая дефицит витамина В₁₂ на фоне приема метформина) и др. Назначение препарата Цитофлавин к уже проводимому лечению обеспечило положительный эффект не только со стороны симптомов полинейропатии, но и со стороны симптомов энцефалопатии и постинфекционной астении, что важно как для повышения качества жизни пациента, так и для проведения реабилитационных мероприятий. Наблюдаемые эффекты терапии со­гласуются с эффектами, описанными в исследованиях.

Заключение

С учетом особенностей патогенеза диабетической полинейропатии в дополнение к лечению основного заболевания важно назначать препараты с антиоксидантным действием. Их выбор должен основываться на имеющейся доказательной базе в отношении эффективности и переносимости, а также на наличии сопутствующих симптомов.