Современный взгляд на лечение заболеваний глазной поверхности: добиваемся большего. XXVIII Международный офтальмологический конгресс «Белые ночи»

Эпинепта®: чем антагонист гистаминовых рецепторов нового поколения может помочь при сезонном аллергическом конъюнктивите?

В своем выступлении Дмитрий Юрьевич МАЙЧУК, д.м.н., профессор, заведующий отделом терапевтической офтальмологии ФГАУ «МНТК „Микрохирургия глаза“ им. акад. С.Н. Федорова» представил недавно появившийся на отечественном фармацевтическом рынке оригинальный, не имеющий аналогов лекарственный препарат Эпинепта® для лечения пациентов с симптомами сезонного аллергического конъюнктивита (САК), акцентировав внимание коллег на преимуществах данного лекарственного препарата.

Эпинепта® (эпинастин) выпускается в форме глазных капель 0,05% в прозрачном флаконе-капельнице с завинчивающимся колпачком с контролем первого вскрытия. В одном флаконе-капельнице содержится 5 мл раствора. Этого достаточно примерно на месячный курс терапии САК.

Препарат Эпинепта® назначают местно взрослым и детям старше 12 лет при САК по одной капле в каждый пораженный глаз два раза в день. По словам Д.Ю. Майчука, препарат в большей степени предназначен для курсового лечения, поэтому его применяют длительно, вплоть до купирования симптомов, но не свыше восьми недель.

Эпинепта® отличается высоким сродством к антигистаминовым Н₁/Н₂-рецепторам и слабым сродством к мускариновым рецепторам^1–3. Как известно, мускариновые рецепторы отвечают за угнетение слезопродукции. Слабое сродство препарата к мускариновым рецепторам позволяет говорить об отсутствии у препарата влияния на развитие синдрома сухого глаза (ССГ).

В экспериментальном исследовании на модели мышей (170 глаз) сравнивали влияние эпинастина 0,05%, олопатадина 0,1% и атропина 1% на объем слезной жидкости⁴. Установлено, что эпинастин 0,05% в меньшей степени снижает объем слезной жидкости, чем олопатадин 0,1% и атропин 1%.

В другом экспериментальном исследовании сравнивали влияние эпинастина и хлорфенирамина на иммунный ответ, индуцированный интерлейкином (ИЛ) 4, in vitro⁵. С этой целью CD4+ Т-клетки, полученные из периферической крови добровольцев без аллергии в анамнезе, инкубировали с различными концентрациями эпинастина или хлорфенирамина и через 30 минут стимулировали с помощью ИЛ-4 10 нг/мл. Спустя сутки (через 24 часа) в культурах клеток определяли уровни других провоспалительных цитокинов (ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13). Результаты исследования продемонстрировали преимущество эпинастина в сравнении с хлорфенирамином в уменьшении ИЛ-4-индуцированного иммунного ответа. В группе эпинастина к 40-й минуте отмечалось снижение индуцированных добавлением ИЛ-4 уровней ИЛ-5 в крови в два раза, уровней ИЛ-13 – в 1,5 раза по сравнению с группой хлорфенирамина.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы III оценивали эффективность и безопасность эпинастина 0,05% с помощью проведения теста антигеном у пациентов с аллергическим конъюнктивитом в анамнезе⁶. Пациенты были равнозначно рандомизированы на группу терапии эпинастином (67 глаз) и группу плацебо (67 глаз). Для оценки времени наступления действия антиген вводили за 15 минут до использования препарата, для оценки длительности действия – через восемь часов после применения препарата. Первичными конечными точками исследования были зуд глаз и гиперемия конъюнктивы, вторичными – хемоз, слезотечение.

По данным исследования, эпинастин по сравнению с плацебо уже через три минуты после применения на 78% эффективнее снижал выраженность зуда, через пять минут после применения на 37% эффективнее уменьшал гипере­мию и на 70% – отек век. В исследовании был продемонстрирован длительный эффект препарата: даже через восемь часов после применения эпинастин эффективно уменьшал отек век у пациентов с аллергическим конъюнктивитом (р < 0,001).

В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контро­лируемом исследовании фазы III сравнивали эффективность и безопасность эпинастина 0,05% и левокабастина у пациентов с САК⁷. Пациенты были рандомизированы на группу эпинастина (n = 118), группу левокабастина (n = 118) и группу плацебо (n = 62). Период наблюдения составил восемь недель. Эпинастин продемонстрировал достоверно (р < 0,001) более высокую по сравнению с плацебо эффективность и более выраженный эффект по сравнению с левокабастином в купировании зуда.

Проспективное рандомизированное исследование «случай – контроль», посвященное оценке эффективности и безопасности эпинастина 0,05% и олопатадина 0,1% у пациентов с САК в анамнезе, проводилось в два этапа⁸. На первом этапе осуществлялась сезонная терапия эпинастином 0,05% (n = 43) или олопатадином 0,1% (n = 42), на втором – предсезонная терапия эпинастином 0,05% (n = 15) или олопатадином 0,1%, (n = 14) за четыре недели до предполагаемого обострения поллиноза. Эпинастин 0,05% в качестве предсезонной терапии более эффективно в сравнении с олопатадином 0,1% снижал симптомы сезонного аллергического конъюнктивита (p < 0,05), если он развивался впоследствии.

В открытом многоцентровом исследовании анализировали эффективность и удобство применения эпинастина 0,05% у пациентов с САК в анамнезе и непереносимостью контактных линз во время сезона цветения⁹. В течение семи дней пациенты получали терапию эпинастином 0,05% и препаратом искусственной слезы (n = 75) или только слезозаместительную терапию (n = 71). Согласно данным исследования, эпинастин 0,05% эффективнее слезозаместительной терапии повышал среднее время комфортного ношения контактных линз.

В настоящее время эпинастин широко используют в странах Европейского союза и США: молекула включена в рекомендации по аллергическому конъюнктивиту Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов (European Academy of Allergy and Cli­nical Immunology), а также Американской академии офтальмологов (American Academy of Ophtalmology)¹⁰.

Диагностика аллергических заболеваний глаз нередко сопряжена с большими трудностями. Аллергический анамнез – наиболее важный диагностический фактор, позволяющий предположить «виновный» аллерген в большинстве случаев. Тщательный осмотр лица также помогает заподозрить наличие у пациента аллергической реакции. Д.Ю. Майчук привел несколько примеров.

Крайне тщательного осмотра требует конъюнктива нижнего века. Фолликулы и сосочки в своде нижнего века в спокойном состоянии, как правило, ассоциируются с ССГ. Рациональным выбором в этом случае может стать препарат Эпинепта®, не способствующий развитию ССГ.

Именно препарату Эпинепта® следует отдавать предпочтение при выборе терапии для пациентов с сезонной аллергией, использующих контактные линзы. Инстилляция препарата Эпинепта® проводится утром за 15 минут до установки контактных линз и вечером после их снятия. Бесконсервантный слезозаместитель наносится на саму линзу.

Препарат Эпинепта® можно применять как в качестве сезонной, так и предсезонной терапии сезонных аллергических конъюнктивитов.

При сезонной терапии острого состояния препарат Эпинепта® назначается по одной капле два раза в день длительно (до восьми недель) с добавлением при необходимости через два-три дня к схеме лечения препарата искусственной слезы без консерванта. В случаях утяжеления симптомов заболевания требуется применение сосудосуживающих средств, системного противоаллергического средства с последующим добавлением глюкокортикостероида (ГКС) (четыре раза в сутки в течение семи дней).

В качестве предсезонной терапии препарат Эпинепта® назначают по одной капле два раза в день (до восьми недель) за 2–4 недели до начала сезона аллергии. Отсутствие эффекта в течение одного-двух дней дает основания для включения в схему терапии перорального антигистаминного препарата (АГП) и сосудосуживающего средства (капли), а при их неэффективности – дексаметазона (до 14 дней).

Терапия сезонного аллергического конъюнктивита, новый препарат в арсенале врача-офтальмолога

Конъюнктивит – это воспалительная реакция конъюнктивы на различные воздействия, проявляющаяся гиперемией и отеком век, слизистой оболочки глаза, характерным отделяемым в конъюнктивальной полости, образованием фолликулов и/или сосочков. Как отметила Галина Викторовна ПОЛОВИНКИНА, заведующая отделением патологии переднего отрезка глаза СПб ГБУЗ «Диагностический центр № 7» (глазной), член экспертного совета по воспалительным заболеваниям глаза, аллергические заболевания глаз классифицируются по характеру течения (острые и хронические) и клиническим формам (сезонный аллергический конъюнктивит, лекарственный конъюнктивит, хронический круглогодичный аллергический конъюнктивит, крупнопапиллярный конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит).

Наиболее распространенным считается САК, которым страдают около 15–20% населения западных стран. Заболеваемость риноконъюнктивитом в среднем в России составляет от 12,7 до 24%. Самая высокая заболеваемость поллинозом отмечается в Северо-Кавказском, Поволжском и Уральском регионах страны, а также в Краснодарском, Ставропольском краях и Ростовской области¹¹.

Предположить наличие у пациента САК в значительной степени помогают грамотно собранный анамнез заболевания, жалобы пациента с акцентом на наличие/отсутствие зуда. Офтальмоскопия позволяет оценить степень выраженности отека век и конъюнктивы, их гиперемию, наличие фолликулов и сосочков, характер отделяемого, состояние роговицы и др. Цитологическое исследование соскобов с конъюнктивы на наличие эозинофилов возможно, но нецелесообразно.

Согласно установленному алгоритму, терапию САК легкой степени тяжести следует начинать с использования местных АГП двойного действия¹². При САК средней степени тяжести к схеме лечения добавляют сосудосуживающие пероральные АГП и лубриканты, при САК тяжелой степени – ГКС в комплексе с лубрикантами.

В 2022 г. для лечения САК в арсенале российских офтальмологов  появился новый АГП двойного действия Эпинепта® (эпинастин), характеризующийся минимальным риском развития ССГ. В инструкции по использованию препарата прописаны особенности его применения при беременности и грудном вскармливании – только под контролем врача и если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Отличительными особенностями препарата Эпинепта® являются скорость наступления эффекта и его продолжительность. Эффект наблюдается уже через три минуты после применения, а длительность действия составляет не менее восьми часов^{1, 6}. Эпинепта® связывается как с Н₁-, так и с Н₂-рецепторами, благодаря чему уменьшаются симптомы не только зуда, но и гиперемии и отека.

Как показал опрос 689 пациентов с аллергическим конъюнктивитом, около 36% из них испытывают сухость глаза¹³. К преимуществу препарата Эпинепта® относится его минимальная активность в отношении мускариновых М₃-рецепторов, благодаря чему он практически не влияет на слезопродукцию и не способствует развитию ССГ¹⁴.

Эффективность Эпинепты обусловлена еще и тем, что препарат препятствует высвобождению гистамина за счет стабилизации мембран тучных клеток, ингибирует высвобождение провоспалительных медиаторов (ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13), тормозит релиз лейко­триенов, ингибирует активность нейтрофилов, а также активацию эозинофилов и высвобождение цитокинов, препятствует высвобождению медиаторов из базофилов.

Г.В. Половинкина привела клинический пример успешного применения препарата Эпинепта® у беременной пациентки, жительницы Азербайджана, обратившейся в центр по поводу сильного зуда правого глаза.

Женщина в течение трех лет страдает САК. В клинике по месту жительства ей назначили антисептики, антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – без эффекта. В одной из частных клиник Санкт-Петербурга, в которую беременная обратилась за консультацией, ей назначили терапию альбуцидом и НПВП (бромфенак), которая не принесла облегчения. Эффективную помощь пациентка получила только после обращения в диагностический центр № 7. Во время приема ей закапали в глаз эпинастин 0,05%. Пациентка почти сразу почувствовала улучшение.

Г.В. Половинкина акцентировала внимание участников симпозиума на рациональной фармакотерапии САК. При легкой степени заболевания Эпинепту назначают два раза в день, при средней степени к Эпинепте два раза в день добавляют сосудосуживающие препараты, лубрикант, пероральный АГП. При тяжелой степени Эпинепту два раза в день сочетают с сосудосуживающим препаратом, лубрикантом, пероральным АГП и ГКС.

По словам эксперта, компания «Сан Фарма» приняла решение провести в России наблюдательное проспективное когортное исследование. Его цель – оценить безопасность и клинические исходы пациентов с обострением САК, получающих АГП с двойным механизмом действия – эпинастин 0,05% по одной капле два раза в день, олопатадин 0,1% по одной капле два раза в день, олопатадин 0,2% по одной капле один раз в день – в течение 14 дней.

Планируемое число участников –  400 пациентов обоего пола старше 18 лет с обострением САК. Планируется сформировать три когорты – группу эпинастина 0,05%, группу олопатадина 0,1% и группу олопатадина 0,2%. В исследовании примут участие восемь специализированных офтальмологических центров в семи городах России: Санкт-Петербурге, Москве, Нижнем Новгороде, Краснодаре, Екатеринбурге, Оренбурге и Челябинске. Предполагаемый период общей продолжительности сбора данных – не менее пяти месяцев (июль – октябрь 2022 г.). Публикация результатов ожидается в первом квартале 2023 г.

Исследователи оценят:

• частоту развития ССГ на фоне терапии АГП двойного действия у пациентов с САК;
• количество дней терапии АГП двойного действия, необходимое для полного купирования симптомов САК (зуда, гиперемии конъюнктивы, слезотечения, отека век);
• частоту удовлетворенности врачей и пациентов терапией АГП двойного действия.

Резюмируя сказанное, Г.В. Половинкина подчеркнула, что Эпинепта® – уникальный для Российской Федерации АГП двойного действия, который превосходит по эффективности блокаторы антигистаминных рецепторов и стабилизаторы тучных клеток, поскольку воздействует на оба звена развития аллергической реакции. Отличительными свойствами препарата являются:

• быстрое наступление эффекта (через три минуты после использования);
• продолжительное действие (не менее восьми часов);
• сильная антигистаминная и минимальная антихолинергическая активность (за счет высокого сродства к антигистаминным и отсутствия сродства к мускариновым рецепторам);
• ингибирование высвобождения провоспалительных медиаторов, в том числе лейкотриенов;
• минимальный риск развития ССГ у пациентов с САК.

Роль дисфункции мейбомиевых желез в развитии кератитов

По словам Инны Александровны РИКС, к.м.н., ассистента кафедры офтальмологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, зона периферии роговицы крайне уязвима, поскольку близость лимба и лимфоидной ткани конъюнктивы создает условия для своеобразных воспалений в отличие от аваскулярной центральной части роговицы. Краевой кератит и фликтены периферической роговицы возникают в результате реакции гиперчувствительности к определенным антигенам. При краевых кератитах нельзя забывать о мейбомиевых железах¹⁵.

Анатомия мейбомиевых желез достаточно сложна¹⁶. Выводные отверстия имеют кольцеобразный рисунок. Верхнее веко включает 30–40 желез длиной 5,5 мм, нижнее – 20–30 желез длиной 2 мм. В регуляции мейбомиевых желез участвуют андрогены, эстрогены, прогестины, ретиновая кислота, факторы роста, нейротрансмиттеры. Изменение концентрации того или иного гормона может привести к дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ).

Считается, что важную роль в патогенезе ДМЖ играют рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом гамма (PPAR-гамма)¹⁷. Эти рецепторы ответственны за дифференцировку стволовых клеток в ацинусе мейбомиевых желез. При уменьшении активности PPAR-гамма возникает ацинарная атрофия, что приводит к нарушению качества секрета мейбомиевых желез.

Определение ДМЖ, сформулированное Международной экспертной группой в 2011 г., остается актуальным и сегодня. ДМЖ – это хроническая диффузная патология мейбомиевых желез, обычно характеризуемая обструкцией выводных протоков и/или качественным/количественным изменением секреции желез¹⁸. Ее следствием может стать нарушение слезной пленки, развитие симптомов раздражения глаз, клинически выраженное воспаление и заболевание поверхности глаз.

Различают местные факторы риска развития ДМЖ (передний блефарит, ССГ, использование контактных линз, демодекс, татуаж век, синдром выворачивающегося века, аниридия, дегенерация Зальцмана) и системные (дефицит андрогенов, менопауза, розацеа, воспалительные заболевания и др.).

И.А. Рикс представила собственную методику алгоритма осмотра глаз пациента, позволяющую быстро установить диагноз ДМЖ в условиях амбулаторного приема. Алгоритм весьма прост и включает несколько действий:

• смотри (моргание, веки, ресницы, интрамаргинальный край);
• подними (верхнее веко, осмотр передней поверхности глаза);
• потяни (флоппи-синдром, конъюнктивальные своды);
• подави (состояние мейбомиевых желез).

После этого проводится окрашивание слезной жидкости (проба Норна) с оценкой по Оксфордской шкале.

Выделяют четыре стадии клинических признаков дисфункции мейбомиевых желез:

• минимальные изменения секреции, нет признаков эпителиопатии роговицы;
• симптомы дискомфорта, зуда, изменения края век, незначительное изменение секреции – окрашивание поверхности глаза отсутствует или слабое;
• умеренно выраженные симптомы дискомфорта, закупоренные отверстия мейбомиевых желез, ново­образованные сосуды – от слабого до умеренного окрашивания конъюнктивы и роговицы, преимущественно в нижней части;
• выраженные симптомы дискомфорта, смещение выводных протоков желез, признаки воспаления век и конъюнктивы – выраженное окрашивание конъюнктивы и роговицы.

В настоящее время достаточно хорошо изучен патогенез краевых кератитов и язв. Микробы, выделяя токсины, приводят к иммунному воспалению края роговицы. На антигены организм отвечает двояко – за счет врожденной или приобретенной иммунной реакции. Обе реакции задействованы в развитии краевых кератитов и язв¹⁹. Краевой стафилококковый кератит считается своеобразным иммуноопосредованным заболеванием роговицы (реакция гиперчувствительности III типа). Этиология – условно-патогенные микроорганизмы, хронический блефарит, ДМЖ. При рецидивах воспаления поверхностные кровеносные сосуды врастают в область инфильтрата.

Согласно рекомендациям Международной экспертной группы по дисфункции мейбомиевых желез (2011)²⁰, современное лечение ДМЖ зависит от стадии заболевания, которая определяется выраженностью клинических проявлений.

Традиционный алгоритм лечения ДМЖ включает уход за веками с применением теплых сухих компрессов в сочетании с массажем век и обучением морганию. При ДМЖ третьей и четвертой стадий показано применение глазной мази (на ночь) и противовоспалительной терапии ССГ.

Считается, что демодекоз является осложнением ДМЖ, хотя известно о симбиозе между клещами и микробной флорой век. При выявлении клещевой инвазии Международная экспертная группа рекомендует включать в схемы лечения скрабы с 50%-ным содержанием масла чайного дерева.

Основные цели лечения ДМЖ и краевых кератитов заключаются в уменьшении избыточного роста бактерий, изменении липидного состава мейбомиевых желез и активном уменьшении воспаления век^{19, 21}. Для их достижения применяется ряд рациональных инструментов, включающих увлажнение воздуха, улучшение условий труда, диету, гигиену век, теплые сухие компрессы, массаж век, лубриканты, противовоспалительную терапию, ГКС с антибиотиком.

Наиболее оптимальным комбинированным антибактериальным препаратом считается препарат Рубродекс, в состав которого входят дексаметазон 0,1% и тобрамицин 0,3%. Тобрамицин (аминогликозид второго поколения) – антибиотик широкого спектра действия, являющийся препаратом выбора для эмпирической терапии конъюнктивитов, блефаритов, кератитов, неосложненных иридоциклитов^{22, 23}. Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное, противоаллергическое и десенсибилизирующее действие²⁴.

Рубродекс выпускается в форме глазных капель и показан для лечения воспалительных заболеваний глаза и его придатков, вызванных чувствительными к препарату возбудителями²⁴. Его назначают при блефарите, конъюнктивите, кератоконъюнктивите, блефароконъюнктивите, кератите, иридоциклите, а также для профилактики и лечения воспалительных явлений в послеоперационном периоде после экстракции катаракты. Одним из противопоказаний к применению является детский возраст до двух лет.

Препарат Рубродекс показан к применению детям от двух лет и взрослым, включая пациентов пожилого возраста. При остром инфекционном процессе Рубродекс назначают по одной-две капли в конъюнктивальный мешок каждые 60 минут до снижения тяжести состояния. Далее частоту инстилляций препарата снижают до одной-двух капель в конъюнктивальный мешок через каждые два часа в течение трех дней, затем – по одной-две капли в конъюнктивальный мешок через каждые четыре часа в течение 5–8 дней. При необходимости продолжить инстилляцию применяют по одной-две капли в конъюнктивальный мешок в течение 5–8 дней.

«Пациентам с дисфункцией мейбомиевых желез Рубродекс назначают по одной-две капли четыре раза в день и наблюдают в динамике, когда начинать отмену терапии», – уточнила И.А. Рикс.

Важно, что комбинация тобрамицина и дексаметазона включена в современные клинические рекомендации по лечению блефарита и бактериального кератита Американской ассоциации офтальмологов²⁵.

Безусловно, правильно подобранное медикаментозное лечение, дополненное массажем и сухими компрессами, приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов. При этом настоятельно рекомендуется воздержаться от вяжущих, обезжиривающих и других сомнительных средств, содержащих бриллиантовую зелень, растворы борной кислоты, азотнокислого серебра, сернокислого цинка, этилового спирта, поскольку обработка края века агрессивными веществами приводит к травматизации и апоптозу эпителиальных клеток, обструкции выводных протоков мейбомиевых желез, усиливая тяжесть течения ДМЖ.

Эксперт также отметила, что в условиях возрастающей антибиотикорезистентности с учетом офтальмологической специфики принципы современной антибиотикотерапии предусматривают раннее начало лечения антибиотиком широкого спектра, воздействующим на всех возбудителей, характерных для данной нозологии. Так, согласно рекомендациям Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, в качестве препаратов выбора при эмпирической терапии инфекций глаза рассматриваются фторхинолоны третьего и четвертого поколений (моксифлоксацин) и аминогликозиды (тобрамицин).

По оценкам, моксифлоксацин – фторхинолон четвертого поколения сохраняет практически 100-процентную чувствительность к основным возбудителям инфекционных заболеваний глазной поверхности. Моксифлоксацин, входящий в состав нового препарата Ксафлом®, оказывает бактерицидное действие, проявляя активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробных, кислото­устойчивых и атипичных бактерий. Препарат Ксафлом® выпускается в форме глазных капель и показан для лечения бактериального конъюнктивита, вызванного чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами.

«Несомненно, этот фторхинолоновый антибактериальный препарат четвертого поколения будет востребован в практической офтальмологии», – резюмировала Н.А. Рикс.

Заключение

Появление новых на российском фармацевтическом рынке препаратов компании «Сан Фарма» позволяет существенно расширить терапевтические возможности лечения пациентов с заболеваниями глазной поверхности.

Представленные экспертами результаты исследований показывают, что антигистаминный препарат двойного действия Эпинепта® превосходит по эффективности блокаторы антигистаминных рецепторов и стабилизаторы тучных клеток, воздействуя на оба звена развития аллергической реакции. Быстрое наступление эффекта, продолжительность действия, минимальное влияние на объем слезной жидкости и низкий риск развития синдрома сухого глаза определяют преимущества использования препарата Эпинепта® при сезонном аллергическом конъюнктивите. Наиболее оптимальным комбинированным антибактериальным препаратом признан Рубродекс, назначаемый при воспалительных заболеваниях глаза. Ксафлом®, оказывающий бактерицидное действие, активен в отношении широкого спектра грамположительных и грам­отрицательных микроорганизмов, анаэробных, кислотоустойчивых и атипичных бактерий. Его применяют при бактериальном конъюнктивите.

Внедрение данных препаратов в рутинную офтальмологическую практику будет способствовать значительному повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни офтальмологических пациентов.